重視甲狀腺髓樣癌的規(guī)范診治

田文 姚京

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)是起源于甲狀腺濾泡旁上皮細胞(C細胞)的一種神經內分泌惡性腫瘤，占所有甲狀腺癌的3%～5%[1]，比分化型甲狀腺癌更具侵襲性，預后介于分化型甲狀腺癌和未分化型甲狀腺之間[2]。由于MTC是一種神經內分泌惡性腫瘤，因此具有類癌等其他神經內分泌腫瘤的臨床特征及組織學特征。目前，MTC的治療主要以手術治療為主，放療和化療作用有限，僅作為姑息治療手段采用，由于濾泡旁細胞不具備攝碘能力，131I內放射治療亦無效，靶向藥物治療雖已進入臨床研究但仍未大面積推廣，因此，初始手術治療在MTC的整個治療體系中占有及其重要的地位，只有做到規(guī)范化的診斷和治療，才能最大限度使病人獲益，延長生存期。

MTC分類及流行病學

根據疾病的遺傳特性，MTC既有散發(fā)性，也有遺傳性，約75% MTC病人為散發(fā)性MTC(SMTC)，占大多數，另約25%為遺傳性MTC(hereditary medullary thyroid cancer，HMTC)。50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細胞突變，而絕大部分的HMTC伴有RET基因突變[3]。HMTC以多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征2型(MEN2)多見，又稱Sipple綜合征，其病理學特征為MTC或甲狀腺C細胞增生[4]，可分為MEN2A、MEN2B兩種不同的遺傳類型。

MEN2A綜合征約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個亞型，包括經典型 MEN2A、MEN2A 伴皮膚苔蘚淀粉樣變(CLA)、MEN2A 伴先天性巨結腸(HD)、家族非多發(fā)性內分泌腫瘤性 MTC(FMTC)。其中，最常見類型為經典MEN2A，該型常并發(fā)嗜鉻細胞瘤和(或)甲狀旁腺功能亢進。

MEN2B綜合征較少見，約占所有MEN2病例的5%，以MTC合并黏膜多發(fā)性神經瘤為特點，約半數病人伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)，此類病人一般不伴有甲狀旁腺疾病，但部分病人可表現為類Marfan體征、眼部異常、骨骼發(fā)育異常或延緩發(fā)育、消化道梗阻等臨床表現。此型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結甚至遠處轉移[5]。

MTC的診斷

1.細針穿刺活檢：甲狀腺結節(jié)術前建議行穿刺活檢明確性質，MTC亦是如此。目前，采用最多的是超聲引導下細針穿刺活檢(fine needle aspiration，FNA)，是重要的術前病理學診斷手段[6]。甲狀腺結節(jié)的穿刺指征可參考我國發(fā)布的《超聲引導下甲狀腺結節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南(2018 版)》[7]。

2.生物標志物檢測：在FNA提示不能明確診斷或提示可疑MTC時，則需要進一步檢測FNA沖洗液中的降鈣素(calcitonin，Ctn)和穿刺標本免疫組化染色來檢測Ctn、嗜鉻粒蛋白和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)以及甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)。甲狀腺結節(jié)的細胞學或組織學診斷為MTC的病人應進行病史采集，體格檢查，檢測血清Ctn和CEA，檢測有無RET基因突變，HMTC的病人還應該排除嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進。

3.其他輔助檢查：所有的MTC病人都應該進行頸部超聲檢查，超聲檢查是評估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學手段，首選用于甲狀腺結節(jié)和頸部淋巴結的定性診斷。對于有廣泛的頸部病變及局部侵犯、遠處轉移及血清Ctn超過500 ng/l的病人，為了及時發(fā)現遠處轉移病灶，建議行頸、胸、腹部增強CT或MRI、中軸骨和骨盆骨掃描或MRI，不建議常規(guī)行FDG-PET/CT和F-DOPA-PET/CT。

MTC的分期

MTC腫瘤分期的TNM標準是基于腫瘤大小、甲狀腺外侵犯存在與否、局部淋巴結轉移、遠處轉移等確定(第八版AJCC 癌癥分期手冊)[8]。除此之外，還需要關注一些其他與預后相關的重要因素，如診斷時的年齡，年齡<40歲的病人5年和10年疾病特異生存率分別約95%和75%，與之相比年齡>40歲病人為65%和50%[9]。其他重要因素包含：(1)腫瘤的Ctn免疫染色結果的異質性與缺乏；(2)CEA水平快速上升，尤其是Ctn水平穩(wěn)定情況下；(3)術后殘留高Ctn血癥。

MTC的治療

一、初治可手術MTC的臨床治療

傳統(tǒng)的放、化療對MTC整體療效不佳，手術是目前首選且唯一被證明可以徹底治療早期MTC的方法。早期MTC，包括HMTC和SMTC手術指征及治療原則近年來國內外指南、共識意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠處轉移病灶，對于原發(fā)灶可手術的病人，全甲狀腺切除術均應作為初始的手術治療方式[5，10]。淋巴結清掃的范圍主要取決于術前超聲、Ctn、CEA以及術中情況的判斷。無論是SMTC還是HMTC病人，對cN0病人通常采取雙頸預防性中央區(qū)淋巴結清掃術，cN1a病人均應行治療性中央區(qū)淋巴結清掃，cN1b均提示須行治療性側頸淋巴結清掃。而對于cN0病人的預防性側頸清掃，仍存在爭議。需綜合考慮頸中央區(qū)淋巴結轉移數量、術前基礎血清Ctn水平以及原發(fā)灶情況。當出現≥ 4枚中央區(qū)淋巴結轉移時，同側側頸淋巴結轉移率最高可達到98%[11]。當血清Ctn濃度處于40～150 ng/L之間時，應在中央區(qū)淋巴結清掃的基礎上考慮行治療性側頸淋巴結清掃；當血清Ctn>200 ng/L，考慮行雙側頸淋巴結清掃。當原發(fā)灶較大，突破甲狀腺被膜出現腺體外侵犯時會增加側頸淋巴結轉移的可能性[12]。對于中央區(qū)淋巴結較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結轉移證據的病人，需要根據臨床特征進行區(qū)別處理。

