多模態(tài)影像學(xué)在MELAS綜合征中的應(yīng)用研究進展

紀(jì)怡璠 許靜 呂佩源

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是一種由線粒體DNA(mtDNA)或核DNA突變導(dǎo)致的、以腦和橫紋肌受累為主的多系統(tǒng)代謝病[1]?；颊甙Y狀無特異性，可有卒中樣發(fā)作、癲癇、頭痛、認(rèn)知與精神障礙等多種表現(xiàn)，易誤診、漏診。目前，有關(guān)MELAS的發(fā)病機制主要涉及兩大假說[2]：(1)線粒體血管?。耗X血管內(nèi)皮和平滑肌細胞線粒體異常增生、NO合成及生物活性下降導(dǎo)致小血管結(jié)構(gòu)及舒縮功能障礙，使腦灌注減低；(2)線粒體細胞?。簃tDNA突變，80%為A3243G點突變，使線粒體呼吸鏈酶表達異常，導(dǎo)致ATP合成障礙、無氧代謝增強，引發(fā)一系列細胞損害。確診需借助肌肉活檢、基因檢查，但上述手段在多數(shù)醫(yī)院尚未普及，影響早期診斷。臨床上，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，特別是頭顱MRI的應(yīng)用為MELAS病灶的識別提供關(guān)鍵信息。近年來，基于多模態(tài)成像的腦代謝、腦灌注評估等使MELAS病理生理研究不斷深入?，F(xiàn)就MELAS綜合征的多模態(tài)影像學(xué)表現(xiàn)研究進展進行綜述，希望為臨床診療提供參考。

1 CT

頭顱CT對MELAS的診斷價值低，尤其對于早期病變顯示欠佳。發(fā)作期可見皮質(zhì)和臨近皮質(zhì)下低密度影，邊界模糊，無占位效應(yīng)，常遺留局部腦萎縮、腦室擴大及皮質(zhì)下白質(zhì)異常信號[1]。30%～70%的患者合并雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦非特異性鈣化[3-4]。

2 MRI

頭顱MRI具有組織分辨率高、多方位、多序列成像的優(yōu)勢，包括結(jié)構(gòu)成像和功能成像，可以提供豐富的診斷信息。

2.1 結(jié)構(gòu)成像MELAS好發(fā)于后部腦區(qū)(枕葉、頂葉或顳葉)，少數(shù)累及額葉、島葉、基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦半球，偶見于胼胝體、腦干，以皮質(zhì)受累為主，呈“此消彼長、游走多變”的特點[3，5-6]。平掃結(jié)果顯示皮質(zhì)及臨近白質(zhì)條狀或腦回樣長T1、長T2信號影，F(xiàn)LAIR序列上呈高信號，受累皮層可稍腫脹，增強掃描有時可見局部線樣或腦回樣強化[4，7]?？傮w而言，MELAS病灶不限于腦動脈支配區(qū)，患者MRA成像顯示大血管無異常，急性期病變區(qū)血管可有增多[4，8]，這有別于腦梗死。

2.2 功能成像

2.2.1分子代謝評估：彌散加權(quán)成像(DWI)通過檢測活體組織內(nèi)水分子的布朗運動，結(jié)合相應(yīng)ADC圖對細胞毒性/血管源性水腫加以鑒別。目前，關(guān)于MELAS病灶A(yù)DC值升高、降低及高低并存的現(xiàn)象均有報道[7-10]。時雅輝等[7]結(jié)合病程對46例MELAS患者的MRI特點進行分析，指出病灶高ADC值或高低并存的情況見于急性或亞急性期，慢性期ADC值均降低。Stoquart-Elsankari等[10]的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，MELAS發(fā)作期病灶中高ADC值部分會隨病程進展消退，但ADC值低者將長期存在。推測MELAS病灶水腫的類型與線粒體病變程度、檢查時期有關(guān)，發(fā)作期輕者表現(xiàn)為血管性水腫，尚有恢復(fù)可能，但若線粒體功能進行性惡化或病程之初線粒體已衰竭者，DWI即顯示為不可逆的細胞水腫。而腦梗死急性期因細胞毒性水腫，其病變區(qū)在DWI上呈全面彌散受限，結(jié)合腦血管閉塞或明顯狹窄的證據(jù)，可與MELAS相鑒別。

