斑點追蹤技術(shù)評估化療相關(guān)心臟毒性的應(yīng)用進(jìn)展

古 今 王 冬 丁倫碧 黃 苑 蒲大容

心臟毒性是惡性腫瘤患者化療后最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，不但可引起心律失常、心肌病等，還可導(dǎo)致心力衰竭。目前化療相關(guān)心臟毒性晚期的病情不可逆，且尚未確立治療共識，因此早期診斷、及時干預(yù)尤為重要。斑點追蹤（speckle-tracking imaging，STI）技術(shù)不受聲束角度及心室壁運動影響，已成為評估化療相關(guān)心臟毒性心臟功能的主要影像手段［1］。本文就STI 評估化療相關(guān)心臟毒性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、化療相關(guān)心臟毒性的臨床特點

近年來隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，惡性腫瘤患者總體預(yù)后得到極大改善。然而隨著患者壽命的延長，化療相關(guān)毒性問題逐漸凸顯，在部分病種中其導(dǎo)致的死亡率甚至大于癌癥直接死亡率［2］。尤其是化療相關(guān)心臟毒性，具有發(fā)生率高、檢出困難、病程難逆等特點［1］。引起化療相關(guān)心臟毒性的藥物譜較廣，包括蒽環(huán)類（阿霉素、表柔比星、柔紅霉素等）、烷化劑類（環(huán)磷酰胺）、氟嘧啶類（5-氟尿嘧啶）、抗體類（曲妥珠單抗）、生物堿類（紫杉醇）、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑類（舒尼替尼）、蛋白酶抑制劑類（硼替佐米和卡非佐米）等［1］。其中以蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性最常見，危險因素包括藥物聯(lián)合應(yīng)用、累積劑量過大、聯(lián)合放療及患者存在心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病等［3］，其主要臨床表現(xiàn)為左室功能障礙和心力衰竭，此外還可引起心肌病、心律失常、心肌缺血等［4］。研究［5］顯示蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性總體發(fā)生率約9%，其中充血性心力衰竭發(fā)生率約2%～4%，亞臨床結(jié)構(gòu)變化發(fā)生率約10%，心律失常（以心房顫動為主）發(fā)生率約12%。由于蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性發(fā)病率較高，使其成為目前化療相關(guān)心臟毒性的主要研究對象。

化療相關(guān)心臟毒性可分為急性、亞急性、慢性，以慢性病程為主，需要對心臟功能進(jìn)行長期監(jiān)測［6］。2016年歐洲心臟病學(xué)會指南推薦的監(jiān)測方法包括超聲心動圖、心臟核素顯像、心臟磁共振成像及心臟生物標(biāo)志物檢測［1］。三維或二維超聲心動圖Simpson 法測得的左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和STI 測 得 的 左 室 整 體 縱 向 應(yīng) 變（global longitudinal strain，GLS）作為評估左室功能的主要參數(shù)，兩者互為補(bǔ)充，其中GLS 可反映亞臨床階段左室功能變化，主要應(yīng)用于早期診斷。此外，STI測得的整體徑向應(yīng)變、整體圓周應(yīng)變等參數(shù)亦具有一定的臨床價值［7］，且其評估右室和左房功能的變化也成為近期研究熱點。

二、STI在化療相關(guān)心臟毒性評估中的應(yīng)用

1.對左室功能的評估：由于左室是化療相關(guān)心臟毒性的主要損害靶點，也是與心功能正常運行關(guān)聯(lián)性最大的解剖位置，基于GLS的左室功能評估是目前STI在化療相關(guān)心臟毒性領(lǐng)域開展最早、技術(shù)最成熟的臨床應(yīng)用之一。STI 通過識別并追蹤心肌的位置變化，獲得各節(jié)段心肌在縱向、徑向、圓周方向的應(yīng)變及應(yīng)變率等參數(shù)，從而反映心肌的運動能力和心臟的整體功能［8］。然而，各指南中GLS 對化療相關(guān)心臟毒性的診斷閾值不同，《2020年歐洲腫瘤學(xué)會共識》推薦使用GLS 絕對值下降≥5%或相對值下降≥12%作為心臟保護(hù)性治療及加強(qiáng)監(jiān)測的起點，而《2016年歐洲心臟病協(xié)會心力衰竭指南》推薦使用GLS 相對值下降≥16%作為心臟毒性高風(fēng)險診斷閾值［1］。由此可見，目前臨床已充分認(rèn)識到GLS 在化療相關(guān)心臟毒性評估中的重要性，但其診斷閾值仍有待進(jìn)一步研究確定。

除GLS 外，STI 的其他參數(shù)也具有潛在的臨床應(yīng)用價值。研究［7，9-10］表明，接受蒽環(huán)類藥物化療患者的LVEF 即使在正常范圍，其左室心尖部旋轉(zhuǎn)角度峰值、整體扭轉(zhuǎn)角度峰值、心肌做功等參數(shù)均已出現(xiàn)明顯變化。然而，各研究所得結(jié)果存在差異，需深入研究證實這些參數(shù)的臨床價值。

2.對右室功能的評估：由于右室特殊的解剖結(jié)構(gòu)，臨床實踐中較少直接評估右室功能。但已有初步證據(jù)顯示化療相關(guān)心臟毒性中右室的結(jié)構(gòu)重塑及功能變化。Calleja 等［10］和Tadic等［11］觀察到乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗化療后，右室面積變化分?jǐn)?shù)降低。此外，右室縱向應(yīng)變亦引起臨床關(guān)注，包括右室整體縱向應(yīng)變和右室游離壁縱向應(yīng)變。研究［12］認(rèn)為右室縱向應(yīng)變具有發(fā)生早（與左室縱向應(yīng)變損傷幾乎同時發(fā)生）、診斷效能理想（與左室GLS 效能接近）等特點，具備研究潛力。

