柯英 涂杰霞

阿米卡星（Amikacin，又名丁胺卡那霉素）是一種氨基糖苷類抗生素，適用于多重耐藥的革蘭氏陰性（G-）桿菌所致的嚴重感染。對許多腸道G-桿菌所產(chǎn)生的氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定，不會因此類酶鈍化而失去抗菌活性，作用于細菌核糖體的30S 亞單位，抑制細菌合成蛋白質(zhì)[1]?？咕V較廣，敏感性高，屬于國家基本藥物品種，臨床應用廣泛，但腎毒性是其限制性不良反應。為了解阿米卡星腎毒性發(fā)生率及影響因素，本研究納入2017年3月～2020年12月我院信息管理系統(tǒng)中醫(yī)囑內(nèi)容包含“阿米卡星”的患者1 103 例，分析其基本信息、給藥劑量、療程等，探索阿米卡星腎毒性發(fā)生情況及發(fā)生機制，從而指導臨床合理、安全使用。

1 材料與方法

1.1 研究對象通過HIS 系統(tǒng)篩選我院2017年3月～2020年12月所有住院患者信息，納入醫(yī)囑內(nèi)容包含“阿米卡星”的患者1 103 例，收集患者的基本信息、診斷信息、醫(yī)囑記錄、合并用藥以及用藥療程等信息。

1.2 分析方法參照硫酸阿米卡星注射液說明書、《2012年中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》和《2014 中國產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略專家共識》以及 《銅綠假單胞菌專家共識》。采用頻數(shù)分析法描述使用阿米卡星患者的年齡、性別、入院診斷、住院科室等基本信息。使用Clementine12.0 統(tǒng)計軟件，采用Apriori 算法分析數(shù)據(jù)。Apriori 算法是一種挖掘關聯(lián)規(guī)則的頻繁項集算法，可對數(shù)據(jù)進行高效篩選、優(yōu)化、整合。以支持度(A 和B 這兩個項集在事務集中同時出現(xiàn)的概率)為主要參數(shù)，通過關聯(lián)規(guī)則挖掘，發(fā)現(xiàn)大量數(shù)據(jù)中項集(藥物)之間的關聯(lián)或相關聯(lián)系。作者將同時出現(xiàn)在數(shù)據(jù)庫中的兩種進行分析合并，記錄其支持度，篩選出所有支持度大于最小支持度的項集，統(tǒng)稱為頻繁項集，然后由頻繁項集產(chǎn)生強關聯(lián)規(guī)則，進而挖掘使用頻率較高的合并用藥方案[2]。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息1 103 例患者年齡跨度較大，從9 歲到98 歲不等，＜18 歲3 例（0.27%），18～39 歲152 例（13.78%），40～65 歲499 例（45.24%），＞65 歲449 例（40.71%）；其中男710 例（64.37%），女393例（35.63%）。

2.2 使用科室分布1 103 例患者入住科室基本覆蓋全院所有科室。其中分布較集中的有感染科317例（28.74%）、呼吸科130 例（11.79%）、重癥監(jiān)護室69 例（6.26%）、心胸外科52 例（4.71%）、血液科46例（4.17%），其他科室分布較廣、例數(shù)少，共489 例。

2.3 阿米卡星用法用量及療程本次研究數(shù)據(jù)中阿米卡星用法包括全身給藥1 043 例（94.56%）和局部給藥60 例（5.44%）。局部用藥主要為纖維支氣管鏡下沖洗、結(jié)膜下注射和腹膜透析液中注射；全身用藥包括靜脈滴注1 033 例和肌肉注射10 例；用藥頻次包括2 例q12h 給藥，其余均為qd 給藥；溶媒選擇以100～250ml 0.9%生理鹽水稀釋的800 例（72.53%），100～250ml 5%GS 稀釋的204 例（18.50%），5%GNS 稀 釋 的24 例（2.18%），10～50ml 0.9% 生 理鹽水稀釋的75 例（6.80%）；給藥劑量以0.1～0.8g不等，按照占比從高到低的順序依次為：用量0.4g者838 例（75.97%），0.6g 者85 例（7.71%），0.8g 者62 例（5.62%），0.2g 者58 例（5.26%），0.3g 者51 例（4.62%），0.1g 和0.45g 者 各3 例（0.27%），0.5g 者2例（0.18%），0.75g 者1 例（0.09%）。用藥療程1～79d不等，其中1～10d 者748 例（67.82%），11～20d 者242例（21.94%），21～30d 者75 例（6.80%），31～40d 者25例（2.27%），41～50d 者6 例，51～60d 者3 例，61～70d者3 例，71～80d 者1 例。療程最長者79d，為1 例45 歲耐藥肺結(jié)核伴腦膜炎結(jié)核患者。

2.4 疾病分布根據(jù)HIS 系統(tǒng)診斷統(tǒng)計，共獲得西醫(yī)主要診斷1 103 條，前10 名的疾病分別是肺結(jié)核、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、感染性心內(nèi)膜炎、支氣管擴張伴感染、HIV、腹腔感染、腎盂腎炎、髖關節(jié)感染、肺膿腫。

2.5 合并用藥與阿米卡星合并使用頻率在前5 位的抗菌藥物分別是左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦鈉、頭孢哌酮他唑巴坦、替卡西林克拉維酸、美洛西林舒巴坦。