磁共振波譜(MRS)是目前唯一能無創(chuàng)性觀察活體組織代謝及生化改變的技術(shù)，在分子水平反映組織代謝。Mitani等[11]報道了1例表現(xiàn)為短暫性腦缺血樣發(fā)作的MELAS患兒，T2W及DWI掃描未見異常信號，但MRS檢查顯示責(zé)任區(qū)高大乳酸(Lac)峰，切合了該病存在線粒體氧化磷酸化障礙、無氧酵解增加的本質(zhì)。Weiduschat等對135例mt.A3243G突變攜帶者進行MRS檢查的隨訪分析發(fā)現(xiàn)，患者腦乳酸水平與疾病負(fù)荷呈正相關(guān)：MELAS發(fā)作者>MELAS轉(zhuǎn)化者>無癥狀攜帶者>健康對照[12]。楊喜彪等[13]研究顯示，初次MRI檢查無明顯異常信號而MRS檢查發(fā)現(xiàn)Lac峰的MELAS患者，復(fù)查時相應(yīng)區(qū)域均出現(xiàn)常規(guī)MRI可見的病灶。隨著病情好轉(zhuǎn)，患者病變區(qū)乳酸峰降低甚至消失[11，14]。MRS檢查可從組織代謝角度反映病灶特點，對MELAS發(fā)病有潛在預(yù)測價值，是臨床上病程演變、療效評估的重要標(biāo)志物[14-15]。

2.2.2血流評估：動脈自旋標(biāo)記(ASL)不依賴于血-腦屏障(BBB)，通過射頻脈沖標(biāo)記動脈血的水分子，較基于體外對比劑的血管成像技術(shù)能更準(zhǔn)確地反映腦灌注情況。有研究指出，MELAS病變區(qū)在ASL上呈高灌注，病情越重越顯著，隨著病灶消退或轉(zhuǎn)為慢性，局部腦血流量逐漸恢復(fù)或者降低[7-8，15]。Ikawa等[16]進一步研究發(fā)現(xiàn)，MELAS病變區(qū)在臨床前期即已呈局部高灌注。ASL從本質(zhì)上將MELAS與腦梗死區(qū)分開來，局部高灌注可能對MELAS發(fā)作有預(yù)警意義[17]。

血氧水平依賴的功能磁共振成像(BOLD-fMRI)通過檢測受試者屏氣時CO2分壓升高引起的血管擴張反應(yīng)評價腦血管反應(yīng)性(CVR)。Rodan等[18]首次對MELAS患者進行BOLD-fMRI檢查，發(fā)現(xiàn)疾病程度、mt.A3243G突變率與發(fā)作間期CVR呈負(fù)相關(guān)(額葉：r=-0.82；枕葉：r=-0.91)，與急性期腦灌注呈正相關(guān)(僅限于額葉：r=0.85)；但和健康對照者相比，患者發(fā)作期枕葉腦血流量升高更顯著(枕葉：P=0.001；額葉：P=0.003)，可能與后部皮層神經(jīng)元密度較高、易受應(yīng)激影響而致易感性升高有關(guān)。經(jīng)精氨酸治療后，患者病情好轉(zhuǎn)，基線腦血流量回落伴枕葉CVR降低，額葉CVR有所改善，后者與健康對照者類似[19]。綜上所述，MELAS患者存在腦動脈CVR受損，急性期病變區(qū)無氧酵解產(chǎn)物堆積、刺激局部血管被動擴張，腦血流量即見升高，即線粒體血管病、細胞病共同促進MELAS 的發(fā)生發(fā)展。

3 放射性核素檢查

3.1 正電子發(fā)射斷層成像(PET)PET是將人體代謝所必需的物質(zhì)(如葡萄糖、蛋白質(zhì)等)標(biāo)記上超短半衰期的放射性核素(如18F等)制成示蹤劑，注入人體后進行掃描顯像，從分子水平反映機體的生理、生化改變。MELAS患者耗氧量明顯下降但病灶局部腦血流量未降低[20]，這種血氧分離現(xiàn)象符合有氧代謝障礙的本質(zhì)。而18FDG-PET檢查所示患者病變區(qū)葡萄糖代謝水平可升高[21]或降低[22]，推測病變區(qū)能量缺口大，雖經(jīng)受線粒體的有氧代謝障礙，但腦細胞仍可不同程度地利用葡萄糖以無氧酵解、磷酸戊糖等方式代謝供能。

