伴發(fā)熱亞急性甲狀腺炎的診斷及誤診分析

胡祥祥，喻紅兵

亞急性甲狀腺炎是引起疼痛性甲狀腺炎的最常見原因，約占甲狀腺疾病的5%，夏季是其發(fā)病高峰，病程可為數(shù)周，甚至6個月以上，一般為2～3個月[1]。常見的初始臨床特征和實驗室檢查包括頸部疼痛、發(fā)熱、乏力、輕度甲狀腺毒癥表現(xiàn)、促甲狀腺激素抑制、甲狀腺攝碘不良和紅細胞沉降率升高。由于該病起病前多有上呼吸道感染病史，如初期癥狀不典型，易發(fā)生誤診或漏診，有研究表明其誤診率為12%～48%[2]。我院2020年2月—2021年7月發(fā)熱門診共收治伴發(fā)熱亞急性甲狀腺炎18例，其中6例誤診為其他發(fā)熱性疾病，誤診率為33.3%，現(xiàn)將伴發(fā)熱亞急性甲狀腺炎病例的臨床資料分析如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組6例中男4例，女2例；年齡28～66(51.0±14.9)歲；病程7～15 d；既往均未合并結(jié)核、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及糖尿病，發(fā)病前無甲狀腺疾病史，有膽囊炎病史1例；其中合并高血壓病和冠心病各1例。

1.2臨床表現(xiàn) 本組體溫37.8～38.9 ℃，心率76～130/min。6例均有不同程度甲狀腺疼痛，其中伴咽喉疼痛4例，伴右上腹痛1例，伴較重頭痛1例，伴干咳2例，心悸、多汗3例。6例甲狀腺觸診質(zhì)地均較硬，其中輕-中度甲狀腺觸痛4例，重度甲狀腺觸痛伴拒按2例，Ⅰ度甲狀腺增大4例，Ⅱ度甲狀腺增大2例。6例均有不同程度乏力、食欲缺乏，均無咳痰、腹瀉及皮疹癥狀，查體雙肺聽診均未聞及干濕性啰音，伴頭痛者腦膜刺激征陰性，伴腹痛者Murphy征陰性，無反跳痛。

1.3醫(yī)技檢查 本組6例發(fā)熱門診查新型冠狀病毒核酸、IgG及IgM抗體均為陰性。甲狀腺功能檢查：6例游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)升高[(10.1±2.4)pmol/L]，游離甲狀腺素(FT4)升高[(40.7±11.2)pmol/L]，F(xiàn)T4/FT3為2.82～7.12；2例促甲狀腺激素<0.01 μU/ml，其余4例0.02～0.14 μU/ml，均小于正常值低限；甲狀腺球蛋白抗體升高1例；6例甲狀腺過氧化物酶抗體均無升高，但甲狀腺球蛋白(Tg)升高[(323.9±108.0)ng/ml]；6例紅細胞沉降率升高[(67.7±19.6)mm/h]，其中>50.0 mm/h者5例；6例超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)升高[(87.1±8.2)mg/L]，3例血白細胞升高[(10.8±3.5)×109/L]，其中中性粒細胞分類比例增高2例，淋巴細胞分類比例增高1例，單核細胞分類比例增高3例；本組有3例行血培養(yǎng)檢查結(jié)果陰性。所有患者降鈣素原及促甲狀腺素受體抗體陰性，甲狀腺彩超均提示甲狀腺實質(zhì)回聲分布紊亂不均，可見較豐富血流信號，其中2例發(fā)現(xiàn)TI-RADS3類甲狀腺結(jié)節(jié)。X線胸片或胸部CT檢查提示有肺部感染征象4例。誤診為腦膜炎患者行腦脊液常規(guī)及生化檢查均正常，誤診為急性膽囊炎患者行肝膽脾胰彩超及全腹部CT檢查均提示膽囊未見明顯異常。

1.4診斷及誤診情況 最終診斷按照第9版《內(nèi)科學(xué)》中亞急性甲狀腺炎的診斷依據(jù)[3]。首診誤診為急性上呼吸道感染2例，肺部感染2例，急性膽囊炎1例，腦膜炎1例。收入呼吸內(nèi)科4例，消化內(nèi)科1例，神經(jīng)內(nèi)科1例；誤診時間2～10(5.2±3.1)d。

