周吉欽 朱從磊 官寧寧 王于超 吳正平

1宜春學(xué)院,江西 宜春 336000;2重慶市城口縣人民醫(yī)院,重慶405900

萬古霉素屬糖肽類抗生素,通過干擾細菌細胞壁的合成,廣泛用于革蘭陽性菌的治療,尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA),但受到其腎毒、耳毒性等諸多不良反應(yīng)的限制[1]。近年來,有關(guān)萬古霉素“最低抑菌濃度漂移”的現(xiàn)象報道越來越多[2]。萬古霉素監(jiān)測指南指出:兒童、肥胖、腫瘤、重癥感染等患者需檢測穩(wěn)態(tài)谷濃度,但因其體內(nèi)代謝復(fù)雜,個體差異較大等因素均能影響血藥濃度變化,如何個體化地使用萬古霉素已成為臨床迫切需要解決的問題。同時,基于藥物代謝動力學(xué)(PK)、藥物效應(yīng)動力學(xué)(PD)的理論在優(yōu)化抗菌藥物個體化治療等方面得到了廣泛的應(yīng)用。因此,本文從萬古霉素藥代動力學(xué)和個體化給藥等方面對其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進行綜述,以促進其合理用藥。

1 不同人群的藥代動力學(xué)

萬古霉素的藥代動力學(xué)隨人群,感染部位及疾病狀態(tài)表現(xiàn)出顯著差異[3]。比如萬古霉素在不同組織滲透變化:腎功能正常的患者半衰期為6～12 h,分布容積為0.4～1.0 L/kg;伴隨腦膜炎時,萬古霉素濃度可上升為6.4～11.1 mg/L;在糖尿病患者皮膚組織觀察到其濃度顯著降低為0.01～0.94 mg/L;肺中萬古霉素濃度約為血清中濃度的5%～41%。由于具有抗生素后效應(yīng),萬古霉素血藥濃度在患者體內(nèi)過低或過高均會影響臨床療效。血藥濃度過低是誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌的原因,過高又有發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險[4]。加之老年患者、兒童等特殊人群腎功能及其代謝水平低下的影響,在使用萬古霉素治療時更容易發(fā)生發(fā)生腎損害,而重癥感染、肥胖、慢性腎功能不全等高風(fēng)險人群同樣要受到重視?；诖?對特殊人群進行藥代動力學(xué)監(jiān)護是必要的。

1.1 兒童藥代動力學(xué)

萬古霉素在患兒體內(nèi)的藥代動力學(xué)受其年齡、體重、腎功能和基礎(chǔ)疾病狀態(tài)的影響。國內(nèi)一項研究通過計算藥代動力學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn)[5]:在97例患兒中檢測到萬古霉素的平均半衰期為(6.5±1.9)h;胎齡≥37周的半衰期為(4.3±1.3)h,明顯低于組內(nèi)胎齡≤29周的(9.7±2.1)h;此外,萬古霉素血藥濃度在目標范圍10～20 mg/L 內(nèi)的患兒僅33 例(31%)。提示患兒胎齡對萬古霉素的清除速度具有一定的影響。另外一項估算10例新生兒(體質(zhì)量≤1 500g)的萬古霉素藥代動力學(xué)參數(shù)的研究[6]認為:新生兒體重差異可導(dǎo)致藥代動力學(xué)上具有很大差異,萬古霉素清除率(CL)和分布體積(Vd)的個體間差異估計分別為14.8%和29.4%。Chen等[7]通過蒙特卡洛模擬研究萬古霉素在213例患兒體內(nèi)藥代動力學(xué)發(fā)現(xiàn):當(dāng)最小抑菌濃度(MIC)值為0.5 mg/L時,萬古霉素曲線下面積與最小抑菌濃度比值(AUC0-24/MIC)≥400 的新生兒比例達95%(56/64);當(dāng)MIC上升至1 mg/L 時,達到萬古霉素有效血藥谷濃度5～10 mg/L的患兒僅有6%(4/64);而當(dāng)MIC值為2 mg/L時,結(jié)果顯示沒有患兒達成目標血藥濃度。提示萬古霉素在兒童體內(nèi)代謝差異明顯,經(jīng)驗性給藥很難使達到目標血藥濃度范圍,必須對其進行血藥濃度監(jiān)測。美國傳染病學(xué)會(IDSA)指南也明確指出[8]:應(yīng)對老年人、新生兒等特殊群體以及采取萬古霉素治療療程較長的患者需進行必要的血藥峰、谷濃度監(jiān)測。

