王雅杰 陳鵬

2020年全球癌癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，肺癌是全世界發(fā)病率第二和死亡率第一的惡性腫瘤，由于多數(shù)患者確診時(shí)已到晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，五年生存率僅約21%[1]。肺癌的病理類型主要包括非小細(xì)胞癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中在NSCLC中肺腺癌約占40%，是主要病理亞型[2]。在過去幾十余年，以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案在晚期NSCLC患者的治療中已達(dá)瓶頸，有效率低，生存時(shí)間短，療效不甚理想。

近年來，驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)、基因檢測技術(shù)的發(fā)展以及靶向藥物的研發(fā)，實(shí)現(xiàn)了NSCLC臨床診療過程的里程碑式突破。以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)驅(qū)動(dòng)基因突變及表皮細(xì)胞生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)靶向藥物為代表的靶向治療，使得晚期EGFR陽性NSCLC患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量顯著提高，同時(shí)，也使基于肺癌分子病理指導(dǎo)下進(jìn)行的精準(zhǔn)個(gè)體化靶向治療成為晚期驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC患者的常規(guī)診療手段。但腫瘤發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜性和異質(zhì)性導(dǎo)致多數(shù)晚期EGFR陽性NSCLC患者在接受EGFR-TKIs治療1年左右時(shí)間后仍會(huì)發(fā)生疾病進(jìn)展，無法克服腫瘤耐藥問題[3-4]。為進(jìn)一步延緩疾病進(jìn)展，使EGFR-TKI臨床療效最大化，近年來進(jìn)行了多項(xiàng)EGFR-TKIs聯(lián)合其他抗腫瘤藥物的相關(guān)研究，如抗血管生成藥物、細(xì)胞毒藥物、PD-1/PD-L1免疫抑制劑等，并取得了一定進(jìn)展[5-7]。其中，以EGFR-TKIs聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療臨床獲益最為顯著，故現(xiàn)對(duì)國內(nèi)外EGFR-TKIs與化療聯(lián)合治療的相關(guān)研究進(jìn)行簡單綜述，使臨床醫(yī)師更全面地認(rèn)識(shí)聯(lián)合治療方案的相關(guān)問題，從而為EGFR陽性NSCLC患者提供更好的精準(zhǔn)個(gè)體化治療。

EGFR與EGFR-TKIs

表皮生長因子受體(EGFR)是表皮生長因子受體(HER/erbB)家族成員之一，廣泛表達(dá)于人類上皮組織，其分子結(jié)構(gòu)主要包括胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域及胞內(nèi)酪氨酸激酶域三部分。EGFR突變使胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶自磷酸化，Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK/PI3K-Akt-mTOR/STAT等下游信號(hào)通路持續(xù)活化，最終導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等上皮細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在我國NSCLC患者中，EGFR 突變主要發(fā)生在腺癌、女性、非吸煙患者中，其突變陽性率超過50%，最為常見的突變亞型為19外顯子缺失突變(19del)和21外顯子L858R點(diǎn)突變(21L858R)，占所有突變類型的91.8%，為EGFR敏感突變[8]。表皮細(xì)胞生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是一種強(qiáng)效、高選擇性的小分子EGFR抑制劑，可直接與ATP競爭性結(jié)合于酪氨酸激酶功能域，抑制其自磷酸化，阻滯EGFR參與的腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。大型臨床研究表明，EGFR-TKIs在EGFR敏感突變晚期NSCLC人群中的有效率達(dá)70%～80%，疾病無進(jìn)展生存時(shí)間可延長至9～13個(gè)月，顯著提高了患者生活質(zhì)量及治療依從性[3-4]。然而，腫瘤耐藥基因改變、旁路及下游信號(hào)通路的激活、病理類型的轉(zhuǎn)變及上皮-間充質(zhì)化等多種耐藥途徑的出現(xiàn)，導(dǎo)致EGFR-TKIs仍無法克服腫瘤繼發(fā)性耐藥問題，且由于腫瘤自身發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜性及異質(zhì)性，尚有10%～20%EGFR突變陽性NSCLC患者對(duì)EGFR-TKIs發(fā)生原發(fā)性耐藥。因此，盡管EGFR-TKIs療效顯著，其療效仍有限，且具有一定的局限性。

EGFR-TKIs聯(lián)合化療作用機(jī)制

為進(jìn)一步延緩腫瘤耐藥，使EGFR-TKIs臨床療效最大化，目前臨床研究開始將多種不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，以期達(dá)到協(xié)同抗腫瘤及克服腫瘤耐藥的目的。

