張劍君

（天津市寶坻區(qū)寶平醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 301800）

2型糖尿?。═2DM）以高血糖、胰島素抵抗及潛在胰島素分泌減少為主要特征，多發(fā)于老年群體，是我國常見老年性疾病之一[1]。近年來，隨著老齡化趨勢的不斷加劇，多種心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也日益增加，這與其血管衰老的出現(xiàn)存在直接關(guān)聯(lián)[2]。血管衰老是心血管系統(tǒng)隨年齡增長而出現(xiàn)的退行性病癥，多伴有彈性動(dòng)脈僵硬度增加、順應(yīng)性下降、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管修復(fù)及新生能力減弱等特點(diǎn)，可分為生理性血管衰老與病理性血管衰老，前者為成熟期后出現(xiàn)的生理性退化過程，后者則多由T2DM、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病引起，二者相互交織，大大增加了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]?？梢?，T2DM 與血管衰老存在一定關(guān)聯(lián)。T2DM 可造成內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）、中膜血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）及血管外膜成纖維細(xì)胞（VAFs）功能受損，引起血管衰老[4]。而以上損傷的出現(xiàn)多與糖脂穩(wěn)態(tài)失衡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、自噬通路受抑、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）等因素有關(guān)。本文就上述機(jī)制對(duì)T2DM 與血管衰老相關(guān)性的臨床研究作一綜述，旨在為該病診治提供參考。

1 糖脂穩(wěn)態(tài)失衡

T2DM 屬于糖脂穩(wěn)態(tài)失衡的主要表現(xiàn)之一，患者多伴有胰島素抵抗（IR）、胰島素受體底物（IRS）1/磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/絲/蘇氨酸激酶（Akt）信號(hào)通路受損、Shc/Ras/EAPK 信號(hào)通路代償性增強(qiáng)等情況，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生發(fā)展[5]。此外，高血糖可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，同時(shí)誘導(dǎo)其凋亡，打破VEC 增殖與凋亡之間的動(dòng)態(tài)平衡，并促進(jìn)黏附分子表達(dá)，使單核細(xì)胞黏附于動(dòng)脈VEC 之上，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚，引起糖穩(wěn)態(tài)失衡性AS 的形成，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮衰老的出現(xiàn)[6]?？梢?，T2DM 引起的糖脂代謝失衡可誘導(dǎo)VEC 損傷與過度凋亡，加速血管衰老進(jìn)程。此外，王景尚等[7]研究指出，血糖水平的波動(dòng)對(duì)VEC 功能具有較大危害，反復(fù)波動(dòng)的餐后血糖可加重單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附情況，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙及AS 進(jìn)展的進(jìn)一步加重。另一方面，長期的高血糖環(huán)境可引起血脂異常表現(xiàn)，包括低密度脂蛋白（LDL）糖基化、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）增加、高密度脂蛋白（HDL）抗AS 活性喪失等方面[8]，其中LDL 糖基化及ox-LDL 增加主要與糖尿病患者體內(nèi)的高葡萄糖濃度及氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，此外，ox-LDL可與內(nèi)皮細(xì)胞表面凝集素樣氧化型LDL 受體-1（LOX-1）相結(jié)合，觸發(fā)活性氧（ROS）的產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚及內(nèi)皮細(xì)胞損傷[9]?，F(xiàn)已有研究證實(shí)[10]，ox-LDL誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是引起內(nèi)皮功能障礙及細(xì)胞凋亡的主要原因。而HDL 抗AS 活性喪失則可能與HDL 脂質(zhì)成分過氧化及載脂蛋白A1（ApoA1）糖基化等原因有關(guān)，其HDL 功能障礙可導(dǎo)致其對(duì)VEC 保護(hù)作用的減弱，進(jìn)而引起VEC 功能障礙的加劇[11]。

高血糖可引導(dǎo)VSMC 由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)換，增強(qiáng)其增殖、遷移作用，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的產(chǎn)生。此外，有研究表明[12]，高血糖狀態(tài)還可上調(diào)VSMC 中凋亡調(diào)控因子表達(dá)，抑制其凋亡，造成清除作用減弱，導(dǎo)致血管內(nèi)膜及中膜AS 斑塊中VSMC 的過量沉積，引發(fā)AS 性血管重構(gòu)。此外，高血糖還可誘導(dǎo)VSMC 成骨細(xì)胞表達(dá)，包括骨鈣素（OC）、Runx2 轉(zhuǎn)錄因子等，以此加速血管鈣化，導(dǎo)致VSMC受損[13]。可見，T2DM 患者的糖脂穩(wěn)態(tài)失衡環(huán)境可導(dǎo)致VEC、VSMC 損傷，是引起血管衰老的重要機(jī)制。

2 炎癥反應(yīng)

