馬晨瑤 張 瑤

Fabry病是一種罕見的X染色體隱性遺傳病，在男性新生兒中患病率約為1/117 000~1/40 000［1］。由于編碼α-半乳糖苷酶A的基因突變或缺失，導(dǎo)致水解酶部分或完全失活，體內(nèi)α-D半乳糖殘基鞘糖脂無法正常降解而蓄積在各種器官或組織內(nèi)。該病臨床表現(xiàn)多樣，包括胃腸道癥狀、血管角膜炎、神經(jīng)病理性疼痛、無汗癥，以及腎臟、心血管和腦血管病。其中心臟損傷較常見，可累及心肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)、瓣膜及冠狀動脈，主要表現(xiàn)為室壁增厚、心房增大、瓣膜性心臟病、主動脈擴張及心房和心室功能的亞臨床損傷。研究［2］表明至少10%的Fabry病患者首先出現(xiàn)心臟事件。應(yīng)用超聲心動圖對Fabry病患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行精確和全面的評估，有助于及早診斷及治療。

一、超聲心動圖評價Fabry病患者左室結(jié)構(gòu)

1.對左室肥厚的評估

由于鞘糖脂在心肌纖維中沉積，F(xiàn)abry病患者常發(fā)生左室肥厚，其中以向心性肥厚最常見，也有部分患者表現(xiàn)為單純室間隔肥厚、心尖肥厚或離心性肥厚，甚至右室肥厚。此時需與肥厚型心肌病、心肌淀粉樣變性及高血壓性心肌肥厚等鑒別。研究［3］表明約1%的肥厚型心肌病患者被診斷為Fabry病。Fabry病與左室肥厚密切相關(guān)的主要影響因素為α-半乳糖苷酶A的活性。男性患者左室肥厚后可出現(xiàn)心肌纖維化，而女性患者發(fā)生心肌纖維化大約延遲了10年，且不一定伴隨心肌肥厚［4］。雖然女性患者的酶活性較高，發(fā)病年齡較男性晚，疾病進(jìn)展速度較慢，但超聲心動圖檢查顯示女性患者左室質(zhì)量指數(shù)也有所增加［5］。研究［6］觀察了2869例未接受治療的Fabry病患者的自然病程發(fā)展，發(fā)現(xiàn)高血壓病和左室肥厚是主要心血管事件（包括心肌梗死、心力衰竭和心臟相關(guān)的死亡）的最強預(yù)測因子。

Fabry病的特點不僅是心室肥厚，還可能發(fā)生二尖瓣裝置（乳頭肌、瓣葉、腱索和瓣環(huán)）的異常［7］。部分Fabry病患者可出現(xiàn)乳頭肌肥厚，這在一定程度上有助于鑒別Fabry病與其他病因引起的左室肥厚。一項對不同病因引起的左室向心性肥厚患者的研究［8］納入了Fabry病、Friedreich共濟(jì)失調(diào)、孤立性高血壓病及心肌淀粉樣變性患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Fabry病患者的乳頭肌面積明顯大于Friedreich共濟(jì)失調(diào)和心肌淀粉樣變患者，乳頭肌面積與左室面積的比值大于孤立性高血壓病和心肌淀粉樣變性患者（均P<0.05），且Fabry病患者中上述參數(shù)增高者分別占75%和78%；乳頭肌肥厚聯(lián)合左室肥厚診斷Fabry病的敏感性為75%，特異性為86%。上述研究證實了一種假設(shè)，即乳頭肌肥厚可能是一個檢測合并左室向心性肥厚的Fabry病患者的超聲心動圖標(biāo)志。然而，僅依靠單純的乳頭肌肥厚尚不能區(qū)分Fabry病與其他病因?qū)е碌淖笫曳屎?。另外，乳頭肌肥厚常伴其他二尖瓣異常，如瓣葉脫垂、小葉增厚及冗長，其結(jié)構(gòu)和功能的改變可能是Fabry病患者二尖瓣反流的機制。

