錢王芳，王 臻，肖 紅

（1.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)外科，南京 210009；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院研究所，南京 210009）

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性腦瘤，約占全部腦瘤的80%，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）是最惡性的腦腫瘤。盡管最大程度的手術(shù)切除后，并開展包括放療和化療等積極的輔助治療手段，GBM患者的生存期中位仍為14個(gè)月[1]。GBM的主要特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞彌漫性侵襲周圍大腦，阻礙治療效果。雖然浸潤(rùn)通常在原腫瘤腫塊的1～2 cm內(nèi)復(fù)發(fā)，但在最初或首次診斷幾個(gè)月后浸潤(rùn)性細(xì)胞就已擴(kuò)散到整個(gè)腦實(shí)質(zhì)[2]。因此，膠質(zhì)瘤預(yù)后較差，70%的膠質(zhì)瘤在第一次術(shù)后10年內(nèi)復(fù)發(fā)，其原因是快速生長(zhǎng)，廣泛浸潤(rùn)?quán)徑X組織，假性壞死和誘導(dǎo)血管生成，且無明顯的作用靶點(diǎn)[3]。因此，找到直接且密切相關(guān)的靶點(diǎn)，使膠質(zhì)瘤能夠被早期診斷，探索膠質(zhì)瘤的潛在機(jī)制至關(guān)重要。

近年來，在分子水平上對(duì)膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)理的研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤的發(fā)病由異常的病理過程導(dǎo)致，例如細(xì)胞周期調(diào)控，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等[4]。因此，迫切需要在遺傳和分子水平上更好地了解膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展，以確定新的治療策略。目前，圍繞膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制主要存在以下五個(gè)研究熱點(diǎn)：1）等位基因雜合性缺失及遺傳性變異；2）細(xì)胞信號(hào)通路異常與功能紊亂；3）DNA損傷修復(fù)；4）腫瘤干細(xì)胞；5）其他等。

1 等位基因的雜合性缺失及遺傳性變異

膠質(zhì)瘤的發(fā)生被認(rèn)為是由關(guān)鍵基因的遺傳性變異或基因突變引起的。主要包括癌基因如EGFR的激活和抑癌基因如p53、p16等的失活以及普通基因的異常表達(dá)。基因甲基化會(huì)抑制抑癌基因，從而進(jìn)一步抑制積累并誘導(dǎo)突變，故其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。因此，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展是由表觀遺傳和遺傳性改變的積累引起的[5]。全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的若干個(gè)可遺傳風(fēng)險(xiǎn)等位基因，包括端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶TERT啟動(dòng)子突變，EGFR基因的擴(kuò)增/突變，PTEN的突變/缺失，p53的突變以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的過表達(dá)等。而這些基因突變也是膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制中的研究熱點(diǎn)。

約70%～90%的低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤和GBM中存在IDH突變[6]。既往研究[7]發(fā)現(xiàn)，IDH突變與膠質(zhì)瘤中廣泛的全基因組甲基化密切相關(guān)，IDH突變誘導(dǎo)許多基因包括癌基因的甲基化增加，因此IDH突變已被提出是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的啟動(dòng)因子之一。

TERT啟動(dòng)子突變?cè)谀z質(zhì)瘤中占很高的比例，約占80%～90%[8]。TERT啟動(dòng)子突變與端粒酶活性水平升高有關(guān)，端粒酶消除了細(xì)胞壽命的主要障礙，從而可以通過癌基因驅(qū)動(dòng)使腫瘤細(xì)胞無限增殖，因此TERT成為研究膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制的一個(gè)常見靶基因。

基因測(cè)序技術(shù)分析在57%的膠質(zhì)瘤患者中觀察到EGFR的遺傳性改變[9]，包括EGFR的擴(kuò)增和突變，已知EGFR促進(jìn)腫瘤血管生成、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲，EGFR通過受體磷酸化和下游信號(hào)通路的激活刺激細(xì)胞遷移。GBM中的EGFR，40%擴(kuò)增，60%過表達(dá)，24%～67%基因突變[10]。因此，EGFR改變可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生。