1.2 老年患者藥代動力學(xué)

目前,有關(guān)老年人群體藥代動力學(xué)研究很少,建立萬古霉素老年患者群體藥動學(xué)模型和對其模型擬合將為這一類人群的給藥劑量選擇、方案優(yōu)化及節(jié)省醫(yī)療開支等提供諸多參考意義。朱敏等[9]通過模型進行計算機擬合萬古霉素血藥濃度得出,年齡≥60歲患者的萬古霉素CL和Vd分別為2.16 L/h和33.44 L,其中肌酐清除率對萬古霉素清除率的影響最甚。曲丹等[10]評估39例老年患者的萬古霉素血藥濃度與腎毒性的相關(guān)性發(fā)現(xiàn),首次谷濃度平均值為(10.26±4.65)mg/L,其中肌酸酐值升高患者4例,通過減少萬古霉素的劑量或停用后均恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。也有研究[11]報道,患者肌酐含量在萬古霉素血藥谷濃度>20 mg/L 時,具有顯著的上升,臨床應(yīng)用時需根據(jù)肌酐含量及時調(diào)整萬古霉素給藥方案,避免產(chǎn)生不良反應(yīng)。國外也有類似報道,Muhammad等[12]以一室模型作為基礎(chǔ)模型,對144名患者的256份樣本進行群體藥代動力學(xué)分析,計算評估出萬古霉素CL和Vd的平均值分別為2.32 L/h和19.2 L,清除率隨著年齡的增長而逐漸降低,指出對于≥75歲的患者,應(yīng)根據(jù)肌酐調(diào)整萬古霉素劑量來減少不良反應(yīng)的發(fā)生。通過貝葉斯分析對日本MRSA 肺炎老年患者藥代動力學(xué)參數(shù)進行評估,萬古霉素的療效與AUC24的相關(guān)性更強,指出低谷血清濃度的最佳臨界值為13.8μg/m L,并建議臨床萬古霉素谷血清濃度控制在15μg/m L以下來減輕腎毒性[13]。

1.3 其他人群中的藥代動力學(xué)

一項萬古霉素早期用于大面積燒傷患者的研究[14]發(fā)現(xiàn),萬古霉素藥物濃度于1 h達到高峰,血液藥代動力學(xué)參數(shù)分別如下:Cmax=20.47～36.59 mg/L,t1/2=4.06～5.35 h,AUC=(133.5±18.3)mg·h/L,CL=(4.10±0.57)L/h,Vd=(27.40±3.60)L。在用藥后12、24、48 h三個時間點檢測萬古霉素藥物濃度發(fā)現(xiàn)有1/3患者藥物谷濃度仍低于推薦濃度即10～20 mg/L,提示燒傷患者早期可適當(dāng)增加萬古霉素的用量,且對藥物濃度要進行密切的監(jiān)測。

陶愛萍[15]在60例下呼吸道感染重癥患者中發(fā)現(xiàn),研究組和對照組的萬古霉素血藥濃度在給藥2 h后具有顯著差異,除血藥峰濃度外消除半衰期、分布容積、藥時曲線面積以及肌酐清除率均有顯著差異(P<0.05)。

一項基于腎功能不全患者的蒙特卡洛推薦方案的META 分析[16]報道:7篇群體研究依據(jù)體質(zhì)量、腎功能建立的給藥方案血藥濃度達標率在50%～90%;1篇前瞻性隊列研究按體重、肌酐清除率給藥,初始谷濃度15～20 mg/L,其血藥濃度達標率為58%,9例發(fā)生腎毒性。提示臨床給藥時應(yīng)謹慎,同時應(yīng)及時地開展治療藥物監(jiān)測。