2.對心肌纖維化的評估

脈沖抵消成像是一種新的超聲心動圖成像方法，可以檢測心肌纖維化的部位。該技術(shù)抵消了正常心肌的超聲心動圖反射，從而清楚地顯示異常心肌組織。在ST段抬高型心肌梗死患者中，脈沖抵消成像檢測到的心肌瘢痕位置與心臟磁共振成像晚期釓增強存在的位置完全匹配［9］，并發(fā)現(xiàn)其測得的心肌瘢痕與心肌梗死后適當(dāng)?shù)某澠鞲深A(yù)進(jìn)行的一級預(yù)防獨立相關(guān)［10］，證實脈沖抵消成像可檢測心肌瘢痕。目前已有學(xué)者［11］在病例報道中指出脈沖抵消成像和心臟磁共振成像顯示同節(jié)段的心肌瘢痕。由此可見，脈沖抵消成像識別心肌纖維化的能力與心臟磁共振成像具有高度的一致性，但該技術(shù)評估Fabry病患者心肌纖維化的價值還有待進(jìn)一步研究。

3.左室“雙邊”征

左室心內(nèi)膜邊界的“雙邊”征是指與相對低回聲的心內(nèi)膜下肌層相比，心內(nèi)膜表現(xiàn)為高回聲。與病理組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)比較，超聲心動圖左室“雙邊”征反映了心內(nèi)膜心肌鞘糖脂的分隔，高回聲成分包括因富含糖脂的平滑肌細(xì)胞而增厚的心內(nèi)膜，然后是含有游離鞘糖脂的心內(nèi)膜下層和內(nèi)部嚴(yán)重受影響的心肌層；低回聲成分代表心肌的中至外層，相對不受糖脂沉積的影響，具有明顯的心內(nèi)膜下-中層不同的回聲梯度。研究［12］發(fā)現(xiàn)83%的Fabry病患者超聲心動圖表現(xiàn)可見左室“雙邊”征，而肥厚型心肌病、高血壓病和正常人群中均未出現(xiàn)該征象，該征象診斷Fabry病患者的敏感性和特異性分別為94%和100%。但在隨訪研究［13-15］中發(fā)現(xiàn)，左室“雙邊”征診斷Fabry病的敏感性為15.4%~28.0%，特異性為73.3%~80.0%，且常發(fā)生在左室肥厚和處于疾病晚期的患者。由此可見，左室“雙邊”征診斷Fabry病并不完全可靠。

二、超聲心動圖評價Fabry病患者左室功能

1.常規(guī)超聲心動圖對左室功能損傷的評估

組織多普勒成像可以評估Fabry病患者在發(fā)展為左室肥厚前引起的心功能不全。Fabry病患者可出現(xiàn)輕至中度的左室舒張功能障礙［16］。研究［17］表明，與健康對照者比較，未伴左室肥厚的Fabry病患者舒張早期二尖瓣峰值流速與二尖瓣環(huán)速度比值（E/Ea）增高，左室側(cè)壁二尖瓣環(huán)速度減低（均P<0.05）。研究［18］發(fā)現(xiàn)Fabry病患者左室舒張功能障礙與心臟磁共振成像晚期釓增強密切相關(guān)，E/Ea是提示心臟磁共振成像晚期釓增強的最佳超聲心動圖指標(biāo)。由此可見，組織多普勒可能具有識別心肌病發(fā)生前心臟結(jié)構(gòu)變化的潛力。此外，F(xiàn)abry病患者左室舒張功能持續(xù)受損，還表現(xiàn)為心房收縮期反向肺靜脈血流的持續(xù)時間延長，超過了二尖瓣前向血流A波的持續(xù)時間。Tei指數(shù)是評估心室收縮和舒張功能的聯(lián)合指標(biāo)。研究［19］發(fā)現(xiàn)，與正常對照者比較，發(fā)生室壁增厚和纖維化的Fabry病患者左室Tei指數(shù)顯著增加（P<0.05），且該參數(shù)的增加與室壁增厚密切相關(guān)，并非通常認(rèn)為的心肌纖維化。Fabry病患者的心肌纖維化首先出現(xiàn)在基底段，隨著疾病的進(jìn)展逐漸累及中間段，因此推測纖維化影響節(jié)段性的左室功能，而左室肥厚影響左室整體功能。研究［20］表明，左室Tei指數(shù)>0.60、左室后壁基底段變薄、室間隔與后壁厚度比值>1.3與心力衰竭和死亡等不良預(yù)后相關(guān)，當(dāng)左室Tei指數(shù)>0.64時，幾乎所有Fabry病患者均表現(xiàn)出心肌病的信號［19］。