2.6 不良反應1 103 例使用阿米卡星患者中41 例出現(xiàn)不同程度血肌酐進行性升高、尿量減少和血尿，排除10 例既往有腎功能不全的患者，31 例考慮與使用阿米卡星相關，其發(fā)生率為2.81%；31 例出現(xiàn)血肌酐升高、尿量減少和血尿患者中男性21 例，女性10 例，年齡62～80 歲；其中出現(xiàn)血肌酐升高15例，尿量減少8 例，同時出現(xiàn)血肌酐升高和尿量減少5 例，出現(xiàn)血尿3 例；使用劑量0.4g 者19 例，0.6g者8 例，0.8g 者4 例；療程5～14d 不等；使用溶媒量100ml 者10 例，250ml 者21 例。

3 討論

3.1 阿米卡星合理性使用分析適應證分析：硫酸阿米卡星是一種氨基糖苷類抗生素，本品最突出的優(yōu)點是對許多腸道G-桿菌所產(chǎn)生的氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定，不會為此類酶鈍化而失去抗菌活性[3]。重癥感染、膿毒癥休克、血液疾病合并感染以及免疫力低下患者容易感染耐藥菌，《2012年中國鮑曼不動桿菌感染診治》與《防控專家共識和2014 中國產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略專家共識》以及《銅綠假單胞菌專家共識》 均提及聯(lián)合氨基糖苷類有明顯的協(xié)同效應，尤其對CRE的治療。本研究中阿米卡星使用適應證均合理。

阿米卡星說明書要求成人肌內(nèi)注射或靜脈滴注。用于全身感染時每12h 7.5mg/kg，或每24h 15mg/kg。成人1 天不超過1.5g，療程不超過10d。配制要求每500mg 加入氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液或其他滅菌稀釋液100～200ml。成人應在30～60min 內(nèi)將上述溶液緩慢滴入，囑患者多飲水以減少腎小管損害[4，5]。

本次研究數(shù)據(jù)有60 例局部給藥，局部用藥主要為纖維支氣管鏡下沖洗、結(jié)膜下注射和腹膜透析液中注射，均為超說明書用藥，需加強宣教和管理，減少不合理用藥和規(guī)避醫(yī)療風險。該藥為濃度依賴性抗菌藥物，根據(jù)PK/PD 理論，主流觀點均建議1 天1 次給藥，一方面可提高療效，另一方面可減少不良反應。但本研究發(fā)現(xiàn)有個別患者存在每日多次給藥情況，而且給藥劑量均未按說明書推薦劑量，估計與臨床考慮其腎毒性有關。但目前無研究顯示阿米卡星腎毒性發(fā)生與劑量、療程和/或基因的關系，需要進一步深入研究。另外本研究數(shù)據(jù)顯示，部分患者存在溶媒量偏低現(xiàn)象，應引起臨床重視。

3.2 阿米卡星的腎毒性分析早期研究顯示[6]：阿米卡星注射后可在腎臟皮質(zhì)細胞和內(nèi)耳液中蓄積，而且主要經(jīng)過腎小球濾過排出，有一定耳、腎毒性。本研究通過監(jiān)測腎功能變化，尿量監(jiān)測，間接反映阿米卡星在使用過程中出現(xiàn)腎毒性等不良反映，1 103 例使用阿米卡星的患者中有41 例出現(xiàn)血肌酐進行性升高，排除10 例既往腎功能不全的患者，有31 例考慮與使用阿米卡星相關。目前已報道的阿米卡星所致不良反應中，最多的為腎毒性，患者可出現(xiàn)血尿、排尿次數(shù)減少或尿量減少、血尿素氮、血肌酐增高等癥狀，大多可逆，停藥后即可減輕，但亦有個別出現(xiàn)腎功能衰竭的報道[7]。

4 結(jié)論

我院硫酸阿米卡星注射液應用涉及多個科室，覆蓋臨床常見感染性疾病，存在不合理使用現(xiàn)象，應加強管理和合理使用宣傳。

本研究結(jié)果顯示阿米卡星腎毒性發(fā)生率為2.81%，總體安全性較高。而且主要發(fā)生在老年尤其是合并基礎疾病的患者，對于這些患者，硫酸阿米卡星使用劑量和療程均應減少。阿米卡星腎毒性與劑量暴露大小有關，但本次研究發(fā)現(xiàn)有長達1個多月療程使用者并未出現(xiàn)腎功能損害，所以是否還有其他發(fā)生機制（如基因等）值得進一步探索。

為減輕阿米卡星腎毒性的發(fā)生，在用藥過程中應重點關注：①尿常規(guī)和腎功能測定，以防止出現(xiàn)嚴重腎毒性反應，這對老年患者尤為重要。②充分稀釋和補充水分，避免濃度過高。③根據(jù)阿米卡星PK/PD 特性按qd 給藥盡可能減輕腎毒性。④有條件時應監(jiān)測血藥濃度，尤其新生兒、老年和腎功能減退患者。1 天1 次給藥15mg/kg 者血藥峰濃度應維持在56～64mg/ml，谷濃度應為5～10mg/ml。尋找預防或減輕阿米卡星腎毒性的方法成為了醫(yī)學研究的重點和熱點，如阿米卡星脂質(zhì)體、阿米卡星霧化劑型的研制以及使用阿米卡星的同時加用有效減輕腎毒性的藥物等[8]。