目前抗腫瘤治療方案選擇眾多，但由于腫瘤發(fā)生的復(fù)雜性及不可克服的耐藥性，直接作用于細(xì)胞水平的細(xì)胞毒藥物化療，仍是惡性腫瘤治療方案的基石。標(biāo)準(zhǔn)化療與EGFR-TKI在EGFR陽性晚期NSCLC的治療管理選擇中缺一不可。細(xì)胞毒藥物通過在物質(zhì)合成水平在腫瘤細(xì)胞分裂過程中進(jìn)行干預(yù)，發(fā)揮抑制增殖、促進(jìn)凋亡的抗腫瘤作用；而EGFR-TKIs在分子水平通過抑制EGFR信息傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞的增殖、存活、遷移等生物學(xué)行為，以達(dá)到抗腫瘤目的。這兩種治療手段療效確切、安全性可靠，但作用機(jī)制不同。因此，為使抗腫瘤藥物療效最大化，人們開始探索將這兩種經(jīng)典抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的可行性。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，化療與EGFR-TKIs聯(lián)合，不但具有協(xié)同抗腫瘤作用，而且還可以達(dá)到抑制化療所致EGFR信號(hào)通路的激活及延緩EGFR-TKIs耐藥發(fā)生的腫瘤耐藥防御目的：一方面，EGFR-TKIs可抑制由化療藥物所激活的EGFR/AKT/ERK通路的磷酸化，敏化鉑類藥物的抗腫瘤細(xì)胞增殖作用，同時(shí)通過Cyto C/Caspase/Bcl-2等信號(hào)通路增強(qiáng)細(xì)胞毒藥物的促腫瘤細(xì)胞凋亡作用；另一方面，細(xì)胞毒藥物可下調(diào)EMT相關(guān)蛋白β-Catenin、N-鈣粘著蛋白和波形蛋白的表達(dá)，上調(diào)E-鈣粘蛋白表達(dá)，從而協(xié)同EGFR-TKIs抑制腫瘤細(xì)胞的遷移及侵襲，并在終止治療后仍有效抑制腫瘤的復(fù)發(fā)[9-11]。以上臨床前研究結(jié)果為臨床聯(lián)合研究奠定了分子學(xué)基礎(chǔ)，同時(shí)也為制定療效更佳的聯(lián)合方案用藥策略提供了理論依據(jù)。

EGFR-TKIs與化療聯(lián)合方案臨床進(jìn)展

一、EGFR-TKIs與化療聯(lián)合方案的探索

NEJ002研究終期數(shù)據(jù)顯示，EGFR-TKIs治療進(jìn)展后接受標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療的患者其生存期顯著優(yōu)于只接受鉑類單藥治療組(總生存期overall survival，OS：34.8mvs22.6m，P=0.003)[12]。Lee等人報(bào)道了在一線化療進(jìn)展后接受厄洛替尼二線治療的中位總生存期優(yōu)于接受培美曲塞二線化療(median overall survival mOS：22.8mvs17.7m)[13]。這兩項(xiàng)研究提示不管是一線EGFR-TKI序貫二線化療，還是一線化療序貫二線EGFR-TKIs都能帶來一定的生存期獲益。以上臨床研究及聯(lián)合用藥的分子理論基礎(chǔ)對(duì)EGFR基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌的治療提供了一個(gè)全新的治療策略猜想:EGFR-TKIs聯(lián)合含鉑雙藥化療用于一線治療，是否會(huì)帶來更多的生存獲益？

因此，Sugawara等人進(jìn)行了吉非替尼聯(lián)合含鉑雙藥一線治療EGFR基因突變陽性的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的NEJ005研究，最終結(jié)果顯示聯(lián)合治療顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)，且同步聯(lián)合組療效優(yōu)于間歇交替聯(lián)合組(mPFS 17.5mvs15.3 m，P=0.13，mOS 41.9mvs30.9m，P=0.036)[14]。這一結(jié)果在很大程度上延緩了EGFR-TKI耐藥的發(fā)生，證實(shí)了EGFR-TKI聯(lián)合化療治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC的可行性。