總之，常規(guī)超聲心動圖參數(shù)不僅可以識別心肌病發(fā)生前早期階段Fabry病患者左室舒張和收縮功能障礙，還可以綜合評估Fabry病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

2.二維斑點追蹤技術(shù)對左室功能損傷的評估

與傳統(tǒng)的超聲心動圖技術(shù)比較，二維斑點追蹤技術(shù)無角度依賴性，可以評估各個節(jié)段心肌的收縮能力，其獲得的應(yīng)變和應(yīng)變率能準(zhǔn)確識別心功能不全的Fabry病患者。Fabry病患者在早期未發(fā)現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)降低時，已表現(xiàn)出左室縱向應(yīng)變減低，以心肌基底段最明顯，而心尖處的縱向應(yīng)變無明顯變化，甚至在未發(fā)生左室肥厚的患者中，其基底段心肌的縱向應(yīng)變也會減低，以側(cè)壁及下后壁尤為顯著（P<0.05）［21］。左室整體縱向應(yīng)變及局部感興趣區(qū)心肌縱向應(yīng)變減低主要是由于心肌纖維化造成。Fabry病患者心肌纖維化與疾病的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。相關(guān)研究［22］表明，較低的縱向應(yīng)變主要存在于左室側(cè)壁及后壁的基底段，這是區(qū)分心臟磁共振成像晚期有無釓增強最有力的預(yù)測因子（敏感性90%，特異性97%，曲線下面積0.913，P<0.001）。左室收縮功能的決定因素以左室基底段的縱向運動為主，約占總射血量的60%，其對左室功能的影響可能是Fabry病患者更易發(fā)生心力衰竭的機制。研究［23］也證實在攜帶編碼α-半乳糖苷酶A基因突變的女性中，局灶性18F-氟脫氧葡萄糖攝取是疾病相關(guān)心肌損傷的早期跡象，并與左室縱向應(yīng)變受損有關(guān)。

基底段至心尖段圓周應(yīng)變梯度的喪失可能是Fabry病的一種特殊形變模式［24］。Fabry病的纖維化通常分布在心肌中，而心肌中纖維主要參與圓周收縮，這是收縮過程中纖維縮短的關(guān)鍵。這可能解釋了Fabry病患者圓周應(yīng)變減低的異常模式。對于未經(jīng)治療的Fabry病患者，分層應(yīng)變成像能更敏感地反映左室縱向形變的損害，尤其是心外膜應(yīng)變，并導(dǎo)致心肌縱向應(yīng)變梯度增加［25］。特殊的應(yīng)變模式有助于識別Fabry心肌病患者，同時左室縱向及圓周應(yīng)變減低可提示Fabry患者心功能亞臨床損傷。

左室機械離散定義為左室17節(jié)段應(yīng)變達(dá)峰時間的標(biāo)準(zhǔn)差。該參數(shù)在一定程度上反映了左室運動的同步性，研究［26］發(fā)現(xiàn)76%的Fabry病合并左室肥厚患者的左室機械離散較正常對照者增加（56 ms vs.32 ms，P<0.0001），表明隨著疾病的進(jìn)展，部分患者出現(xiàn)心肌收縮不同步，甚至需進(jìn)行心臟再同步治療。但左室機械離散是否可以預(yù)測Fabry病和左室肥厚患者的室性心律失常、植入式心臟復(fù)律除顫器放置的臨床指征、除顫器的足量放電、心力衰竭的發(fā)展及是否需要心臟再同步治療或心臟移植仍需進(jìn)一步研究。