3.2 單光子發(fā)射計算機斷層成像(SPECT)SPECT采用可通過BBB并被腦細胞攝取的脂溶性小分子為示蹤劑，通過測定其在腦組織的清除率進行腦血流量的絕對定量分析。多數(shù)SPECT研究支持MELAS發(fā)作期病灶呈高灌注，隨病情好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)為慢性腦血流量下降，與ASL檢測所得結(jié)果一致[5]。僅久留米大學(xué)兒科團隊指出卒中樣發(fā)作病灶超急性期呈低灌注[23]，但Yeh等[24]研究顯示，MELAS超急性期病變區(qū)示蹤劑定量減少，而病灶周圍聚集明顯，同步經(jīng)顱多普勒超聲成像顯示供血動脈血流加快，可能與SPECT示蹤劑的聚集不僅與局部腦血流量有關(guān)，還受細胞攝取能力、BBB穩(wěn)定性等因素的影響。

4 其他新技術(shù)

PET成像顯示MELAS患者腦組織氧代謝減低，但鑒于放射性核素檢查存在成本高、輻射大等不足，臨床應(yīng)用受限，基于BOLD成像的梯度回波采樣自旋回波(GESSE)序列使腦組織氧代謝定量分析〔即攝氧率(OEF)〕成為可能。腦灰白質(zhì)OEF差別小，健康者變異性低，可從分子水平直觀反映線粒體氧化供能限度。研究結(jié)果顯示，MELAS患者全腦區(qū)OEF普遍降低，卒中樣發(fā)作病灶處OEF進一步下降伴局部腦血流量升高，病變?nèi)蘋EF與腦血流量大致呈反比[25-26]。提示線粒體功能惡化、能量衰竭是MELAS急性發(fā)作的根本原因，無氧酵解代償供能、葡萄糖需求增加及局部乳酸刺激使腦血流量適應(yīng)性升高。

綜上，非缺血性細胞-血管病參與MELAS的發(fā)生。在線粒體異常造成小血管CVR受損、毛細血管通透性升高、神經(jīng)元易敏的基礎(chǔ)上，刺激因素易造成神經(jīng)元興奮性毒性、線粒體功能惡化及無氧代謝加強，局部代償性高灌注不能滿足病灶區(qū)ATP合成的需要，這種能量供需失衡導(dǎo)致卒中樣發(fā)作、癲癇等急性發(fā)作。具體可能涉及以下環(huán)節(jié)[25-26]：(1)線粒體氧化磷酸化缺陷導(dǎo)致離子(如Ca2+)穩(wěn)態(tài)失衡及細胞膜能量“泵”位異常；(2)BBB結(jié)構(gòu)受損打破胞外離子出入的 “屏障”，組織間液離子穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致臨近神經(jīng)元去極化，相應(yīng)腦區(qū)反復(fù)異常放電，誘發(fā)卒中樣發(fā)作；(3)血管內(nèi)皮細胞代謝障礙使細胞外離子失衡，導(dǎo)致血管性水腫發(fā)生；(4)線粒體異常使活性氧(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生過量，破壞核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等分子及線粒體結(jié)構(gòu)，進一步阻礙ATP合成，無氧酵解產(chǎn)物促進ROS蓄積，發(fā)生惡性循環(huán)。

總之，多模態(tài)影像學(xué)通過展示病變區(qū)的一般性質(zhì)、血流動力學(xué)及分子代謝改變，為MELAS識別及病理生理解讀提供了重要線索。MELAS目前尚無有效的針對病因的療法，但參考線粒體細胞病、血管病的發(fā)生學(xué)說，藥物治療(如瓜氨酸、L-精氨酸、維生素B1、維生素B2、醌類、維生素E等)可能使患者獲益。探討MELAS的多模態(tài)影像學(xué)特征將對病灶識別、指導(dǎo)多靶點藥物治療、病程演變及預(yù)后評估具有重大意義。