1.5治療及預(yù)后情況 6例均未收入內(nèi)分泌科，在確診前曾予抗生素治療，部分患者聯(lián)合抗病毒治療。4例曾臨時給予非甾體抗炎藥，但體溫及甲狀腺疼痛癥狀不能完全緩解。行特異性檢查后及時請內(nèi)分泌科會診按亞急性甲狀腺炎治療，給予潑尼松10 mg口服，3/d，其中3例甲狀腺毒癥表現(xiàn)較明顯者加用普萘洛爾10 mg口服，3/d。經(jīng)以上治療，6例體溫均在1～3 d恢復(fù)正常，甲狀腺疼痛癥狀好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)門診繼續(xù)治療。潑尼松逐漸減量，共使用8周，停藥時紅細胞沉降率、CRP正常，無發(fā)熱及甲狀腺疼痛，潑尼松減量過程中均未出現(xiàn)病情反復(fù)。

2 討論

2.1疾病特點與病因 亞急性甲狀腺炎是一種以頸部疼痛和全身癥狀為特征的甲狀腺自限性炎癥疾病，部分患者會出現(xiàn)輕中度發(fā)熱，甚至出現(xiàn)40.0 ℃的高熱。病程中甲狀腺功能通常會表現(xiàn)為3個階段，甲狀腺毒癥、甲狀腺功能減退和甲狀腺功能正常[4]。亞急性甲狀腺炎最常見發(fā)病年齡為40～50歲，多見于中年女性，男女比例1∶4[5]，但也有報道表現(xiàn)為發(fā)熱的患者以男性多見，男女比例為13∶7[6]。亞急性甲狀腺炎與上呼吸道病毒感染有密切聯(lián)系，除病毒對甲狀腺組織細胞的直接損傷外，也有免疫機制及遺傳背景參與其發(fā)病過程[7]。前驅(qū)期的病毒感染被認為是遺傳易感個體的觸發(fā)因素，與亞急性甲狀腺炎相關(guān)的病毒包括柯薩奇病毒、腺病毒、流感病毒、腮腺炎和風(fēng)疹病毒、正粘病毒、人類免疫缺陷病毒、戊型肝炎病毒和麻疹病毒等[8]。該病的易感性與某些類型的人類白細胞抗原(HLA)有關(guān)，在約70%的亞急性甲狀腺炎患者中觀察到HLA-B35的存在，且新的研究證明了亞急性甲狀腺炎與HLA-B18:01和HLA-DRB1*01的相關(guān)性[9]。亞急性甲狀腺炎的復(fù)發(fā)率也較高，其復(fù)發(fā)的原因仍然未知，最新的研究證明了亞急性甲狀腺炎HLA-B18:01加HLA-B35患者復(fù)發(fā)率顯著增加，因此在該類高?；颊咧?，應(yīng)加強糖皮質(zhì)激素治療并緩慢減量[10]。

2.2病理改變 亞急性甲狀腺炎病理特征是多核巨細胞和成群出現(xiàn)的類上皮細胞，并可見巨噬細胞、中性粒細胞、少量淋巴細胞或無淋巴細胞[11]。典型病理改變?yōu)橄袤w內(nèi)組織細胞浸潤呈肉芽腫型及出現(xiàn)異物巨細胞，甚至假結(jié)核結(jié)節(jié)出現(xiàn)，伴有輕中度纖維化，病變分布不均，與結(jié)核結(jié)節(jié)相似，因此也被稱為肉芽腫性甲狀腺炎和巨細胞甲狀腺炎[12]。

