方馳華， 蔡 偉

1 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 肝膽一科, 廣東省數(shù)字醫(yī)學(xué)臨床工程技術(shù)研究中心, 廣州 510282；2 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院) 肝膽外科, 合肥 230036

人工智能(artificial intelligence, AI)是一門研究、開發(fā)用于模擬、延伸和擴(kuò)展人的智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門新的技術(shù)科學(xué)[1]。AI概念最早出現(xiàn)于20世紀(jì)50年代，伴隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療大數(shù)據(jù)時(shí)代已悄然到來。如何對(duì)海量的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行高效管理，通過數(shù)據(jù)分析挖掘得到疾病發(fā)生發(fā)展、生存預(yù)后的有益信息，在很大程度上依賴于AI技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。原發(fā)性肝癌在我國癌癥致死疾病中排名前5位，我國每年新發(fā)病例超過全球的50%，其中90%為肝細(xì)胞癌(HCC)，目前該疾病已經(jīng)可以視為危害我國國民健康的嚴(yán)重危機(jī)[2-3]。近年來，AI技術(shù)在原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用取得了一定的成果，本文將詳述其在肝癌診斷和治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景。

1 肝癌的診斷

在肝癌的影像學(xué)診斷中，AI技術(shù)對(duì)于提高診斷效能具有一定的幫助。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks, CNN)是一個(gè)多層次的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，它通過將互連的所有輸入數(shù)據(jù)均歷經(jīng)各個(gè)層進(jìn)行信息處理的方式來生成輸出數(shù)據(jù)。CNN是深度學(xué)習(xí)的一種高級(jí)形式，其可以提高多種影像學(xué)檢查甚至病理學(xué)檢測(cè)的準(zhǔn)確度。

1.1 腹部超聲 由于大部分肝癌患者伴有慢性肝臟疾病，行超聲檢查時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)診斷不明或觀察者之間存在差異等情況。為了同時(shí)評(píng)估潛在肝臟疾病，Bharti等[4]提出了一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，利用超聲圖像將獲得的數(shù)據(jù)區(qū)分為肝臟疾病的4個(gè)階段：正常肝臟、慢性肝臟疾病、肝硬化和HCC，在實(shí)踐中該模型的分類準(zhǔn)確度為96.6%。Liu等[5]設(shè)計(jì)了一種針對(duì)超聲圖像的分類算法，他們選擇肝包膜以評(píng)估是否存在肝硬化。在常規(guī)影像學(xué)檢查時(shí)，早期肝硬化患者很難通過肝臟輪廓、門靜脈增寬、脾大等表現(xiàn)來判斷，該方法通過對(duì)肝包膜形態(tài)進(jìn)行分析來確定肝硬化存在與否，受試者工作特征曲線下面積(AUC)可達(dá)0.968。

普通超聲檢查在判斷病變肝臟中占位的良惡性時(shí)，其能力是有限的。Schmauch等[6]設(shè)計(jì)了一種深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)，它使用了367張超聲和放射報(bào)告的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行監(jiān)督訓(xùn)練后，得到了可以檢測(cè)病變良惡性的算法，平均AUC為0.93和0.92。雖然該系統(tǒng)仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證，但它可以提高超聲的診斷率，并提示可能存在的惡性病變。此外在超聲造影檢查當(dāng)中，Guo等[7]研究表明，深度學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于超聲造影的增強(qiáng)時(shí)期時(shí)，可以提高判別肝臟病變的能力，提升了結(jié)果的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度。

1.2 增強(qiáng)CT和MRI 增強(qiáng)CT和MRI在肝臟占位性病變的良惡性判斷中具有重要作用，但是對(duì)于一些占位直徑較小或影像學(xué)表現(xiàn)不典型的病例，其診斷依舊有難度。Mokrane等[8]對(duì)178例伴有肝硬化的肝結(jié)節(jié)患者進(jìn)行了回顧性分析。在這些患者中，常規(guī)肝臟影像學(xué)報(bào)告無法判斷肝結(jié)節(jié)為腫瘤還是非腫瘤性病變，在采用活檢檢查后有77%為惡性。該研究采用深度學(xué)習(xí)技術(shù)將結(jié)節(jié)分為HCC或非HCC，AUC為0.70。Yasaka等[9]的一項(xiàng)回顧性研究顯示，采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)超過55 000張肝占位圖像(包括HCC、膽管癌、肝轉(zhuǎn)移癌、肝囊腫、肝血管瘤)進(jìn)行監(jiān)督訓(xùn)練，結(jié)果顯示采用該方法對(duì)識(shí)別HCC和其他肝內(nèi)惡性腫瘤、HCC與良性腫瘤，均具有較高的準(zhǔn)確度。