PTEN是一種常見的突變抑癌基因，是PI3K/Akt信號(hào)通路的主要負(fù)調(diào)控因子，大多數(shù)人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯示高水平激活的Akt，其中不到一半的人攜帶PTEN突變或純合缺失[11]。有大量證據(jù)表明PTEN在調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和侵襲中發(fā)揮作用，并且對(duì)化療藥物的耐藥性產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)。

野生型p53是公認(rèn)的抑癌基因。p53的突變率約為25%～40%，是人類癌癥中突變最頻繁的基因[12]。證據(jù)表明，突變型p53不但無法抑制腫瘤的形成，甚至還促進(jìn)腫瘤的產(chǎn)生。p53的異常表達(dá)促進(jìn)各種腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。也有研究[13]表明，無論膠質(zhì)瘤級(jí)別如何，p53都可能存在突變，并且相較于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，高級(jí)別膠質(zhì)瘤的突變率明顯更高。

VEGF過表達(dá)亦是促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤形成的一個(gè)重要因素。VEGF是GBM中最豐富和重要的血管生成介質(zhì)。Ryota等[14]研究表明抑制VEGF可以使膠質(zhì)瘤體積和血管的形成顯著減少，當(dāng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞過度表達(dá)VEGF時(shí)，腫瘤的生長(zhǎng)可以恢復(fù)，并且實(shí)驗(yàn)證明源自髓樣細(xì)胞的VEGF可能影響膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的早期階段。

2 細(xì)胞信號(hào)通路紊亂

研究[15]發(fā)現(xiàn)，GBM發(fā)生發(fā)展相關(guān)的三大經(jīng)典信號(hào)通路包括RTK/RAS/PI3K通路，CDKN2A-MDM2-TP53通路和P16-CDK4/CDK6-Rb通路。70%～80%患者GBM與其中之一或多種通路相關(guān)，故表明這三種途徑的失控是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)病機(jī)理的核心要求。除了這三種通路，還有其他通路也與膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。與膠質(zhì)瘤相關(guān)信號(hào)通路主要?dú)w納如下。

2.1 RTK/RAS/PI3K通路

約90%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在RTK/RAS/PI3K通路中包含一個(gè)或多個(gè)基因畸變，是膠質(zhì)瘤研究中最深入的通路之一。該通路的失活會(huì)對(duì)癌癥的進(jìn)展有多種影響，如產(chǎn)生連續(xù)的增殖信號(hào)，避開生長(zhǎng)抑制因子。RTK可以激活RAS/PI3K基因介導(dǎo)的下游信號(hào)途徑，改變相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)而調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展。RAS信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用，RAS/MAPK轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖和分化。大量研究表明，PI3K/AKT信號(hào)通路的激活與大多數(shù)癌癥的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，并且?guī)缀跖c癌癥惡性表型的所有方面相關(guān)。因此，RTK/RAS/PI3K通路失活是導(dǎo)致膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的重要原因之一。

2.2 CDKN2A-MDM2-TP53通路

大約80%～90%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在p53途徑中包含一種或多種遺傳異常。p53蛋白可抑制腫瘤形成和生長(zhǎng)，p53途徑的失調(diào)通常通過擴(kuò)增MDM2/4或使TP53失活而導(dǎo)致細(xì)胞死亡抗性和逃避生長(zhǎng)抑制。MDM2抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性，刺激其核輸出和降解。當(dāng)CDKN2A-MDM2-TP53通路上的相關(guān)基因突變時(shí)可引起細(xì)胞周期調(diào)控失常導(dǎo)致膠質(zhì)瘤產(chǎn)生。

2.3 P16-CDK4/CDK6-Rb通路

Rb在抑制細(xì)胞周期進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用。大約80%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在Rb通路中包含一種或多種基因畸變。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）催化Rb蛋白的磷酸化和激活，但受p16結(jié)合抑制。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CDKN2A，CDKN2C）的缺失或突變，以及CDK4和CDK6的擴(kuò)增，會(huì)導(dǎo)致Rb通路的失調(diào)。CDKN2A編碼與CDK4/6結(jié)合的腫瘤抑制因子p16。因此，當(dāng)CDKN2A缺失時(shí)，CDK4/6保持激活狀態(tài)，細(xì)胞生長(zhǎng)不受調(diào)節(jié)。Rb通路上的基因改變可導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失去抑制進(jìn)而形成腫瘤。