隨后進(jìn)行的兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)JMIT研究和NEJ009研究驗(yàn)證了EGFR-TKI聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療的療效及安全性，兩項(xiàng)研究均表明吉非替尼聯(lián)合含鉑雙藥一線治療EGFR敏感基因突變陽性的晚期NSCLC患者，較單藥治療可顯著延長患者的PFS和OS[6, 15]。在NEJ009研究中，吉非替尼的耐藥發(fā)生時(shí)間延緩至20.9個(gè)月，總生存期延長至50.9m，明顯優(yōu)于吉非替尼耐藥后序貫標(biāo)準(zhǔn)化療(OS：34.8m)及化療耐藥后序貫吉非替尼(OS：22.8m)的治療方案?；贘MIT研究和NEJ009研究，臨床指南推薦一代EGFR-TKIs聯(lián)合含鉑雙藥作為治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC的一線方案。同時(shí)，NEJ002、NEJ005、NEJ009等系列研究已表明一代TKI同步化療一線治療的OS(50.9m)明顯優(yōu)于一代TKI序貫二線含鉑雙藥化療(34.8m)，且在NEJ009研究中在Gefitinib單藥組二線治療接受Osimertinib的患者其OS并沒有超過一線TKI同步化療，證實(shí)了一線TKI同步標(biāo)準(zhǔn)化療的療效優(yōu)于一代TKI與化療的其他排序方案。

與此同時(shí)，二代、三代EGFR-TKIs的相關(guān)研究也并未止步，研究表明阿法替尼、奧西替尼聯(lián)合化療也具有一定的抗腫瘤作用[16, 17]。目前，F(xiàn)LAURA研究已經(jīng)證實(shí)奧西替尼一線治療晚期EGFR陽性NSCLC的療效顯著優(yōu)于一代EGFR-TKIs[18]，F(xiàn)LAURA2研究已開始進(jìn)行奧西替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療的前瞻性研究，期待二代和三代EGFR-TKIs與化療的聯(lián)合臨床研究能進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)目標(biāo)人群的生存期獲益。

二、聯(lián)合治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效

在初診的晚期NSCLC中，超過一半的患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期肺癌患者預(yù)后極差，五年生存率僅為6%，其中超過50%的患者在診療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，中位自然生存期僅為7個(gè)月，是不良預(yù)后的重要因素之一[1, 19]。目前腦轉(zhuǎn)移的治療手段有限，血腦屏障的存在使細(xì)胞毒藥物對(duì)其治療十分受限，目前腦轉(zhuǎn)移的治療以局部手術(shù)、放療為主，療效不盡人意。在晚期肺癌進(jìn)入靶向治療的精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代后，人們尤其關(guān)注分子靶向藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的療效。令人欣慰的是，研究表明，EGFR-TKIs的脂溶性較好，尤其是厄洛替尼、奧西替尼血腦屏障透過率高，能夠有效發(fā)揮控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的作用[20-21]。

Wu 等人進(jìn)行的AURA3研究顯示，奧西替尼對(duì)存在T790M突變的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶疾病控制率(DCR)高達(dá)93%，顱內(nèi)無進(jìn)展生存期長達(dá)11.7個(gè)月，較標(biāo)準(zhǔn)化療顯著延長(5.6m，P=0.004)[22]。FLAURA研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶客觀緩解率(ORR)為91%，顱內(nèi)無進(jìn)展生存期尚未達(dá)到，但明顯優(yōu)于一代EGFR-TKIs(13.9m，P=0.014)[21]。由此可見，EGFR-TKIs，尤其血腦屏障滲透率高的奧西替尼，對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，突破了晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者被動(dòng)手術(shù)、放療的局限性。在Yang 等人進(jìn)行的厄洛替尼間歇聯(lián)合含鉑雙藥治療晚期肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移的前瞻性研究中顯示：聯(lián)合組患者的顱內(nèi)疾病客觀應(yīng)答率優(yōu)于厄洛替尼單藥組(intracranial objective response rate，ORRi：79%vs48%，P=0.008)，其中，聯(lián)合組的初治患者有更長的顱內(nèi)疾病無進(jìn)展期(intracranial progression free survival，PFSi：9.0mvs2.0m，P=0.027)[23]；在一例晚期肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移的病例報(bào)道中，奧西替尼治療進(jìn)展后二線化療期間患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，再次重啟聯(lián)合奧西替尼后患者腦轉(zhuǎn)移相關(guān)的神經(jīng)癥狀得到了明顯改善[24]。然而，在IMPRESS的更新數(shù)據(jù)顯示，在吉非替尼進(jìn)展后繼續(xù)吉非替尼聯(lián)合化療的聯(lián)合組中，伴有腦轉(zhuǎn)移患者的生存期更差[25]，可能與吉非替尼的血腦屏障透過率低，且約71%腦轉(zhuǎn)移患者已經(jīng)伴有T790M耐藥突變相關(guān)。