一項萬古霉素血藥濃度谷濃度與中性粒細胞缺乏的相關(guān)性研究[17]指出,萬古霉素谷濃度水平在中性粒細胞缺乏組為7.80(4.90～13.10)mg/L 與非中性粒細胞缺乏組患者12.50(7.30～16.50)mg/L,比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示對血液系統(tǒng)腫瘤化療后患者使用萬古霉素時需根據(jù)患者是否為中性粒細胞缺乏狀態(tài)來調(diào)整給藥劑量。

2 抗菌活性

萬古霉素屬窄譜抗生素,主要對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌屬等革蘭氏陽性菌有效,為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的首選藥物。其體內(nèi)殺菌作用需要血藥濃度維持在一段時間范圍內(nèi),屬時間依賴型。近年來,隨著研究[18]深入,萬古霉素對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌的MIC90分別為2,2,2,4,2 mg/L;MIC50分別為1,2,2,2,1 mg/L。萬古霉素對MSSA、MRSA、MSSE、MRSE 的敏感性均為100%,萬古霉素對屎腸球菌的耐藥可發(fā)生在各個年齡段,但耐藥率極低,多見于尿及分泌物的標本中。同時,國外普遍認為AUC/MIC 值是評估萬古霉素療效的重要參數(shù),低于400 容易出現(xiàn)耐藥[19]。此外,T>MIC、Cmax等同樣是萬古霉素治療療效的重要指標,且AUC/MIC比值越高,療效越佳[20]。

3 給藥方案優(yōu)化

3.1 初始給藥

目前萬古霉素群體藥代動力學(xué)研究多通過在特定人群建立起PK/PD 模型,利用計算機進行蒙特卡羅模擬,從而獲取具有針對性的個體給藥方案,常采用AUC0-24h/MIC=Dose/(CL×MIC)公式來模擬獲得臨床療效。Broeker[21]采集了292名住院患者信息,用非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM)編碼已公布的萬古霉素群體藥代動力學(xué)模型預(yù)測準確性,在含體質(zhì)量和肌酐清除率作為協(xié)變量的模型結(jié)果顯示預(yù)測能力良好,相對偏差為(-122.7%～67.96%),相對均方根誤差為(44.3%～136.8%),針對萬古霉素的劑量,還需結(jié)合臨床實際調(diào)整劑量方案。

3.2 劑量調(diào)整

3.2.1 常規(guī)劑量給藥

有研究[18]報道,在治療過程中萬古霉素血藥谷濃度檢測維持在<1 mg/L 范圍內(nèi)的前提下,藥時曲線下面積與最小抑菌濃度比值A(chǔ)UC/MIC>400對其臨床有效性具有積極作用。Bryan等[22]采用兩點藥代動力學(xué),檢測血藥濃度指出,萬古霉素AUC24的目標值在400～600 mg·h/L 范圍時,臨床療效較好。Guo等[23]基于模型的萬古霉素TDM,對重癥監(jiān)護病房患者進行檢測發(fā)現(xiàn),基于AUC24=500 mg·h/L 的劑量可獲得最佳治療效果。

