李 照， 朱繼業(yè)

北京大學人民醫(yī)院 肝膽外科， 北京100044

原發(fā)性肝癌包括肝細胞癌、膽管細胞癌和混合型肝細胞癌-膽管癌。其中，肝細胞癌的發(fā)病率占比最高(75%～85%)。本文中的“肝癌”僅指肝細胞癌。2019年12月，國家衛(wèi)健委發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[1]，指導我國肝癌的診療規(guī)范和研究方向。近兩年來，肝癌領域的突破性研究成果和高質量的臨床試驗結果層出不窮，在凝結了最新的循證學證據(jù)和專家意見后，2022年1月國家衛(wèi)健委再次更新并發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》[2]，并將名稱由“規(guī)范”改為“指南”，現(xiàn)就新版指南的更新內容進行解讀。

1 對肝癌的早期篩查和診斷更加精準全面

對于肝癌患者的早期篩查和早期診斷是提高肝癌療效的關鍵一步。既往規(guī)范中建議對肝癌的高危人群定期開展影像學和腫瘤標志物篩查，而在新版指南中，首次引入了一種適用于多種慢性肝病和各種族人群的肝癌風險預測模型——aMAP評分(age-male-AlBi-platelets score)[3]，該模型僅需要年齡、性別、白蛋白、總膽紅素和血小板等5個指標即可計算出肝癌的患病風險評分(0～100分)。aMAP評分可便捷地將肝病人群分為肝癌低風險(0～50分)、中風險(50～60分)和高風險(60～100分)組，各組肝癌的年發(fā)生率分別為0～0.2%、0.4%～1%和1.6%～4%，有助于快速確定肝癌高風險人群。在肝癌早期診斷和療效檢測的過程中，血清甲胎蛋白(AFP)依然是最常用的指標。而對于AFP陰性患者，新版指南推薦使用GALAD模型及miRNA檢測試劑盒等進行早期診斷，GALAD模型是基于年齡、性別、AFP、血清AFP異質體(AFP-L3)、異常凝血酶原Ⅱ(PIVKA Ⅱ)構建的預測模型，其在診斷早期肝癌的敏感度和特異度分別為85.6%和93.3%。miRNA試劑盒通過檢測血清中7種miRNA的含量，實現(xiàn)了對早期AFP陰性肝癌患者的診斷，敏感度和特異度分別達77.7%和84.5%[4]，使對早期肝癌的篩查和診斷更加精準全面。

在影像學方面，近年來在臨床上廣泛應用的釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA)增強MRI的意義同樣得到肯定。肝癌在Gd-EOB-DTPA MRI中肝膽期低信號、動脈期強化和擴散受限等特征明顯提高了直徑<1 cm的小肝癌的診斷敏感度，尤其適用于有肝硬化背景的患者，同時亦有助于鑒別高度異型增生結節(jié)等癌前病變。

此外，作為金標準的肝癌病理診斷內容也有更新。新版指南規(guī)范了膽管細胞癌的命名，并新增了CD10、CD34、熱休克蛋白70等肝癌的免疫組化蛋白標志物，以從病理上達到對肝癌的精準診斷。

2 外科治療仍是肝癌各種治療方法中的基石

在肝癌眾多治療方法中，外科治療仍然是使患者獲得長期生存的最重要的方法。在肝功能儲備良好的Ⅰa～Ⅱa期早期肝癌患者中，手術切除仍然是首選治療手段。即使對于復發(fā)性肝癌，手術切除的預后同樣優(yōu)于射頻消融等其他治療方式[5]。具有創(chuàng)傷小、術后恢復快等優(yōu)勢的腹腔鏡和機器人手術技術的發(fā)展迅速，研究證實在選擇合適的患者中其與開腹手術的療效相當。在手術技術上，新版指南指出寬切緣(≥1 cm)的效果優(yōu)于窄切緣，解剖性切除的局部復發(fā)率低于非解剖型肝切除，尤其是對于伴有微血管浸潤的患者[6]。

而對于Ⅱb期以上的中晚期肝癌患者，手術切除雖不作為首選推薦，但仍然占據(jù)一席之地。新版指南首次提出“轉化治療”的概念，并使用很大篇幅進行闡述，即將原本不可切除的肝癌轉化為可切除肝癌，使中晚期患者有機會獲得根治性切除和長期生存。新版指南建議，對于潛在可切除的肝癌，可采用多模式、高強度的抗腫瘤策略促其轉化，同時兼顧治療的安全性和生活質量。根據(jù)目的不同，轉化治療的方法可分為兩大類，一是針對腫瘤本身的轉化治療，二是針對殘肝體積不足的轉化治療。前者包括系統(tǒng)治療、局部治療等抗腫瘤策略，系統(tǒng)治療與局部治療聯(lián)用有望獲得更高的腫瘤緩解和腫瘤根治性切除率。而針對殘肝體積不足的轉化治療手段包括經(jīng)門靜脈栓塞和聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結扎的二步肝切除術等，可以誘導殘余肝臟的增生。其中，門靜脈結扎的二步肝切除術快速誘導余肝增生的能力強于經(jīng)門靜脈栓塞[7]。轉化治療理念的提出以及多種轉化手段的發(fā)展，使得越來越多中晚期肝癌患者獲得了根治性手術切除的機會。