核因子κB（NF-κB）信號(hào)傳導(dǎo)是導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)的重要途徑。研究表明[14]，T2DM 患者體內(nèi)的高血糖狀態(tài)及其產(chǎn)生的ROS 可造成NF-κB 的過渡激活。同時(shí)，T2DM 患者體內(nèi)的晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）平衡被打破，其產(chǎn)出大于清除，該物質(zhì)作為過量糖與蛋白質(zhì)結(jié)合的產(chǎn)物，大量積聚可阻斷胰島素信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[15]。另外，AGEs 受體（RAGE）可觸發(fā)多種信號(hào)分子，進(jìn)而激活NF-κB 及其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)多種細(xì)胞因子、趨化因子及炎性分子的過度釋放，其中細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），而炎性分子則主要為C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）等，以上物質(zhì)可共同促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生與發(fā)展；其中，IL-1β 可通過p53/p21 信號(hào)通路成為促內(nèi)皮細(xì)胞衰老的正反饋環(huán)[16，17]。此外，血管內(nèi)皮損傷后易導(dǎo)致血流障礙，由此可引起血管中炎癥因子增加，致使內(nèi)皮功能紊亂，造成血管內(nèi)中膜增厚或血管重建的發(fā)生[18]。同時(shí)，動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞減少、彈性蛋白破裂、膠原蛋白沉積、血管擴(kuò)張或內(nèi)徑增加等情況，均可導(dǎo)致血管彈性下降、硬度增加，而炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激則可引起細(xì)胞自噬功能障礙，阻礙血管新生，導(dǎo)致血管AS 的加重，加重血管衰老[19]。可知，T2DM 可通過炎癥反應(yīng)造成內(nèi)皮功能障礙，同時(shí)可促進(jìn)膠原蛋白的分泌，引起動(dòng)脈硬化的發(fā)生，加劇血管衰老。

3 氧化應(yīng)激

T2DM 可通過多種途徑誘發(fā)ROS 的過量產(chǎn)生，致使VEC 衰老。Bubb KJ 等[20]研究顯示，高糖血癥可造成線粒體功能障礙，并誘導(dǎo)ROS 的生成，由此可進(jìn)一步加劇線粒體損傷，通過ROS 介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)引起血管損傷，促使血管衰老。較高水平的ROS 還可降低一氧化氮（NO）的生物利用度，促使內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶聯(lián)活性增強(qiáng)，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[21]。此外，長期的高糖環(huán)境可刺激血管外膜VAFs，引起NADPH 氧化酶（NOX）活性的升高，進(jìn)而誘發(fā)ROS 生成，啟動(dòng)氧化應(yīng)激，致使血管壁膠原纖維變性，引起血管僵硬度增加、順應(yīng)性降低等特征，導(dǎo)致血管衰老的發(fā)生[22]?？梢姡琓2DM 氧化應(yīng)激是引起血管衰老的重要原因。

4 自噬通路受抑

自噬通路是影響細(xì)胞代謝及內(nèi)穩(wěn)態(tài)（homeostasis）機(jī)制的關(guān)鍵因素，對(duì)血管細(xì)胞正常功能的維持具有重要作用[23]。自噬的發(fā)生過程可分為3 個(gè)階段：首先為氧化應(yīng)激損傷引起自噬體膜脫落，包被于被降解物周圍的過程，其次由分隔膜不斷延伸，包繞被降解物形成雙層膜自噬體，最后通過細(xì)胞骨架微管系統(tǒng)運(yùn)輸至溶酶體，與之融合形成自噬酶體，并降解其內(nèi)成分，待其脫落后再循環(huán)利用[24，25]。以上過程中，自噬體與溶酶體的融合是自噬通路形成的關(guān)鍵步驟。但據(jù)相關(guān)研究指出[26]，AGEs 的長期堆積可導(dǎo)致主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（HAECs）中自噬通量阻滯及自噬體-溶酶體融合機(jī)制受損，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。此外，T2DM 患者體內(nèi)過量的葡萄糖及代謝產(chǎn)物可損害p62 依賴性自噬中的靶向溶酶體，導(dǎo)致自噬-溶酶體功能的缺乏。與此同時(shí)，自噬通路受抑可引起變性蛋白質(zhì)及失能細(xì)胞清除作用的延遲，造成該物質(zhì)的異常蓄積，促使氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)的發(fā)生[27，28]。另一方面，自噬受抑可誘發(fā)內(nèi)皮一氧化氮合酶（NOS）發(fā)生磷酸化，同時(shí)引導(dǎo)一氧化氮的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能下降，加重細(xì)胞內(nèi)皮損傷[29，30]。研究顯示[31]，自噬是促進(jìn)AGEs 清除的主要途徑之一，該途徑的阻斷可導(dǎo)致AGEs 大量累積，造成炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。由此可見，自噬活動(dòng)下降可導(dǎo)致T2DM 患者內(nèi)皮功能障礙，促使細(xì)胞內(nèi)皮損傷，加劇血管衰老的發(fā)生。

5 Ang Ⅱ

T2DM 發(fā)展過程中，高血糖狀態(tài)可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞中Ang Ⅱ的分泌，利用其生物特性，上調(diào)DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)，致使血管壁厚度增加[32]。同時(shí)，Ang Ⅱ還可借助基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）及轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）通路，推進(jìn)其增殖、遷移及松弛進(jìn)度，促使平滑肌細(xì)胞衰老[33]。另一方面，MMP-9、MCP-1 通路還可引起細(xì)胞外基質(zhì)蛋白1（ECM1）變性及血管纖維化等異常改變，增加動(dòng)脈壁內(nèi)膠原蛋白的產(chǎn)生，引發(fā)動(dòng)脈硬化[34]?？梢?，T2DM 中Ang Ⅱ分泌是促使平滑肌細(xì)胞衰老的重要原因。

6 總結(jié)

T2DM 可通過糖脂穩(wěn)態(tài)失衡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、自噬通路受抑、Ang Ⅱ等機(jī)制，造成VEC、平滑肌細(xì)胞及外膜VAFs 功能損害，引起血管結(jié)構(gòu)及功能的改變，為血管衰老的形成構(gòu)建了有利基礎(chǔ)。臨床可從以上方面入手，預(yù)防或減緩血管衰老的出現(xiàn)，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，改善老年人生活質(zhì)量。