盡管關(guān)于腦轉(zhuǎn)移的聯(lián)合臨床研究證據(jù)尚欠缺，且以上EGFR-TKIs與化療聯(lián)合方案對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療都具有一定的局限性，如樣本量少、使用的多為一代EGFR-TKI、存在T790M耐藥突變等，但也為晚期NSCLC伴有腦轉(zhuǎn)移的患者提供了新的治療希望。目前EGFR-TKIs研究的納入標(biāo)準(zhǔn)多排除了有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，且對(duì)伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的入組患者進(jìn)行生存期分析的研究較少，期待有更深入的聯(lián)合研究方案，尤其是奧西替尼聯(lián)合化療，為腦轉(zhuǎn)移晚期肺癌患者帶來更多的生存獲益。

三、聯(lián)合治療的安全性

NEJ005、JMIT、NEJ009等大型臨床聯(lián)合化療研究均表明一代EGFR-TKI與標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合治療的安全性可靠，聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)較TKI或化療單方案的毒副作用的發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度并沒有明顯增加[6, 14-15]。

在聯(lián)合組中，最常見的與化療藥物相關(guān)≥3級(jí)不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少)、疲勞、惡心、食欲下降等，與EGFR-TKI相關(guān)的主要包括腹瀉、口腔炎、皮疹及肝功能損害等，對(duì)癥治療后多可好轉(zhuǎn)，且因不良反應(yīng)而終止用藥的發(fā)生率與單方案治療組比較并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在Noronha 等人進(jìn)行的吉非替尼聯(lián)合化療的研究中，聯(lián)合組3級(jí)以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng)較吉非替尼單藥組增加1倍(51%vs25%，P<0.001)，且增加了腎毒性及低鉀血癥[26]，可能與該研究的聯(lián)合組納入了21%的PS=2的患者有關(guān)，但并未由此導(dǎo)致死亡，安全性仍可控。

總之，EGFR-TKIs與標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合治療安全性較好，并不會(huì)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而增加患者住院次數(shù)、影響生存質(zhì)量及治療依從性等。

EGFR-TKIs與化療聯(lián)合方案的臨床問題

盡管目前靶向聯(lián)合化療方案為晚期NSCLC患者的臨床治療提供了新的選擇。但臨床實(shí)踐中仍存在以下問題：1) 目前靶向聯(lián)合化療的研究局限在晚期EGFR基因突變的NSCLC患者，且多為EGFR基因敏感突變，隨著二代測序NGS的臨床應(yīng)用普及，越來越多的EGFR罕見突變與共存突變被檢測出來，其一代EGFR-TKIs療效欠佳。聯(lián)合研究已表明同步化療可協(xié)同TKIs發(fā)揮抗腫瘤作用，延緩耐藥的發(fā)生，但目前缺少關(guān)于EGFR罕見突變及共存突變聯(lián)合治療的臨床證據(jù)，需要進(jìn)一步證明其安全性及有效性，尤其是已證實(shí)對(duì)部分罕見突變具有抗腫瘤活性的二代TKI阿法替尼[27]；2) 隨著基因檢測技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，部分非腺非小細(xì)胞肺癌患者也被檢測出EGFR基因突變，但由于這部分患者較少，其對(duì)EGFR-TKIs療效或聯(lián)合方案療效暫不明確；3) 考慮到標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥的毒副作用，現(xiàn)有的臨床研究納入患者的體力評(píng)分PS均為0～1，對(duì)聯(lián)合治療的耐受性較好，Noronha 等人納入了部分PS=2分的患者，其治療相關(guān)不良反應(yīng)明顯增加，因此聯(lián)合方案目標(biāo)人群的選擇較為嚴(yán)格。但在NEJ002的后線化療藥物對(duì)療效影響的分析，盡管含鉑雙藥療效顯著，但鉑類、培美曲塞、多西他賽等單藥二線化療也能延長OS，且無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，PS=2的EGFR陽性晚期肺腺癌患者，能否在保證安全性的前提下，一線接受TKI同步非含鉑單藥化療，使無進(jìn)展生存期進(jìn)一步延長、更快緩解臨床癥狀，還需要相關(guān)臨床證據(jù)支持，等等。

目前，靶向聯(lián)合化療的安全性及有效性已是有目共睹，不同EGFR-TKIs同步化療的相關(guān)研究也已同步進(jìn)行中，如何選擇最優(yōu)化的目標(biāo)人群，對(duì)不同的人群如何制定最優(yōu)化治療管理方案，是分子精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的多重排列組合問題。為EGFR驅(qū)動(dòng)基因突變陽性的晚期肺癌患者制定最優(yōu)化的全程管理策略，我們?nèi)沃囟肋h(yuǎn)。