偏頭痛藥物的治療新進展

石彩虹

北海市衛(wèi)生學校附屬醫(yī)院 廣西 北海 536100

近年來受生活壓力增加、不良飲食習慣等因素的影響，導致偏頭痛的發(fā)生率逐漸呈現(xiàn)上升趨勢。偏頭痛作為一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，是因顱內(nèi)動脈收縮導致腦組織局部血流灌注減少，從而引發(fā)感覺異常、視覺異常，最終形成一種以雙側(cè)或者偏側(cè)頭痛為主要臨床癥狀的病癥，該病誘發(fā)因素較多，如疲勞、光照等，且具有反復發(fā)作、根治難度高的特點，流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，全球每年有2.4億人發(fā)作偏頭痛，造成的年直接經(jīng)濟費用高達580億，是影響人們的日常生活及身心健康的重要因素[1-2]。有關(guān)研究表明，偏頭痛發(fā)病機制并未明確，認為與神經(jīng)元異常放電、腦血管動力改變等因素相關(guān)，偏頭痛的藥物治療主要采取發(fā)作期及預(yù)防性治療，且近年來國內(nèi)外已有針對較多的偏頭痛診斷指南，并對防治該病起到一定作用，然而受疾病治療用藥服用周期長、藥物反應(yīng)等影響，均會影響或限制藥物治療在偏頭疼中的應(yīng)用[3]。隨著新藥物的出現(xiàn)及醫(yī)療水平的提升，為患者臨床治療提供更多有效且安全的治療，為此本文查閱相關(guān)文獻資料，并針對各類藥物在治療偏頭痛中的作用、效果、安全性等進行論述，并做出如下總結(jié)分析。

1．偏頭痛的病理生理學

偏頭痛的病因及發(fā)病機制至今尚未完全闡明，有關(guān)研究提出 ，三叉神經(jīng)血管反射學說是偏頭痛發(fā)病機制的主流學說，通過將神經(jīng)、血管、遞質(zhì)三者相結(jié)合，涉及顱內(nèi)外血管擴張、血管周圍神經(jīng)釋放血管活性肽引起神經(jīng)源性炎癥及中樞痛覺傳導的抑制降低，從而引起偏頭痛的癥狀，該病多由內(nèi)分泌失調(diào)、壓力過大、休息不足等引起，另外有關(guān)資料指出，偏頭痛的發(fā)生可能與患者的遺傳、精神方面存在的一定關(guān)聯(lián)，為此臨床實施藥物治療的目的主要是為了減輕或終止頭痛 發(fā)作，緩解患者伴發(fā)癥狀，并預(yù)防頭痛復發(fā)，從而提高其生活質(zhì)量[4]。

2．預(yù)防偏頭痛的藥物治療

近年來隨著對偏頭痛認識不斷加深，臨床中針對治療偏頭痛的藥物類型、效果等均較前發(fā)生一定改變，從而為疾病的臨床治療提供更多有利的選擇，對患者及臨床治療工作的順利展開均有 推動作用。

2.1 降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）

CGRP是一種由37個氨基酸組成的血管活性神經(jīng)肽，是最重要的血管活性物質(zhì)，主要存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)元胞體和末梢中，具有強烈的擴張血管作用，且能夠增加毛細血管通透性，促進血漿蛋白滲出，參與神經(jīng)源性炎癥的過程，通過外周炎癥和中樞調(diào)節(jié)來提高偏頭痛患者的神經(jīng)傳遞，在疼痛感覺調(diào)控中發(fā)揮重要的作用[5]。目前CGRP在治療偏頭痛中主要采取兩種模式，即CGRP受體拮抗劑與抗CGRP單克隆抗體，針對上述內(nèi)容作出以下分析。

2.1.1 CGRP受體拮抗劑（gepants）

研究表明，受耐受性差、禁忌癥、藥物相互作用等因素影響，針對偏頭痛的急性和預(yù)防性治療需要新的方法，而gepants在近期臨床試驗中已顯示出有效性、安全性及耐受性，通過已有的陽性隨機安慰劑對照臨床試驗數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)該類藥物具有預(yù)防偏頭痛的功效，且并未報告肝毒性密切不會導致藥物過度試驗頭痛及心血管警告[6]。

近年來gepants被公認是治療急性期偏頭痛的具有前景的藥物，其中主要代表有Ubrogepant和Rimegepant，該藥可通過拮抗CGRP受體而發(fā)揮治療作用，且目前暫未發(fā)現(xiàn)存在嚴重肝毒性，使用后不會引起血管收縮，與曲坦類藥物作用機制明顯不同。Rimegepant作為一種小分子CGRP受體拮抗劑，能夠迅速控制疼痛和其他自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，對急性期偏頭痛有較好的療效，然而在其安全性上仍存在一定爭議，劉多等[7]學者研究分析使用安慰劑（對照組）、Rimegepant（試驗組）的療效及安全性，結(jié)果顯示，試驗組用藥后2h無痛、無最煩人癥狀、疼痛緩解、無畏光、無恐聲的患者比例更高，用藥后疼痛緩解持續(xù)2-24h、疼痛緩解持續(xù)2-48h、無痛持續(xù)2-24h、無痛持續(xù)2-48h患者比例也高于對照組，而用藥后不良反應(yīng)出現(xiàn)惡心、尿路感染、頭暈及轉(zhuǎn)氨酶升高，但兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義，說明Rimegepant在治療偏頭痛中的效果較好，且毒副反應(yīng)患者可耐受。