2.3診斷及鑒別診斷 亞急性甲狀腺炎的診斷依據(jù)：①急性炎癥的全身癥狀；②甲狀腺輕、中度增大，中等硬度，觸痛顯著；③典型實驗室檢查呈甲狀腺功能3期表現(xiàn)，但是根據(jù)患者的就診時間和病程差異，實驗室檢查結(jié)果各異[3]。亞急性甲狀腺炎急性期的紅細胞沉降率均>50 mm/h，血白細胞和CRP水平常升高。甲狀腺毒癥期表現(xiàn)為FT4及FT3增高，我國有研究顯示，在全部甲狀腺毒癥中，F(xiàn)T4/FT3≥2.80要考慮亞急性甲狀腺炎的可能，敏感度及特異度分別為78.2%及84.0%[13]，而本組FT4/FT3為2.82～7.12。甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體在亞急性甲狀腺炎中通常不存在或僅以低效價存在，促甲狀腺素受體抗體在Graves病中通常呈陽性，而在亞急性甲狀腺炎患者中陰性或水平較低。在亞急性甲狀腺炎的病理過程中，當炎癥引起甲狀腺濾泡細胞破壞時，導(dǎo)致血液中Tg升高；受促甲狀腺素受體抗體影響，90%的Graves病患者Tg升高，但在使用抗甲狀腺藥物治療后的短時間內(nèi)恢復(fù)正常，而亞急性甲狀腺炎患者Tg在急性期和緩解期均升高，恢復(fù)期后下降到正常范圍[14]。本組所有病例Tg均明顯升高，結(jié)合促甲狀腺素受體抗體陰性及臨床癥狀與Graves病不難鑒別，如鑒別困難時還可使用放射性碘攝取掃描、甲狀腺彩超及甲狀腺穿刺檢查。其他甲狀腺疾病鑒別診斷包括急性化膿性甲狀腺炎、痛性Hashimoto's甲狀腺炎及結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病。本組6例均伴有發(fā)熱，除與其他甲狀腺疾病鑒別外，還需與其他發(fā)熱性疾病鑒別，其中感染性疾病、腫瘤和非感染性炎癥是引起發(fā)熱的主要疾病。本組有4例因發(fā)熱同時伴咽痛及干咳誤診為呼吸道感染，但呼吸道感染患者多伴有咳痰，肺部可聞及干濕性啰音，痰培養(yǎng)可見致病菌生長，感染嚴重時可有降鈣素原陽性，且不伴有甲狀腺增大及觸痛，無甲狀腺功能異常。本組1例伴右上腹痛癥狀，因有膽囊炎病史，誤診為急性膽囊炎，入院后肝膽脾胰彩超及全腹部CT檢查均提示膽囊未見明顯異常，所以伴有腹痛的發(fā)熱患者行甲狀腺查體、實驗室檢查、腹部彩超或CT即可與亞急性甲狀腺炎鑒別。本組1例因合并較重頭痛癥狀誤診為腦膜炎，在行腦脊液檢查后排除腦膜炎，二者鑒別診斷要點為亞急性甲狀腺炎有甲狀腺增大及觸痛，但無腦膜刺激征，而腦膜炎患者腦膜刺激征常陽性，且伴有顱高壓癥狀，腦脊液檢查有細胞增多及蛋白增高等特點。

2.4治療及預(yù)后 對亞急性甲狀腺炎癥狀較輕患者來說，可以應(yīng)用非甾體抗炎藥止痛。如果治療失敗或癥狀較重則可每日給予20～40 mg潑尼松1～2周，在6～8周內(nèi)逐漸減量。有研究顯示，接受潑尼松治療組總有效率高達96.7%，高于接受非甾體抗炎藥治療組的76.7%[15]。在使用潑尼松標準用量0.5 mg/kg情況下，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.71%，明顯低于非甾體抗炎藥的22.86%[16]。糖皮質(zhì)激素可抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制抗原-抗體反應(yīng)，起到免疫抑制作用，一般不需要抗生素治療[17]。亞急性甲狀腺炎治療的另一個目標是減少復(fù)發(fā)和永久性甲減，雖然該病是一種自限性疾病，但是有10%～35%復(fù)發(fā)率及10%～15%發(fā)展為永久性甲減[18]。國外研究顯示，盡管糖皮質(zhì)激素治療亞急性甲狀腺炎的復(fù)發(fā)率較高，但是對永久性甲減有保護作用，因此甲狀腺過氧化物酶抗體陽性和紅細胞沉降率、CRP水平較高的患者推薦糖皮質(zhì)激素治療[19]。β受體阻滯劑通常用于緩解亞急性甲狀腺炎初期的甲狀腺毒性癥狀，而無須使用抗甲狀腺藥物。本組在確診后均使用潑尼松治療，體溫于1～3 d恢復(fù)正常，甲狀腺疼痛癥狀明顯緩解，且減量過程中無病情反復(fù)，也提示潑尼松治療亞急性甲狀腺炎效果可靠。

