徐 真，向一思佳 綜述，傅一笑，杜 蓮△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院精神科 400010；2.重慶兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院臨床心理科 401121)

抑郁癥是一種常見的、高致殘的精神疾病，盡管在使用常規(guī)抗抑郁藥物后的幾周內，抑郁癥狀可能會減輕，但約1/3的患者未能實現有意義的恢復[1]，且藥物治療起效較慢，通常需要兩周或更長時間才能發(fā)揮抗抑郁作用，還可能導致一些不良反應，因此，人們一直致力于探索其他有效的治療方法。其中，電休克療法(electroconvulsive therapy,ECT)或改良電休克療法(modified ECT,mECT)由于起效較快，能在急性期迅速發(fā)揮抗抑郁作用，同時也具有較高的應答率，被認為是抑郁癥的一個非常有前景的治療手段。有研究認為，mECT治療重度抑郁癥的有效率可達74.2%[2]。然而mECT治療抑郁癥常常導致認知功能損害，本文就mECT治療抑郁癥所致認知損害及干預策略進行綜述。

1 mECT治療抑郁癥所致認知損害

meta分析表明，新事物學習能力在ECT后立即受損，但該組平均得分在ECT后14 d內至少恢復到基線水平[3]。同時，也有研究觀察到對抑郁癥患者使用mECT后出現語言記憶和學習障礙及語言流利性障礙，且部分患者存在長期的認知不良反應[4]。總之，mECT存在肯定的急性期認知損害，且可能存在部分認知功能的持續(xù)損害，這些神經認知損害通常導致抑郁癥患者對mECT持以負面態(tài)度，也成為mECT未能在臨床上廣泛應用的最主要原因。

2 mECT所致認知損害的干預策略

2.1 改進mECT治療的參數

一些研究發(fā)現，mECT所致的認知功能損害可能與人口統計學因素有關，如年齡、受教育程度、病前智力和腦血管健康水平，以及疾病類型等[5]，然而這些因素卻無法人為改變或避免。同時，mECT的治療次數、治療時間、電極放置的位置和電刺激劑量的大小等參數也被報道會影響認知功能損害程度，但結論并不一致。有研究認為右單側ECT和雙側ECT都導致自傳統記憶的提取一致性下降，但雙側較右單側組更明顯，且右單側組在一般認知和言語聽覺記憶方面有改善，而雙側沒有[6]。但近期一項研究認為，與電極放置比較，改變脈沖寬度在減少右單側ECT逆行記憶不良反應方面具有更大的效果[7]。

改變其他參數，如降低電量、拉長每次治療間隔時間及減少每次治療時間等，也被認為可能有利于減小mECT對認知功能的損害，然而這些調整也可能會影響療效，且總是無法完全避免認知損傷的后果。因此，尋找mECT治療抑郁癥所致認知損害的其他有效干預策略勢在必行。

2.2 藥物干預

2.2.1非競爭性N-甲基-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體拮抗劑

氯胺酮是一種高親和力、非競爭性NMDA受體拮抗劑，可能既能加強抗抑郁作用，又具有改善認知的功能,正越來越多地被用于mECT的替代麻醉劑。一些研究對氯胺酮作為mECT麻醉劑的臨床應用進行了評估，分析了氯胺酮是否能對mECT的神經認知不良反應發(fā)揮保護作用，但研究結果并不一致。一項針對老年抑郁癥患者的研究發(fā)現，對于接受 ECT 的老年患者，低劑量氯胺酮作為輔助麻醉劑是安全的，它對認知功能有保護作用，并可能加速 ECT 的抗抑郁作用[8]。一項隨機的雙盲臨床試驗發(fā)現，與硫噴妥鈉組患者比較，使用氯胺酮作為麻醉劑的mECT組患者的認知能力更好，甚至在1個月后仍保持穩(wěn)定[9]。但另一些研究認為氯胺酮并沒有減少認知障礙[10-11]。以上相互矛盾的結果可能與不同研究mECT治療的方法及不同認知功能評估方法有關。

美金剛是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑，用于治療中至重度老年癡呆癥。一項雙盲研究將患者分為美金剛組(5 mg/d)和安慰劑組，接受相同的麻醉方案和mECT治療過程,采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)進行評價試驗前后的認知功能，結果表明美金剛組在研究終點時的MMSE及第3項MMSE評分明顯高于安慰劑組，提示美金剛可以減少mECT后的認知損害[12]。但該研究樣本量和美金剛劑量都偏小，還需要進一步研究來探索美金剛對ECT后認知損害的作用，以及效果持續(xù)性和最佳劑量。近期的一項meta分析發(fā)現，較低證據質量證明美金剛對改善mECT所致認知功能有效[11]。