總之，二維斑點追蹤技術(shù)簡單、可靠、重復(fù)性好，有助于識別Fabry病早期心肌受累，其不同的應(yīng)變模式有助于區(qū)分Fabry病與其他類型的心肌病。

3.應(yīng)變和應(yīng)變率成像對左室功能損傷的評估

應(yīng)變和應(yīng)變率成像是一種由組織多普勒衍生的技術(shù)，是一種更敏感地評估心肌功能的方法，且不受心臟運動和其他心肌節(jié)段的牽拉影響?；颊咦畛醣憩F(xiàn)為收縮期應(yīng)變異常，包括縱向收縮功能的減低，然后伴隨左室壁增厚的徑向收縮功能減低。應(yīng)變成像也許能對Fabry病進(jìn)行更精確的分期；應(yīng)變率成像的特征形變模式可以作為一種識別肥厚心肌部分纖維化的可靠方法［27］。肥厚型心肌病、重度主動脈瓣狹窄和Fabry病患者均可表現(xiàn)為左室向心性肥厚，心臟磁共振成像晚期釓增強心肌節(jié)段的應(yīng)變率在收縮期早期出現(xiàn)一個尖銳的第1峰，隨后應(yīng)變率迅速下降接近于0，然后等容舒張期出現(xiàn)第2峰。這種“雙峰征”在檢測心臟磁共振成像晚期釓增強區(qū)的敏感性為99%，特異性為93%［27］。分析Fabry病患者出現(xiàn)“雙峰征”的原因，心肌節(jié)段的形變是幾個相互作用因素的結(jié)果，受到心肌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的收縮力、周圍心肌節(jié)段收縮的相互作用和左室容量或壓力負(fù)荷的影響。此外，局部組織的彈性或僵硬度也會影響心肌的形變。其中任何一個因素的變化均會導(dǎo)致心肌形變過程中幅度和時間的變化，從而導(dǎo)致應(yīng)變率圖像出現(xiàn)“雙峰征”。

三、超聲心動圖評估Fabry病酶替代療法療效

酶替代療法是Fabry病的基本治療方法，可提高殘留α-半乳糖苷酶A的活性，或完全取代缺乏的酶。其治療效果常通過測量左室肥厚（最大壁厚或左室質(zhì)量）來評估。研究［28］發(fā)現(xiàn)酶替代療法治療后無左室肥厚的女性Fabry病患者左室質(zhì)量指數(shù)斜率增加的速率明顯低于左室肥厚的女性Fabry病患者（P<0.05），提示早期引入酶替代療法可抑制左室肥厚的進(jìn)展，并有可能改善女性Fabry病患者的預(yù)后。在發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的Fabry病患者中啟動酶替代療法治療后，其左室質(zhì)量和室壁厚度均減低［29］。然而，一項丹麥的隊列研究［30］發(fā)現(xiàn)，與非治療組比較，治療組左室質(zhì)量及左室質(zhì)量指數(shù)均無明顯變化，表明酶替代療法對存在明顯左室肥厚和心肌纖維化的患者并無療效。兩項系統(tǒng)性回顧分析研究［31-32］表明，酶替代療法對改善心臟受累有明顯的變異性。這種結(jié)論的不一致表明開始治療的時間很重要。超聲心動圖在Fabry病患者發(fā)展到左室肥厚之前就可以發(fā)現(xiàn)心肌功能的亞臨床損傷，因此早期檢查并治療是提高療效的理想方法。

四、總結(jié)

綜上所述，超聲心動圖在Fabry病左室功能損傷的篩查、診斷和評價中具有重要作用，其特征包括左室肥厚、乳頭肌肥厚、左室舒張功能和亞臨床收縮功能障礙。在常規(guī)超聲心動圖提示舒張和收縮功能正常的情況下，應(yīng)用組織多普勒成像和二維斑點追蹤技術(shù)等可以檢測左室功能的亞臨床損傷，有望提高Fabry病的早期診斷準(zhǔn)確率并對疾病進(jìn)行更準(zhǔn)確的分期，以及確定酶替代療法的最佳時機，防止心臟發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的結(jié)構(gòu)變化和不良心血管事件。