2.4 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）信號(hào)通路

有充足的證據(jù)表明，TGF-β通路對(duì)于促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲性至關(guān)重要。TGF-β在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的早期階段抑制腫瘤生長(zhǎng)，在晚期階段促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[16]。

TGF-β可能通過多種途徑參與腫瘤的發(fā)病機(jī)制：1）直接支持腫瘤生長(zhǎng)；2）維持膠質(zhì)瘤啟動(dòng)干細(xì)胞的自我更新；3）抑制抗腫瘤免疫。在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中觀察到的染色體畸變和遺傳突變的增加將TGF-β轉(zhuǎn)變成癌基因。因此，它通過誘導(dǎo)涉及致癌過程（例如增殖，血管生成和侵襲）的幾種基因，在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

2.5 Wnt/ β-catenin 信號(hào)通路

Wnt/β-catenin通路包含Wnt蛋白、卷曲受體家族等，是腫瘤發(fā)生過程中較為成熟的信號(hào)通路之一[17]。但有研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin通路中成分的突變與多種癌癥相關(guān)，Wnt/β-catenin級(jí)聯(lián)中某些成分的功能缺失觸發(fā)了癌癥的發(fā)展。有研究[18]表明，Wnt/β-catenin通路通過調(diào)控腫瘤進(jìn)展控制Wnt/β-catenin通路的分子，從而抑制惡性膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。此外，有文獻(xiàn)[19]描述了在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，典型的Wnt/β-catenin通路是如何維持GSCs（glioma stem cells）的增殖和自我更新，從而維持其致瘤潛力的。因此，Wnt/β-catenin信號(hào)通路是膠質(zhì)瘤研究新方向。

2.6 Notch信號(hào)通路

Notch通路是膠質(zhì)細(xì)胞生成開關(guān)，維持著膠質(zhì)祖細(xì)胞群，在膠質(zhì)瘤中呈高度激活狀態(tài)，能夠促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖代謝，維持膠質(zhì)祖細(xì)胞群的數(shù)量。Notch信號(hào)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤。Notch的致癌性可能與維持腦腫瘤細(xì)胞未分化狀態(tài)有關(guān)，改變Notch信號(hào)傳導(dǎo)可能導(dǎo)致癌細(xì)胞分化。越來越多的證據(jù)表明Notch信號(hào)在GSCs中高度活躍，能夠抑制分化并維持干細(xì)胞樣特性，有助于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生和常規(guī)治療的耐藥性[20]。

除了上述與膠質(zhì)瘤相關(guān)的信號(hào)通路，cl-通道、MAPK、EMT、RTKs等信號(hào)通路的激活也參與了膠質(zhì)瘤的調(diào)控。膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，可能由一個(gè)、兩個(gè)或是多個(gè)信號(hào)通路共同參與、調(diào)控。相信隨著研究的不斷深入，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)的基因和途徑。

3 DNA損傷修復(fù)缺陷

面對(duì)無數(shù)的DNA損傷來源，復(fù)雜的DNA修復(fù)機(jī)制用來保護(hù)基因組的完整性。當(dāng)DNA修復(fù)失敗時(shí)，會(huì)導(dǎo)致癌變和腫瘤基因組不穩(wěn)定。DNA修復(fù)缺陷在許多腫瘤進(jìn)展中具有關(guān)鍵作用，包括膠質(zhì)瘤。如Ege等[21]根據(jù)最新基于全外顯子組測(cè)序的分析鑒定DNA損傷修復(fù)缺陷是成人彌漫性膠質(zhì)瘤膠質(zhì)形成的主要因素，表明DNA損傷修復(fù)可能是膠質(zhì)形成的一個(gè)基本機(jī)制。以上證據(jù)均提示DNA損傷修復(fù)缺陷很可能會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的發(fā)生。