二、復發(fā)可手術MTC的臨床治療

2013年Tuttle等[13]仿照分化型甲狀腺癌提出MTC的動態(tài)復發(fā)風險分層，將MTC初次術后的病人分為4類:生化治愈、解剖治愈、解剖殘留、疾病狀態(tài)不確定。由此確定，除生化治愈外，其余3類初次術后體內仍存腫瘤活性，成為復發(fā)的潛在危險因素。當出現局部復發(fā)性病灶時，應充分評估病人身體狀況、局部復發(fā)情況及是否存在轉移病灶，在此基礎上平衡手術帶來損害及獲益，以避免盲目手術導致術后并發(fā)癥的發(fā)生以及根治不徹底、生化緩解率低情況的發(fā)生。故此類病人術前應行影像學檢查，以尋找任何復發(fā)性疾病的證據并確定所在解剖部位，若術中無法明確復發(fā)位置，可術前行超聲引導下定位，以達到消除所有殘留的病灶，提高生存期[14]。

三、不可手術及遠處轉移MTC的臨床治療

1.全身治療原則：轉移性MTC尚無法治愈，總體治療目標為提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉移灶癥狀、減少疾病相關死亡。甲狀腺濾泡旁細胞不依賴TSH且無攝碘能力，因此對未合并分化型甲狀腺癌的MTC，TSH抑制治療及131I治療等對其無效。MTC富集眾多基因突變，全身治療原則多基于MTC的分子生物學特點，以RET基因突變最為常見，且不同突變位點對應不同的臨床行為和預后特點。對于不可手術及遠處轉移的MTC，靶向治療占絕對主導地位。近年來，隨著MTC的靶向藥物不斷涌現，此類病人的治療有了更多地選擇。目前，美國食品和藥物管理局(FDA)批準的治療晚期及轉移性MTC的靶向藥物有凡德他尼(vandetanib)和卡博替尼(cabozantinib)，國內批準有相關適應證的同類藥物為安羅替尼(anlotinib)[8]。靶向藥物的快速發(fā)展為此類病人帶來希望，但仍存在不少問題，此類藥物應嚴格掌握其適應指證，單純的生化指標陽性(如Ctn、CEA)，但影像學陰性并不是靶向藥物的使用指征。臨床醫(yī)師應嚴格適應證選擇，把握好藥物療效、毒副反應、藥物費用及病人生活質量之間的平衡，合理選擇治療方案。

2.局部處理原則和化療選擇：對于局部晚期病人，R0切除的機會極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價。研究表明，適當的外放療有助于改善局部癥狀并提高病人的生存質量，Rowell[15]在對27個回顧性研究進行系統(tǒng)綜述后發(fā)現，約有21%(13/63)的病人在接受外放療后，局部病灶達到完全緩解，因此可根據轉移部位的不同，采取相應的局部治療方式。以達到轉移性MTC的姑息治療。單藥或聯合化療治療MTC的反應率較低，且維持時間較短，其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達卡巴嗪聯合化療。

MTC的隨訪監(jiān)測

MTC術后均應對病人的手術治療效果及復發(fā)風險進行長期分析評估，制定規(guī)范化隨訪計劃，根據病情的進展和療效的動態(tài)觀察來調整后續(xù)治療方案。Ctn和CEA是MTC術后隨訪監(jiān)測中的敏感指標，術后二者小幅度升高并不一定提示腫瘤復發(fā)，但進行性升高則與復發(fā)轉移相關，應同時檢測二者的倍增時間[16]。初次術后3個月開始檢測血清Ctn和CEA，對于術后Ctn、CEA均正常的病人，隨訪間隔可為6～12個月。術后Ctn和CEA高于正常范圍提示可能存在遠處轉移或復發(fā)，應積極尋找持續(xù)或復發(fā)病灶，可行全身體格檢查、頸部超聲、頸胸部CT、腹部和脊椎MRI、骨掃描等相關影像學檢查。若發(fā)現病灶，可考慮再次行局部淋巴結清掃，如仍未發(fā)現病灶，可進一步行PET-CT檢查，若結果繼續(xù)為陰性，則依舊每3～6個月監(jiān)測血清Ctn、CEA倍增時間以及影像學檢查[17]。

MTC雖然較分化型甲狀腺癌更具侵襲性，預后也較分化型甲狀腺癌差，但只要做到早期發(fā)現、早期診斷、早期規(guī)范治療，仍能獲得較好療效。外科手術是唯一根治性治療方式，對于局部喪失手術機會的原發(fā)、復發(fā)或轉移病灶，可先考慮靶向藥物治療，部分病人可爭取到手術切除的機會。外放射治療和化療可用于改善局部疼痛等癥狀，但也要注意控制相關并發(fā)癥的出現。總之，MTC只有做到診斷、治療和術后隨訪的規(guī)范化，才能獲得比較好的治療效果和預后。