而對于肝癌的肝移植治療，新版指南沿用USCF標準，但對肝癌肝移植的等待者作了特別說明，即受體可以申請早期肝癌特例評分，申請成功可以獲得MELD評分22分(≥12歲肝移植等待者)，每3個月進行特例評分續(xù)期。此外，新版指南首次提出了符合肝移植適應證的肝癌患者在等待供肝期間可接受橋接治療，推薦通常用于肝癌姑息治療的手段均可應用于橋接治療中，包括經(jīng)肝動脈化療栓塞術(TACE)、消融、立體定向放療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等，以控制腫瘤進展，防止患者失去肝移植機會。對于部分腫瘤負荷超適應證患者，可以通過降期治療將腫瘤負荷縮小，從而控制在適應證以內。有證據(jù)[8]表明，降期治療成功后的肝癌患者，肝移植術后療效預后優(yōu)于非肝移植患者。

3 系統(tǒng)抗腫瘤治療的突飛猛進帶來肝癌治療理念更新

新版指南在系統(tǒng)抗腫瘤治療方面有了較大的更新，主要得益于近年來免疫治療、靶向治療等創(chuàng)新藥物的飛速發(fā)展，涌現(xiàn)出大量高質量的臨床循證學證據(jù)。

首先，在藥物的選擇上，一二線抗腫瘤治療方案均有所擴展。一線治療藥物在原有的侖伐替尼、索拉非尼、FOLFOX4方案系統(tǒng)化療外，新增阿替麗珠單抗聯(lián)合貝伐單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐單抗類似物及多納非尼等方案。三者均在大規(guī)模的隨機對照臨床試驗中取得了優(yōu)于老牌一線藥物索拉非尼的臨床效果。二線治療藥物則在瑞戈非尼的基礎上新增了阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等。新入選藥物的靶點包括程序性死亡受體1及其配體的免疫抑制劑(阿替麗珠單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗)、抗血管內皮生長因子的抗血管生成藥物(貝伐單抗、阿帕替尼)以及多靶點的酪氨酸激酶抑制劑(多納非尼)。值得一提的是，新增藥物除阿替麗珠單抗和貝伐單抗外均為國產(chǎn)藥物，彰顯了國產(chǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥近年來的蓬勃發(fā)展。

正是由于系統(tǒng)抗腫瘤治療發(fā)展突飛猛進，帶來了肝癌治療理念上的更新。新版指南推薦對Ⅲa期肝癌，絕大多數(shù)患者不宜首選手術切除，而應以系統(tǒng)抗腫瘤治療為主的非手術治療為首選，通過系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合其他局部治療的方式可以實施轉化后再行手術切除，并進一步延展到可手術切除患者圍術期新輔助治療領域中。新版指南指出，免疫治療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯(lián)合治療等策略用于可以手術切除肝癌的新輔助治療，有望進一步提高手術療效[9]；術后利用免疫治療、靶向藥物、免疫調節(jié)劑等策略也正在積極探索中[10]；而系統(tǒng)治療的單獨或聯(lián)合應用亦是轉化治療的主要方式之一，不同的藥物組合對肝臟組織和后續(xù)手術安全性的影響，需要更多的探索[11]。

4 局部治療在肝癌圍手術期治療中扮演重要角色

作為肝癌治療中不可或缺的一種方法，局部治療在肝癌的綜合治療中扮演了越來越重要的角色。首先，TACE的應用場景進一步拓寬，相比2019版規(guī)范，新版指南推薦將其用于具有高危復發(fā)因素(包括腫瘤多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、姑息性手術、術后AFP未降至正常等)的肝癌切除術后患者的輔助治療，初始不可切除肝癌患者的轉化治療，肝移植等候期患者的橋接治療和肝癌自發(fā)破裂患者的Ⅰ期治療，是肝癌圍手術期治療中的重要一環(huán)[12]。

在TACE的技術上，新版指南提出了“精細TACE”的理念，其內涵包括使用微導管超選擇性插管，術中使用錐形束CT技術作為輔助，個體化的選擇栓塞材料和栓塞治療終點等。通過精細化操作以減少腫瘤異質性所引起的療效差異[13]，提出藥物洗脫微球TACE(drug-eluting beads-TACE，dTACE)，并與常規(guī)TACE(conventional-TACE，cTACE)區(qū)分開來。dTACE是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球為主的栓塞治療，其優(yōu)勢在于既可以栓塞肝癌供血動脈使腫瘤缺血壞死，又可以作為化療藥物的載體，持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，使腫瘤局部達到較高血藥濃度。有證據(jù)表明，dTACE的客觀有效率高于cTACE。在治療理念上，新版指南指出TACE聯(lián)合手術治療、消融治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等手段時或能取得更好的療效。

除TACE外，肝動脈灌注化療、放療等其他局部治療的效果同樣值得期待，其中放療被推薦可用于Ⅲa期合并門靜脈癌栓患者圍手術期的新輔助治療和輔助治療，以及不可切除肝癌患者的姑息治療。

5 結語

近年來，肝癌領域的基礎和臨床研究取得了許多突破性的進展，預測模型、液體活檢等方法的開發(fā)助力了肝癌的早期診斷，而免疫治療、靶向治療等系統(tǒng)抗腫瘤方案的日新月異則使中晚期肝癌患者的治療有了更多選擇，部分中晚期患者甚至可以達到轉化切除的根治性療效。然而，仍然有許多新的挑戰(zhàn)擺在面前，例如目前以靶向、免疫為基礎的系統(tǒng)治療療效已遭遇瓶頸期，肝癌患者的生存獲益邊際效應減弱，迫切需要有突破性的全新治療方法的出現(xiàn)。這需要各個學科和多中心的通力合作，在新版肝癌診療指南的指導下，努力開展有創(chuàng)新意義的基礎研究和大規(guī)模高質量的多中心臨床研究，進一步提高我國肝癌的診治水平。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李照負責研究數(shù)據(jù)的獲取分析和起草文章；朱繼業(yè)負責指導寫作，并修改文章關鍵內容。