4 腫瘤干細(xì)胞（GSCs）

GSCs被認(rèn)為位于腫瘤發(fā)生的層次的頂端，具有誘導(dǎo)血管生成、轉(zhuǎn)移和調(diào)節(jié)治療反應(yīng)的潛力。近年來的研究表明，具有高效克隆和腫瘤發(fā)生能力的GSCs可以促進(jìn)和維持GBM的惡性生長(zhǎng)。此外，由于較強(qiáng)的DNA修復(fù)能力，GSCs能從常規(guī)治療應(yīng)激中迅速恢復(fù)，從而導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者產(chǎn)生耐藥性并最終導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。微血管增生被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵特征，GSCs已被證明能高度促進(jìn)血管生成和表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等因子，吸引內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入腫瘤體積并驅(qū)動(dòng)新生血管生長(zhǎng)，也是GSCs導(dǎo)致膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的一個(gè)重要原因[22]。此外，GSCs上調(diào)維持神經(jīng)干細(xì)胞干性所需的一系列信號(hào)通路，增強(qiáng)了其干性和異常細(xì)胞存活，從而導(dǎo)致膠質(zhì)瘤發(fā)生。

5 其他

5.1 非編碼RNA

大量研究證實(shí)，包括許多亞型在內(nèi)的非編碼RNA可促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展，如LncRNA、miRNA和circRNA。

5.1.1 LncRNA 基于基因組測(cè)序技術(shù)，大部分哺乳動(dòng)物基因組屬于非蛋白質(zhì)編碼RNA（ncRNA）。其中長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）的異常調(diào)控可以通過影響表觀遺傳信息為癌癥提供細(xì)胞生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，從而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)失控。例如，LncRNA UBE2R2-AS1通過靶向miR-877-3p/TLR4軸促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡[23]。此外，LncRNA SNHG3是最近確定的非編碼蛋白R(shí)NA，SNHG3通過招募EZH2到KLF2和p21啟動(dòng)子，從表觀遺傳學(xué)方面抑制KLF2和p21，進(jìn)而促進(jìn)了膠質(zhì)瘤的惡性發(fā)展[24]。這些研究表明，LncRNA調(diào)控膠質(zhì)瘤的進(jìn)展，然而LncRNA在膠質(zhì)瘤中的作用尚需進(jìn)一步探討。

5.1.2 miRNA 據(jù)最新研究[25]，miRNA參與了膠質(zhì)瘤發(fā)展的調(diào)控，特別是一些上調(diào)的miRNA，如miR-21。miR-21在人體神經(jīng)膠質(zhì)瘤和某些細(xì)胞系中過表達(dá)，可能導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤的快速發(fā)展和惡性進(jìn)展。此外，其他一些微RNA異常表達(dá)，如miR-708[26]，miR221/222[27]等也被證明對(duì)癌基因及抑癌基因具有調(diào)控作用。根據(jù)An T等[28]最新研究發(fā)現(xiàn)在脊髓膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和低級(jí)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者血液中共檢測(cè)到74個(gè)miRNA表達(dá)差異（上調(diào)25個(gè)，下調(diào)49個(gè)），組織標(biāo)本中檢測(cè)到207個(gè)miRNA（上調(diào)20個(gè)，下調(diào)187個(gè)），證明異常表達(dá)的miRNA會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的發(fā)生。

5.1.3 circRNA 環(huán)狀RNA（circRNA）是一種新發(fā)現(xiàn)的RNA，所有circRNA涵蓋以下主要功能：miRNA海綿，蛋白質(zhì)海綿，蛋白質(zhì)翻譯和蛋白質(zhì)復(fù)合物的支架。一些circRNA已被發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤中發(fā)揮致癌作用，根據(jù)報(bào)道[29]，敲除這些circRNA可以顯著抑制細(xì)胞增殖、遷移或血管生成。circRNA可以用作治療靶標(biāo)或用作神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療策略的組成部分，如研究[30]發(fā)現(xiàn)，GBM中表達(dá)的circCOL1A2、circPTN、circVCAN、circSMO、circPLOD2、circGLIS3、circEPHB4、circCLIP2較正常腦組織高，由此可將上述八種circRNA視為GBM潛在的腫瘤標(biāo)志物。