3.對左房功能的評估：左房對左室充盈壓和左室舒張功能的調(diào)節(jié)具有重要作用。對左房功能的評估分為3 個時相：儲備期、通道期和心泵期。非化療相關(guān)心臟毒性研究［13］顯示左房應(yīng)變與肺毛細(xì)血管楔壓具有良好的相關(guān)性，其對晚期心力衰竭患者的評估效能與二尖瓣流速與舒張早期二尖瓣環(huán)流速比值（E/e’）相似，且儲備期左房應(yīng)變下降可預(yù)測健康人群和心力衰竭患者的心血管事件［14］。目前化療相關(guān)心臟毒性中有關(guān)左房的研究較少，但已有研究［15］認(rèn)為化療期間舒張功能障礙的出現(xiàn)可早于收縮功能障礙。Park等［13］通過觀察乳腺癌患者使用曲妥珠單抗化療后左房應(yīng)變和左室GLS 的變化，發(fā)現(xiàn)兩者在心臟毒性發(fā)生組與未發(fā)生組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），且左房應(yīng)變的診斷敏感性和特異性優(yōu)于左室GLS。研究［14］也顯示乳腺癌患者接受多柔比星化療后短期內(nèi)左房儲備期和通道期的左房應(yīng)變均顯著下降。

三、基于STI的心肌做功評估

LVEF 和應(yīng)變相關(guān)參數(shù)具有負(fù)荷依賴性，其測值受心臟負(fù)荷影響較大［16］?；颊咴诮邮芑熎陂g，其心臟負(fù)荷會因靜脈輸液、嘔吐、腹瀉等因素改變，從而導(dǎo)致應(yīng)變測量出現(xiàn)誤差。心肌做功指不同心動周期心臟的做功量，因不受負(fù)荷影響備受臨床關(guān)注。但傳統(tǒng)的心肌做功測量方法為有創(chuàng)操作，限制了其臨床應(yīng)用。2012年Russell等［17］首創(chuàng)了無創(chuàng)心肌做功測量方法，只需采集3 個心尖長軸切面的動態(tài)圖像和測量患者肱動脈壓，然后通過左室壓力-應(yīng)變環(huán)估算得出心肌做功，其測量參數(shù)包括整體做功指數(shù)、整體做功效率、整體有效做功及整體無效做功等。研究［18-19］表明心肌做功與射血分?jǐn)?shù)、GLS 均顯著相關(guān)，證實了該參數(shù)的可靠性。研究［20-21］發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物化療后各心肌做功參數(shù)均出現(xiàn)絕對值和相對值的改變。然而受不同化療周期、入選人群和使用設(shè)備的影響，關(guān)于心肌做功預(yù)測化療相關(guān)心臟毒性的閾值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。此外，上述研究僅對患者在化療周期內(nèi)心肌做功參數(shù)的縱向變化進(jìn)行觀察，而未結(jié)合患者預(yù)后如治療有效性及死亡率等進(jìn)行研究，尚不能明確心肌做功參數(shù)的真實臨床價值和相較于其他無創(chuàng)影像學(xué)測量的優(yōu)勢，有待改進(jìn)。

四、STI的局限性

目前STI存在的局限主要為重復(fù)性較差。在臨床實踐中需使用超聲儀器自帶的軟件進(jìn)行分析，由于不同廠家和不同設(shè)備間的測量結(jié)果仍存在差異，導(dǎo)致研究結(jié)果各異，難以形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。而心肌做功基于STI 所測應(yīng)變獲取，也存在相同問題?；谶@一現(xiàn)象，《2016年歐洲心臟病協(xié)會指南》推薦應(yīng)盡量使用相同設(shè)備對同一患者進(jìn)行長期監(jiān)測以提高數(shù)據(jù)的可比性［1］。此外，由于心臟在運動過程中存在空間位置變化，2D-STI 無法追蹤平面外斑點運動，從而導(dǎo)致其描記的斑點運動軌跡與心肌真實運動情況存在差別［22］。3D-STI 雖能克服這一問題，但因采用拼接成像，也可造成斑點失聯(lián)［23］。最后，目前有關(guān)STI的研究多為回顧性，存在偏倚可能，且這些研究大多以接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者為研究對象，其他化療藥物是否引起STI參數(shù)變化尚不清楚。

五、STI未來發(fā)展方向

STI的發(fā)展方向主要包括前瞻性試驗研究和技術(shù)改進(jìn)。一項國際多中心前瞻性隨機(jī)對照試驗［24］對化療期間心血管預(yù)后的應(yīng)變進(jìn)行監(jiān)測，主要觀察以GLS 為標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整的治療方案能否改善化療患者心血管毒性事件的發(fā)生。目前該試驗所得結(jié)果支持GLS 作為心臟保護(hù)性治療的參考指標(biāo)，其閾值研究將在后續(xù)報道。更多前瞻性試驗的開展將有助于確定STI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在技術(shù)改進(jìn)方面，使用機(jī)器學(xué)習(xí)解讀多種STI 參數(shù)已被證實在肥厚性心肌病中具有一定的臨床價值［25］，有望在化療相關(guān)心臟毒性診療中發(fā)揮作用。

六、總結(jié)

STI 是目前評估化療相關(guān)心臟毒性的主要方法，其測量的左室GLS 已被臨床廣泛認(rèn)可。此外，新型STI 參數(shù)、左室外評估、心肌做功的應(yīng)用價值也在相關(guān)研究中逐步呈現(xiàn)。然而受數(shù)據(jù)重復(fù)性差限制，目前STI 評估心臟功能仍缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行前瞻性試驗及結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)將有望克服這一問題，是STI的主要發(fā)展方向。