3.2.2 負荷劑量給藥

目前國內(nèi)外關(guān)于萬古霉素負荷劑量給藥方案已然成為臨床研究的熱點,但具體方案尚未統(tǒng)一。Dinh等[24]建議萬古霉素治療腸梗阻合并艱難梭菌感染的給藥方案為高劑量(每天4次500 mg)口服或(每天4次于100～500 m L 生理鹽水中500mg)灌腸,且在90 min內(nèi)輸注25 mg/kg的負荷劑量可達到最佳目標范圍。Kim等[25]在405名新生兒中通過常規(guī)TDM 檢測萬古霉素濃度建立了一個線性變量的單室模型,將AUC0-24/MIC為400～700、谷濃度為10～20 mg/L 設(shè)定為目標范圍,結(jié)果顯示:目前大多數(shù)萬古霉素給藥方案均無法確保大多數(shù)新生兒達到目標,尤其是凝固酶陰性葡萄球菌感染,對于嚴重感染建議采用25 mg/kg的負荷劑量,以期盡快到達目標范圍。而對于小兒腹膜炎治療,Kathleen等[26]發(fā)現(xiàn),萬古霉素負荷劑量為300 mg/kg時導(dǎo)致體質(zhì)量<35 kg 的患兒峰值>50 mg/L,認為萬古霉素以15 mg/kg劑量更合適。一項探索萬古霉素連續(xù)輸注最佳劑量的研究報道[27],采用NONMEM 對種群PK 建模和蒙特卡洛模擬,結(jié)果表明:萬古霉素以25 mg/kg的負荷劑量是達到目標范圍10～20 mg/L的最佳選擇,考慮到腎臟肌酐清除率>130 m L/min,對應(yīng)劑量則高達3 500 mg/d,甚至更高才能達到暴露水平。Heffernan等[28]通過蒙特卡洛劑量模擬,觀察到敗血癥成年患者在入院72 h內(nèi)的清除率和分布體積分別為7.29 L/h和54.2 L,針對肌酐清除率≥80 m L/min/1.73 m2的患者,則需要萬古霉素的劑量為每8 h≥2 g才能達到治療目的。Takashi[29]采用萬古霉素負荷劑量25～30 mg/kg治療153例重癥患者,并采用每天兩次,隨后每次15 mg/kg常規(guī)治療,達到目標范圍10～20μg/m L 的患者比例為88例(56.9%),且負荷劑量治療對早期臨床反應(yīng)表現(xiàn)出有益。Kim等[30]報道,將萬古霉素負荷劑量給藥組(24.2±2.5)mg/kg和常規(guī)給藥組(17.3±3.3)mg/kg 比較發(fā)現(xiàn),給藥72 h后血清萬古霉素Cmin差異并無統(tǒng)計學(xué)意義,還需更充分的負荷量的研究證明。國內(nèi)張宏亮等[31]將蒙特卡羅模擬和PK/PD 模型結(jié)合對兒童MRSA 發(fā)現(xiàn),在萬古霉素的劑量為35 mg/kg·d時,患兒萬古霉素AUC0-24h/MIC>400 的比例高達99.41%,當(dāng)MIC 為1 mg/L 時則需增大劑量到65 mg/kg,AUC0-24h/MIC>400 比例才能達到97.55%,遂建議萬古霉素治療兒童MRSA 的劑量應(yīng)大于35 mg/kg?；诖?群體藥代動力學(xué)模型較傳統(tǒng)的治療藥物監(jiān)控預(yù)測,可以更好地提高個體的目標達成率,但在精確劑量和模型的選擇上仍具一定挑戰(zhàn)。