肝臟腫瘤早期復(fù)發(fā)的檢測(cè)是臨床中的一個(gè)難點(diǎn)問題。Vivanti等[10]描述了一種自動(dòng)檢測(cè)復(fù)發(fā)的方法，該方法基于腫瘤的初始影像學(xué)表現(xiàn)，以及基線和隨訪期間腫瘤負(fù)荷的量化來進(jìn)行偵別。采用該技術(shù)在鑒別腫瘤復(fù)發(fā)方面具有很高的陽性率，準(zhǔn)確度可達(dá)86%。

1.3 PET-CT和病理學(xué)檢查 Preis等[11]利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合患者的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)和PET-CT檢查時(shí)肝臟的攝取情況，實(shí)現(xiàn)了高靈敏度和特異度地檢測(cè)出肉眼無法識(shí)別的肝臟惡性腫瘤，結(jié)果表明該技術(shù)可以作為目前PET-CT檢查的有效補(bǔ)充，提高其應(yīng)用價(jià)值。

對(duì)于腫瘤科醫(yī)生而言，病變肝臟的組織病理學(xué)分型和腫瘤的分化對(duì)于治療方案的選擇與疾病的預(yù)后評(píng)估是至關(guān)重要的。Kiani等[12]使用AI作為病理學(xué)家的輔助診斷支持，專注于HCC和膽管癌的組織學(xué)分化研究。他們前瞻性地分析了該技術(shù)對(duì)于11名病理學(xué)家診斷效能的影響，結(jié)果顯示，在提高診斷準(zhǔn)確度方面的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)研究[13]顯示采用深度CNN可以對(duì)HCC組織病理學(xué)圖像進(jìn)行分析，從而實(shí)現(xiàn)HCC的自動(dòng)診斷，以及如何區(qū)分健康組織和腫瘤組織，甚至包括識(shí)別某些生物學(xué)預(yù)測(cè)因子。

2 肝癌的治療

肝癌根據(jù)分期不同，治療方式的選擇亦多種多樣，包括：肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、消融術(shù)、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、免疫靶向藥物治療等。在HCC患者中，由于個(gè)體生物學(xué)行為的差異，導(dǎo)致無法采用統(tǒng)一的方法來進(jìn)行所有患者的臨床循證評(píng)估。因此，為了優(yōu)化治療策略和評(píng)估治療效果，需要有一套穩(wěn)健的標(biāo)準(zhǔn)化風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)。因此，AI在HCC的治療方法中可以發(fā)揮重要作用。大多數(shù)使用AI治療HCC的研究均是針對(duì)某些特定腫瘤特征進(jìn)行分析，如放射學(xué)、組織學(xué)或遺傳特征，或結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)對(duì)特定治療的響應(yīng)，這在很大程度上可以優(yōu)化患者治療方案的選擇。

2.1 肝切除術(shù) 對(duì)于有機(jī)會(huì)接受外科手術(shù)的患者而言，肝切除術(shù)依舊是首選治療方式。但是由于大部分HCC患者伴有慢性肝損傷，因此術(shù)前評(píng)估手術(shù)安全性、鑒別出哪些患者可能發(fā)生肝切除術(shù)后肝功能衰竭十分重要。筆者團(tuán)隊(duì)[14]采用影像組學(xué)技術(shù)同時(shí)評(píng)估HCC患者腫瘤和肝組織特性后構(gòu)建的影像組學(xué)得分具有預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后肝衰竭的能力，為臨床上預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后肝衰竭提供了一個(gè)新的方法。并且構(gòu)建了一個(gè)基于影像組學(xué)的綜合列線圖模型，該模型使用方便，預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后肝衰竭能力更佳，準(zhǔn)確度優(yōu)于臨床現(xiàn)有的評(píng)分模型。同時(shí)該模型校準(zhǔn)能力好，具有臨床實(shí)用性，能夠以一種低成本的方式改善HCC患者治療決策的制訂。