2.2.2乙酰膽堿酯酶抑制劑

一項系統評價認為盡管研究中存在很大的異質性，但乙酰膽堿酯酶抑制劑似乎對ECT誘導的認知不良反應具有有益作用，支持與ECT誘導的認知障礙中膽堿能系統的關聯[13]。多奈哌齊是第二代特異的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，臨床上用于改善阿爾茨海默病患者的認知功能。有研究發(fā)現多奈哌齊對接受ECT治療患者的認知具有治療和預防益處，直至ECT后4周[14]。然而，DUTTA等[15]的隨機對照研究卻發(fā)現多奈哌齊(10 mg/d)并不能改善mECT后的記憶結局。加蘭他敏有著較弱的抗膽堿酯酶作用，臨床上用于治療輕度到中度阿爾茨海默型癡呆癥狀。MATTHEWS等[16]在2013年的一項研究發(fā)現，加蘭他敏組精神障礙患者在mECT治療后的延遲記憶指數明顯優(yōu)于對照組，表明加蘭他敏對mECT后遲發(fā)性記憶障礙的發(fā)展有保護作用。同時，KOOLA[17]也支持加蘭他敏和美金剛對改善mECT導致的認知障礙的功效，認為有進一步研究的必要。盡管以上研究存在異質性，但多數研究均支持在mECT期間使用乙酰膽堿酯酶抑制劑的患者具有更好的認知功能。

2.2.3甲狀腺素

甲狀腺激素具有重要的成熟、分化和代謝功能，而甲狀腺功能減退似乎與神經心理缺陷有關。碘塞羅寧為人工合成的三碘甲狀腺原氨酸鈉，有著與甲狀腺激素相似的作用。一項研究表明，重度抑郁癥患者在行mECT治療期間服用碘塞羅寧可以明顯提高認知能力[18]。另一項雙盲試驗結果提示，碘塞羅寧組較安慰劑組患者在語言記憶、視覺記憶、注意力、控制和延遲回憶方面均明顯改善[19]。有理論認為，應用碘塞羅寧可以降低癲癇發(fā)作的閾值，使每次mECT治療所需刺激電量減小，這可能會減少對認知和記憶的負面影響[18]。

然而近年來在該領域缺乏新的研究數據，可能與甲狀腺素或碘塞羅寧過量時可引起類似甲狀腺功能亢進的癥狀有關。

2.2.4促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)

EPO通過與大腦中的EPO受體結合而發(fā)揮神經營養(yǎng)和神經保護作用。一項隨機雙盲對照研究發(fā)現，與生理鹽水輸注比較，EPO重復給藥后可持續(xù)改善抑郁癥患者的語言學習和記憶能力[20]，并認為EPO對言語記憶有直接的、與情緒無關的積極影響。有趣的是，紅細胞數量與記憶的變化沒有相關性，這表明認知效應至少部分獨立于血液學狀態(tài)而存在。然而，EPO有增加高血壓、凝血及促進惡性腫瘤生長的潛在風險，使其臨床應用受限，因此，需要仔細地安全監(jiān)測[20]。近期的一項動物實驗提示，EPO可促進海馬線粒體功能，增強小鼠的認知能力[21]。

與EPO一樣，氨基甲?；偌t細胞生成素(carbamylated erythropoietin，CEPO)也具有神經保護和神經營養(yǎng)作用，它是由EPO氨甲酰化得來，是神經精神疾病的候選藥物。其通過EPO的羰基化消除了促紅細胞生成活性，從而降低了血栓栓塞事件和高血壓的風險[22]。KELLNER等[23]提出假說，在mECT麻醉前注射CEPO，可能降低ECT所致的認知損害并相對安全，但目前尚無將CEPO用于改善電休克所致認識損害的臨床研究。

2.3 認知功能訓練

CHOI等[24]對行電休克的患者進行了記憶訓練，結果顯示患者對該訓練接受度良好，但其后續(xù)有研究發(fā)現記憶訓練沒有明顯的記憶或臨床益處[25]?？偟膩碚f，認知訓練方面的研究還比較少，而這種方法既無創(chuàng)，又不會導致藥物相關不良反應，值得進一步研究。

3 小 結

mECT是治療抑郁癥非常有效的一種物理治療，能有效改善患者癥狀，但治療所致的，尤其是短期內的明顯認知損害使得部分患者及家屬不愿接受該治療，限制了其在臨床上的使用。如果能有效改善甚至預防m(xù)ECT所致認知損害，將有利于mECT的推廣，使更多的抑郁癥患者獲益。目前乙酰膽堿酯酶抑制劑、甲狀腺素、碘塞羅寧均多次被證實能改善mECT所致認知損害，但樣本量均較小，缺乏長期的觀察，離真正的臨床應用尚有距離。氯胺酮對認知損害的影響結果尚不一致，還需要進一步的驗證。EPO、CEPO等藥物均被假設能改善mECT所致的認知損害，但目前尚未在人體試驗中驗證。

綜上所述，探索對mECT所致認知損害的有效而安全的干預方式具有重要的臨床意義，未來還需要大樣本量、多中心、長期研究。那些同時具有改善抑郁和認知的干預方式，如氯胺酮、甲狀腺素、認知功能訓練等可能更具有價值。