3.3 不同疾病的給藥方案

有研究表明[32],萬古霉素1.5 g每天兩次靜脈注射,可縮短MRSA 菌血癥的持續(xù)時間,但還需更大樣本量來驗證。龔衛(wèi)衛(wèi)[33]在MRSA 感染患者采取萬古霉素低劑量(15 mg/kg),中劑量組(17.5 mg/kg)和高劑量(20 mg/kg)三種給藥方案,觀察比較臨床療效與不良反應(yīng),結(jié)果顯示:中、高劑量組有效率均高達97%,不良反應(yīng)總發(fā)生率則高于中低劑量組,提示萬古霉素采用17.5 mg/kg治療MRSA 感染患者的效果較為顯著。一項治療膿毒癥的隊列研究報道[34],41 例患者接受萬古霉素采取常規(guī),負荷劑量(25～30 mg/kg)以及劑量優(yōu)化的三種給藥方式,達到最佳谷底血清濃度的患者依次為5%、9%和83%,提示根據(jù)人群藥代動力學(xué)參數(shù)優(yōu)化后的劑量是一種更為有效的策略。王寧等[35]將137例重癥感染成人患者中采用熒光偏振免疫法測定萬古霉素谷濃度,其中優(yōu)化給藥方案組目標谷濃度為(14.17±4.24)μg/m L,優(yōu)于經(jīng)驗給藥方案組,觀察穩(wěn)態(tài)谷濃度預(yù)測值與實測值之間具有較強的相關(guān)性(r=0.784,P<0.001),但兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率并無顯著差異,提示重癥患者,特別是伴腎功能不全的患者應(yīng)較早采取優(yōu)化的給藥方案。Rungprai等[36]評估萬古霉素在敗血性休克患者中的藥代動力學(xué)參數(shù),結(jié)果顯示,萬古霉素的總清除率(CL)為(3.34±1.39)L/h,中央室的容積(Vc)為(0.14±1.43)L/kg,在對萬古霉素MIC為1～1.5 mg/L和小于1 mg/L的患者分別以每6 h、8 h和12 h以及每6 h和8 h 20 mg/kg的萬古霉素維持劑量,均可使患者有效率達到>90%。一項萬古霉素基于蒙特卡羅模擬的研究表明,接受連續(xù)腎臟替代治療的重癥急性腎損傷患者的萬古霉素劑量需高于當(dāng)前文獻的推薦量[37]。

3.4 PPK 結(jié)合蒙特卡羅模擬的研究

隨著群體藥代動力學(xué)(PPK)的研究,有關(guān)萬古霉素對新生兒、老年人、重癥監(jiān)護患者等多個人群的PPK 模型研究愈發(fā)深入,基于NONMEM 進行的群體藥代動力學(xué)研究,在指導(dǎo)個體化合理給藥尤其是對特殊藥物給藥方案優(yōu)化具有重要意義。經(jīng)力等[38]通過萬建立古霉素群體藥代動力學(xué)模型并對不同人群進行預(yù)測,年齡<65 歲亞組預(yù)測偏倚(ME)、精密度(MAE)分別為-0.76和2.02,在體質(zhì)量≥65 kg但肌酐清除率≥80 m L/min·1.73m2的亞組人群的測偏倚、精密度分別為-0.59和1.64,該結(jié)果表明對該年齡段患者表現(xiàn)出良好的預(yù)測性能。陳銘等[39]建立的萬古霉素群體模型對0～10周歲兒童患者的預(yù)測性能良好(平均預(yù)測誤差-0.80 mg/L,平均絕對誤差1.82 mg/L)。萬古霉素谷濃度與兒童患者藥時曲線下面積表現(xiàn)出正相關(guān)(R2=0.478,P<0.001)。遂指出維持萬古霉素AUC/MIC>400 的推薦谷濃度的范圍在7.00～7.99 mg/L之間。

4 小結(jié)

基于萬古霉素個性化給藥的PPK 研究已越來越多地用于臨床實踐與探索,將個體資料與群體藥動學(xué)模型通過計算機擬合確定萬古霉素初始給藥劑量,再根據(jù)治療藥物監(jiān)測結(jié)果和藥學(xué)監(jiān)護及時調(diào)整方案,可為系統(tǒng)性評估臨床療效和制訂或優(yōu)化給藥方案提供重要理論參考。萬古霉素在臨床個體化給藥受診療活動,患者自身等諸多因素影響。因此,臨床應(yīng)用需根據(jù)其在不同人群中的藥代動力學(xué)狀況,分析不同病原菌及考慮耐藥等情況綜合確立給藥方案。然而,國內(nèi)外關(guān)于萬古霉素個體化給藥及其優(yōu)化方案的研究尚存爭議,群體藥物代謝動力學(xué)研究也因特定人群的PK/PD 導(dǎo)致在推薦劑量等方面也各有差異。

運用PPK 與TDM 方法評估萬古霉素的藥代動力學(xué)對指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義,加之PK/PD 研究不斷深入,合理優(yōu)化給藥方案,可以提高療效的同時減少耐藥性的出現(xiàn)或避免藥物毒性,使萬古霉素的臨床應(yīng)用更為合理