2.5誤診原因分析 ①對疾病特點認識不足：亞急性甲狀腺炎臨床并不多見，臨床表現(xiàn)也復(fù)雜多樣，如合并發(fā)熱，還伴有全身多種不適癥狀；在新型冠狀病毒肺炎疫情期間，所有發(fā)熱患者需先在發(fā)熱門診就診，發(fā)熱門診一般為非內(nèi)分泌專科醫(yī)生，如對亞急性甲狀腺炎臨床特點缺乏認識、問診及體格檢查不仔細，且未完善甲狀腺功能等特異性檢查，極易造成誤診。②對病史了解不夠細致：對于發(fā)熱患者，初步診斷需要仔細了解病史，包括職業(yè)、近期旅行、動物接觸、家族史和既往史等信息，未能正確評估可用的信息和延遲進行適當?shù)恼{(diào)查是造成誤診的主要原因，反復(fù)面談和重新檢查患者檔案都可能有助于識別有用的診斷線索[20]。亞急性甲狀腺炎患者起病前多有1～3周前驅(qū)感染病史，且多為呼吸道感染，此次以發(fā)熱癥狀就診時，可能主訴前驅(qū)感染癥狀，如忽視前驅(qū)感染與此次發(fā)病間隙，極易直接診斷為呼吸道感染。本組1例既往有急性膽囊炎發(fā)作，此次伴有腹痛即直接診斷急性膽囊炎，并給予抗生素治療。③對發(fā)熱患者查體不全面：對于發(fā)熱患者查體一定要全面仔細，除常規(guī)呼吸、消化及神經(jīng)系統(tǒng)查體外，還需觸診甲狀腺及淺表淋巴結(jié)，以排除亞急性甲狀腺炎及急性化膿性甲狀腺炎；在診斷其他發(fā)熱性疾病時還需注意有無其特異性體征，如本組4例診斷為呼吸道感染者雙肺聽診均未聞及干濕性啰音，1例診斷為急性膽囊炎者Murphy征陰性，1例診斷為腦膜炎者腦膜刺激征陰性。④未及時行特異性實驗室檢查：本組6例于發(fā)熱門診僅行血常規(guī)、CRP檢查，而此類檢查并不能區(qū)分感染性發(fā)熱及非感染性發(fā)熱；亞急性甲狀腺炎患者除紅細胞沉降率增快、CRP增高外，甲狀腺功能在發(fā)熱期一般有甲狀腺毒癥表現(xiàn)，且Tg明顯增高，同時行甲狀腺彩超檢查一般有甲狀腺彌漫性增大、內(nèi)部回聲不均、病灶周圍血流信號較豐富，內(nèi)部血流信號稀疏或無血流信號[21]，必要時還可以行甲狀腺穿刺及甲狀腺攝碘率檢查。⑤鑒別診斷不仔細：臨床上不伴發(fā)熱的亞急性甲狀腺炎多誤診為其他甲狀腺疾病，但伴發(fā)熱大多誤診為其他發(fā)熱性疾病，其中誤診為呼吸道感染最多。在新型冠狀病毒肺炎疫情期間，對發(fā)熱患者診斷及鑒別診斷傾向于呼吸道感染，所有發(fā)熱患者按要求行胸部影像學(xué)檢查，如提示肺部有可疑感染征象，易按呼吸道感染給予抗生素或抗病毒治療，而未仔細鑒別其他發(fā)熱性疾病。本組首診誤診6例，其中誤診為呼吸道感染者最多。

2.6防范誤診措施 亞急性甲狀腺炎誤診除增加治療時間和經(jīng)濟負擔(dān)外，還會導(dǎo)致不合理使用抗生素。國外的研究發(fā)現(xiàn)，58.7%的患者在亞急性甲狀腺炎診斷前至少使用過1次抗生素，同時接受抗生素治療患者確診更晚，且就診頻率更高[22]。所以防范和補救亞急性甲狀腺炎的誤診誤治有重要臨床意義。對于發(fā)熱性疾病，特別是伴甲狀腺異常體征或甲狀腺功能異常患者需嚴格排查急性或亞急性甲狀腺炎，所有發(fā)熱患者均需常規(guī)行甲狀腺觸診，有需要可及時行甲狀腺功能、甲狀腺彩超檢查，必要時行甲狀腺攝碘率或甲狀腺穿刺檢查，以減少和避免誤診及漏診。本組首診誤診患者均在非內(nèi)分泌科住院，行特異性檢查后經(jīng)內(nèi)分泌科會診按亞急性甲狀腺炎治療，所有患者恢復(fù)良好，提示無論在任何科室，如懷疑亞急性甲狀腺炎需及時請內(nèi)分泌科會診協(xié)助診療，可對誤診進行有效補救。