5.2 腫瘤微環(huán)境（TME）

TME是腫瘤的動(dòng)態(tài)環(huán)境，包括影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和進(jìn)化的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、信號(hào)分子、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞，這些不僅參與膠質(zhì)發(fā)育，而且參與膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展[31]。神經(jīng)膠質(zhì)瘤微環(huán)境不同于其他實(shí)體瘤，因?yàn)樯窠?jīng)膠質(zhì)瘤位于大腦中，受血腦屏障的保護(hù)，在正常情況下會(huì)阻止周圍免疫系統(tǒng)細(xì)胞進(jìn)入。然而，炎癥和腫瘤生長(zhǎng)會(huì)破壞血腦屏障。許多研究[32]表明，細(xì)胞因子、趨化因子和調(diào)節(jié)性免疫抑制細(xì)胞，例如TGF-β，IL-10，前列腺素E2，NKT細(xì)胞，T/B調(diào)節(jié)細(xì)胞，腫瘤—相關(guān)的巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞（TAMs）和髓樣抑制細(xì)胞（MDSCs）[33]產(chǎn)生了特異性的免疫抑制微環(huán)境，無法進(jìn)行有效的抗腫瘤反應(yīng)，是刺激膠質(zhì)瘤進(jìn)展的關(guān)鍵因素。除了免疫抑制微環(huán)境的改變外，膠質(zhì)瘤也具有細(xì)胞代謝發(fā)生深刻改變的特征，代謝重編程是膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。如最新研究發(fā)現(xiàn)一系列由異檸檬酸脫氫酶（IDH）和受體酪氨酸激酶（RTK）通路基因突變驅(qū)動(dòng)的代謝重編程，它們重新編程表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組和代謝組來驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。即這些基因畸變通過代謝重編程轉(zhuǎn)化為神經(jīng)膠質(zhì)瘤侵襲性的機(jī)制[34]。

5.3 單基因遺傳綜合征

單基因遺傳綜合征也是膠質(zhì)瘤確定的遺傳危險(xiǎn)因素，在超過12 000名膠質(zhì)瘤患者的全基因組關(guān)聯(lián)研究中，驗(yàn)證了25個(gè)單核苷酸多態(tài)性SNPs與成人膠質(zhì)瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[35]。在另一項(xiàng)含有1 600多個(gè)膠質(zhì)瘤患者的研究中，發(fā)現(xiàn)這25個(gè)SNPs與IDH突變、TERT啟動(dòng)子突變和1p19q聯(lián)合缺失等相關(guān)分子亞型相關(guān)聯(lián)。這25個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因與膠質(zhì)瘤各亞型之間具有單變量和多變量關(guān)聯(lián)，大多數(shù)SNPs位于已知特定信號(hào)通路的基因中或在其附近。在這25個(gè)SNPs中，有11個(gè)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，有19個(gè)與星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其中5個(gè)SNPs與3種膠質(zhì)瘤類型風(fēng)險(xiǎn)均相關(guān)，而研究證明相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最強(qiáng)的SNP可致使膠質(zhì)瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加6倍以上[36]。25個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因參與特定的生物學(xué)功能，與EGFR-PI3K-AKT通路、細(xì)胞周期調(diào)控、端粒維護(hù)、p53介導(dǎo)的信號(hào)通路有關(guān)，這些風(fēng)險(xiǎn)基因的變異可能與膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。

6 小結(jié)

膠質(zhì)瘤是一種高度異質(zhì)性的疾病，即使在同一個(gè)體的不同階段，其在患者中的病理表現(xiàn)也在不斷變化，膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，而且很大程度上仍不為人所知。因此，針對(duì)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制還需要進(jìn)行更多的研究，以期能夠?yàn)榕R床治療膠質(zhì)瘤帶來更多的幫助。