手術(shù)切除后腫瘤的早期復(fù)發(fā)與預(yù)后不佳具有直接聯(lián)系。如果術(shù)前可以識(shí)別出屬于高危復(fù)發(fā)型的患者，就可以減少不必要治療所帶來的風(fēng)險(xiǎn)和弊端。已有研究采用計(jì)算機(jī)建模，通過分析腫瘤的某些特征，來進(jìn)行術(shù)前預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或評(píng)估術(shù)后生存。微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)已被確定為腫瘤切除術(shù)后預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[15]。術(shù)前獲得患者是否發(fā)生MVI，對(duì)于治療方式的選擇十分重要，但是就目前臨床使用的影像技術(shù)而言，尚不能提供充分的診斷依據(jù)。

已有研究成功地闡述了從基于增強(qiáng)CT[16]或MRI[17]的放射學(xué)特征提取信息，能夠在術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的情況。然而，這些技術(shù)對(duì)患者均具有輻射，且花費(fèi)較高、耗時(shí)較長(zhǎng)。最近，Dong等[18]發(fā)表了一項(xiàng)研究顯示，使用基于灰度超聲圖像的影像組學(xué)算法來進(jìn)行MVI的預(yù)測(cè)，結(jié)果令人鼓舞。在此基礎(chǔ)上，AI還可以進(jìn)行復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)研究，Ji等[19]利用影像學(xué)資料建立了手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)模型，其一致性指數(shù)可達(dá)0.633～0.699。Saillard等[20]提出了一種術(shù)后生存預(yù)測(cè)模型，其生存預(yù)測(cè)的一致性指數(shù)為0.78。近期Schoenberg等[21]對(duì)180例患者的前瞻性研究通過分析26個(gè)術(shù)前常規(guī)臨床變量建立了預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)值為0.78。若同時(shí)結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，該模型可用于建立風(fēng)險(xiǎn)分層，促進(jìn)HCC的個(gè)體化管理。

2.2 TACE 對(duì)于不宜接受手術(shù)治療的中晚期患者而言，可以選擇行TACE治療，但是甄別出哪些患者適宜行TACE治療是至關(guān)重要的，可以減少對(duì)患者產(chǎn)生不良的副作用，并控制治療成本。

可以使用基于AI技術(shù)的方法來預(yù)測(cè)患者接受TACE治療的反應(yīng)，幫助選擇合適的患者。目前這些研究大多基于圖像分析，也有一些使用基因標(biāo)記。Morshid等[22]闡述了一種全自動(dòng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法：通過結(jié)合CT圖像的定量特征和預(yù)處理患者臨床數(shù)據(jù)來預(yù)測(cè)接受TACE治療的反應(yīng)。與僅使用BCLC分期相比，使用BCLC分期結(jié)合定量圖像特征的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為74.2%。Peng等[23]通過3家不同醫(yī)院共789例患者的CT圖像驗(yàn)證了一種深度模型來預(yù)測(cè)TACE的治療反應(yīng)：預(yù)測(cè)完全緩解的準(zhǔn)確度為84%。Liu等[24]構(gòu)建并驗(yàn)證了一種基于深度學(xué)習(xí)的超聲造影數(shù)據(jù)模型預(yù)測(cè)TACE治療反應(yīng)的能力，它是高度可重復(fù)的預(yù)測(cè)TACE反應(yīng)，準(zhǔn)確度為0.93 (95%CI: 0.80～0.98)。Abajian等[25]研究了36例TACE前行MRI檢查的患者資料，他們采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法開發(fā)的預(yù)測(cè)模型，準(zhǔn)確度為78%，敏感度為62.5%，特異度為82%。