鐘小燕等[8]學者通過對上述兩種藥物進行安全性分析，對照組（安慰劑）、觀察組（Ubrogepant和Rimegepant），結(jié)果顯示，服藥后情況比較，2h無痛患者比例、2h最煩人癥狀患者比例、2h疼痛緩解患者比例、2h無（畏光、恐聲、惡心）患者比例、2h-24h持續(xù)無痛患者比例、2h-24h持續(xù)疼痛緩解患者比例均顯著優(yōu)于對照組，而不良反應(yīng)發(fā)生率比較，Ubrogepant患者與對照組比較差異不明顯，但Rimegepant顯著高于對照組，結(jié)論可知，上述CGRP受體拮抗劑在治療急性期偏頭痛中效果顯著，然而安全性比較Ubrogepant更優(yōu)，使用Rimegepant時應(yīng)注意防范不良反應(yīng)的發(fā)生。

DJ Hewitt等[9]學者研究評估MK-3207在偏頭痛急性治療中的效果，分組對中/重度偏頭痛患者給予MK-3207的2.5mg、5mg、10mg、20mg、50mg、100mg及安慰劑，第一次中期后確定2.5mg及5mg劑量療效不足，第二中期療效評估20mg、50mg、100mg劑量療效不足增加至200mg劑量，結(jié)果證明了積極的劑量反應(yīng)趨勢，與安慰劑相比，200mg治療劑量2h無疼痛差異顯著，而不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異不大，且不會隨著劑量的增加而增加，可見MK-3207在偏頭痛急性治療中是有效的，且耐受性良好。

2.2.2 抗CGRP單克隆抗體（MAb）

MAb是一種人源性的單克隆抗體，具有特異性強、半衰期長、肝毒性弱的優(yōu)勢，能夠有選擇性地強效結(jié)合CGRP或其他受體，并作用于參與偏頭痛病理生理過程的三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)釋放的cgrp，有助于降低偏頭痛發(fā)展的頻率及程度，從而達到預(yù)防性治療的目的，且具有其他偏頭痛預(yù)防性治療所沒有的優(yōu)勢[10]。劉鑫等[11]學者提出MAb可通過靶向拮抗CGRP或其他受體而預(yù)防行治療偏頭痛，研究中對四種MAb的療效和安全性進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與使用安慰劑比較，MAb均可顯著減少患者每月平均偏頭痛天數(shù)較基線的變化，可見MAb在預(yù)防性治療偏頭痛中的良好效果，且不會引起血管收縮，因此在心血管疾病患者應(yīng)用中較為安全，但受藥物作用機制等因素的影響，藥物療效及安全性存在一定的差異。

2.2 5－羥色胺1F受體激動劑（5-HT1F）

5-HT1F受體主要表達于腦部、子宮和腸系膜，也存在于三叉神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)尾核和大腦血管等三叉神經(jīng)脈管系統(tǒng)中各部分以及新大腦皮層、小腦及海馬，能夠抑制降鈣素及基因相關(guān)肽的釋放，并阻滯三叉神經(jīng)尾核內(nèi)神經(jīng)元信號的傳導，從而產(chǎn)生相應(yīng)的抗偏頭痛作用[12]。

有關(guān)研究表明，Lasmiditan作為一種具有高度選擇性的5-HT1F受體激動劑，因其可能通過降低血漿蛋白外滲來減少硬腦膜的神經(jīng)源性炎癥，并抑制三叉神經(jīng)尾核中的神經(jīng)元放電，同時也可降低三叉神經(jīng)核內(nèi)的c-fos活性，從而降低突出激活水平，因而產(chǎn)生相應(yīng)的預(yù)防性治療偏頭痛效果[13]。

2.3 垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）

PACAP作為一種神經(jīng)肽類物質(zhì)，因偏頭痛患者血漿PACAP水平在發(fā)作期較發(fā)作間期升高，且發(fā)作間期水平低于健康受試者，在偏頭痛的病理生理機制中發(fā)揮了重要的作用，而有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射PACI受體拮抗劑可抑制硬腦膜三叉神經(jīng)血管傷害感受引起的血管擴張效應(yīng)，因此在偏頭痛發(fā)病過程中扮演重要角色[14]。PACAP廣泛存在于中樞及周圍系統(tǒng)、外周組織器官、內(nèi)分泌腺及外分泌腺的分泌物中，其中樞神經(jīng)主要分布于腦室旁核、視上核等處，生物學活性形式包含PACAP-27及PACAP-38兩種，而PACAP-38占哺乳動物組織中PACAP總量的90%，是人體主要的生物活性形式，有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者及動物模型在偏頭痛發(fā)作時出現(xiàn)顯著的PACAP升高，而應(yīng)用舒馬曲坦等藥物可有效抑制這一現(xiàn)象[15]。

相關(guān)研究均表明PACAP在偏頭痛的發(fā)作中發(fā)揮重要作用，PACAP-38雖占據(jù)主要生物活性形式，但目前針對PACAP-38靶向治療在偏頭痛中發(fā)作期及預(yù)防性治療的資料尚存在局限，仍需展開進一步的研究，旨在為臨床進一步偏頭痛治療藥物的研制提供相關(guān)依據(jù)。

3．總結(jié)

醫(yī)療水平的提升及藥物類型的不斷增加，為臨床治療偏頭痛提供更多有效的選擇，目前CGRP靶點治療在偏頭痛臨床治療中顯示出良好的應(yīng)用效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當，具有良好的用藥安全性，且對患者血管的影響較小，因此患者的接受度更高。但受患者病情狀況、服藥時間等各類因素的影響，藥物治療的效果及毒副作用仍可能發(fā)生改變，因此仍需展開進一步的研究，旨在提升臨床療效及用藥安全性。