2.3 肝移植術(shù) AI在肝臟移植領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，尤其是在疾病診斷、治療、預(yù)后預(yù)測(cè)和器官分配方面。Cesaretti等[26]采用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法評(píng)估移植肝的脂肪變性，識(shí)別出不可移植的肝臟，從而提高移植物的存活率。這些研究表明，機(jī)器學(xué)習(xí)在移植肝評(píng)估方面表現(xiàn)出良好的性能。Nam等[27]開發(fā)一種AI模型來預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后肝癌的復(fù)發(fā)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AI模型中最大的加權(quán)參數(shù)是腫瘤直徑，其次是甲胎蛋白、年齡和白蛋白。與常規(guī)模型相比，AI模型對(duì)肝移植術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)具有更好的可預(yù)測(cè)性。Molinari 等[28]采用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)確定肝移植受者年齡、終末期肝病評(píng)分模型、BMI、糖尿病和血液透析為最強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)，隨后開發(fā)加權(quán)計(jì)分系統(tǒng) (最低0分，最高6分)，肝移植受者術(shù)后并發(fā)癥可以根據(jù)術(shù)前特征的評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)測(cè)。Briceo等[29]將AI技術(shù)應(yīng)用在肝移植供體-受體模型匹配方面，優(yōu)化了流程，提高了效率，更好地堅(jiān)持公平性原則。Bertsimas等[30]利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)構(gòu)建死亡率預(yù)測(cè)模型，即根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度更準(zhǔn)確、客觀地對(duì)肝移植等候者進(jìn)行優(yōu)先排序，從而使肝臟分配更加公平，節(jié)省了大量的醫(yī)療資源。

2.4 肝癌消融術(shù) 消融治療具有創(chuàng)傷小、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，可以使不能耐受手術(shù)切除的肝癌患者獲得根治性治療的機(jī)會(huì)，也可以聯(lián)合治療方法作為等待肝移植的腫瘤降期方法[31-32]。多模態(tài)融合成像技術(shù)可以將超聲、CT等不同模態(tài)的圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行融合，在肝腫瘤消融的治療中，可以采用新興AI多模態(tài)，將增強(qiáng) CT/MRI 圖像融入到實(shí)時(shí)超聲成像中，以并排或重疊視圖的形式實(shí)時(shí)顯示耦合的超聲和CT/MRI圖像，從而能夠精確定位目標(biāo)病變。有研究[35]證實(shí)融合成像的腫瘤可見度和技術(shù)可行性優(yōu)于傳統(tǒng)超聲引導(dǎo)，對(duì)于多中心腫瘤和距離肝內(nèi)脈管結(jié)構(gòu)較近的高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤，融合成像引導(dǎo)組患者2年內(nèi)腫瘤進(jìn)展率比單純超聲引導(dǎo)者明顯改善。此外，基于AI的機(jī)器人還可協(xié)助規(guī)劃手術(shù)流程，放置消融針到指定位置，并且能在偏離掃描平面的情況下實(shí)現(xiàn)精確的放置[33-35]。

2.5 肝癌的藥物治療 在肝癌的藥物治療中，采用AI技術(shù)可以輔助判斷藥物治療的有效性。Yang等[36]基于基因表達(dá)譜采用支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)對(duì)HCC靶向藥物治療進(jìn)行分類，識(shí)別敏感基因，預(yù)測(cè)治療有效性，進(jìn)行生物學(xué)驗(yàn)證。此外，還有使用SVM法預(yù)測(cè)幾種HCC敏感抑制劑，如格爾德霉素、阿維斯霉素和多柔比星的治療效果[36-37]。

3 小結(jié)

盡管AI在原發(fā)性肝癌應(yīng)用中顯示出了良好的結(jié)果和廣闊的前景，但是也應(yīng)該清楚意識(shí)到其局限性。目前的多項(xiàng)AI研究均屬于回顧性分析，必然會(huì)存在偏倚，影響其廣泛應(yīng)用的準(zhǔn)確度和可信度。因此，有必要開展精心設(shè)計(jì)的前瞻性、多中心的研究來克服其局限性，使得到的結(jié)果更具有科學(xué)依據(jù)、使人信服。當(dāng)然，其他諸如成本效益、衛(wèi)生法規(guī)、倫理等，亦是未來需要考慮的因素。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：方馳華負(fù)責(zé)選題，擬定寫作思路和最終定稿；蔡偉負(fù)責(zé)撰寫論文。