慢性阻塞性肺疾病合并肺血栓栓塞癥的研究進(jìn)展

陳國(guó)華，萬(wàn) 秋，何 婷，唐莉歆 綜述，王 勇△ 審校

重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心：1.急診醫(yī)學(xué)科；2.呼吸老年科，重慶 400030

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球發(fā)病率及病死率均較高的慢性病，COPD患者病情反復(fù)、遷延不愈，給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且隨著引起COPD的危險(xiǎn)因素不斷增多及人口老齡化加劇，COPD造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將持續(xù)增加[1]。COPD急性加重導(dǎo)致患者肺功能急劇下降，COPD患者的死亡多與病情急性加重有關(guān)。導(dǎo)致COPD急性加重的原因較多，主要原因?yàn)楦腥?，但還有約30%的COPD患者病情急性加重的原因尚不明確[2]。既往研究提示，有18%～25%的COPD急性加重是由肺血栓栓塞癥(PTE)導(dǎo)致的[3]，且COPD是PTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]，COPD患者比非COPD患者PTE的發(fā)病率明顯升高，且隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率有升高趨勢(shì)[5]。因?yàn)镃OPD急性加重與COPD合并PTE的臨床表現(xiàn)相似，均為呼吸困難、氣促不適，所以常導(dǎo)致延遲診斷和漏診的發(fā)生。本文就COPD合并PTE的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括PTE和深靜脈血栓(DVT)。急性感染是VTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，COPD急性加重患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[7]。目前多項(xiàng)研究顯示，COPD患者發(fā)生PTE的概率為3.3%～33.0%[2-3,5]。SIDNEY等[8]的研究指出，COPD患者發(fā)生PTE的風(fēng)險(xiǎn)是非COPD患者的2倍；而CHEN等[5]的研究指出，COPD患者發(fā)生PTE的風(fēng)險(xiǎn)較非COPD患者升高3～4倍。加拿大的1項(xiàng)針對(duì)35 772例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者PTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非COPD患者明顯升高，OR為5.46(95%CI：4.25～7.05)[9]。COPD患者的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。BARVIK等[11]的研究顯示，COPD的嚴(yán)重程度不同，其VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也不同，COPD Ⅲ/Ⅳ期患者的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為非COPD者的1.6倍，并且病情嚴(yán)重的COPD患者PTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。87%～97%的PTE血栓來(lái)源于下肢血栓，尤其是下肢DVT，部分為原位血栓[4,12]。COPD急性加重患者中約2/3的PTE發(fā)生于肺主動(dòng)脈、大葉動(dòng)脈或小葉間動(dòng)脈[2],但不一定均有下肢DVT形成[4],無(wú)DVT的COPD患者合并PTE時(shí)更易漏診。

2 危險(xiǎn)因素

血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷及血液淤滯是血栓栓塞形成的“三要素”，而COPD患者中這些因素常持續(xù)存在，尤其是COPD急性加重期，患者在急性加重期后的30 d至1年內(nèi)發(fā)生急性心血管事件的概率明顯升高[13]。針對(duì)COPD患者，影響PTE形成的因素如下：(1)COPD急性加重期患者根據(jù)病情常需使用類固醇激素進(jìn)行抗炎、平喘治療，但類固醇激素的使用誘導(dǎo)了血液的高凝性,口服類固醇激素較靜脈使用時(shí)PTE形成風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低。(2)COPD患者多有缺氧，急性加重時(shí)更加明顯，低氧血癥刺激骨髓，使紅細(xì)胞生成代償性增加，進(jìn)而導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥，血液淤滯，增加PTE形成風(fēng)險(xiǎn)[14]；且缺氧導(dǎo)致肺血管改變，包括血管內(nèi)壁增厚、小動(dòng)脈硬化、血管阻力增加、血流停滯[15]。(3)COPD急性加重期患者更易出現(xiàn)下呼吸道感染，此時(shí)C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)較穩(wěn)定期顯著增加，而這些介質(zhì)可促進(jìn)PTE形成[10]。(4)COPD患者肺功能差、活動(dòng)受限、長(zhǎng)期臥床，尤其在急性加重期更加嚴(yán)重,臥床時(shí)間>3 d的患者PTE形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，此外，COPD患者常合并心力衰竭、缺血性心臟病、慢性腎臟病等，使PTE形成風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[16]。

3 臨床表現(xiàn)與診斷

3.1臨床表現(xiàn) COPD合并PTE患者無(wú)典型臨床表現(xiàn)，以呼吸困難、氣促、心動(dòng)過(guò)速、缺氧、肺動(dòng)脈高壓為主。研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)COPD患者相比，COPD合并PTE患者更易出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、雙下肢不對(duì)稱性水腫及心力衰竭的相關(guān)癥狀[17]。

3.2臨床診斷

3.2.1初步評(píng)估 臨床采用無(wú)創(chuàng)、快速、簡(jiǎn)便的方法對(duì)PTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行初步評(píng)估是指導(dǎo)下一步診治的關(guān)鍵。歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦使用簡(jiǎn)化Wells評(píng)分量表和修訂版Geneva評(píng)分量表進(jìn)行PTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,其中修訂版Geneva評(píng)分量表更適用于門診、急診患者的初步評(píng)估[18]。

3.2.2血液學(xué)檢查 D-二聚體<500 ng/mL被認(rèn)為是排除PTE的標(biāo)準(zhǔn)，但感染、腫瘤、手術(shù)等亦可能引起D-二聚體水平升高[19]，因此D-二聚體用于評(píng)估COPD合并PTE的陰性預(yù)測(cè)值較高，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低。無(wú)呼吸道感染癥狀和血漿D-二聚體≥500 ng/mL可用于預(yù)測(cè)COPD合并PTE；但SHAPIRA-ROOMAN等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平明顯升高的患者也可能未合并PTE，D-二聚體水平正常的患者也可能存在PTE，出現(xiàn)上述情況可能與年齡、吸煙、合并癥等多種因素的影響有關(guān)，也提示單獨(dú)采用D-二聚體對(duì)PTE進(jìn)行診斷具有局限性，需聯(lián)合其他評(píng)估方法[20]?！吨袊?guó)血栓性疾病防治指南》[21]推薦臨床應(yīng)用簡(jiǎn)化Wells評(píng)分量表、修訂版Geneva評(píng)分量表聯(lián)合D-二聚體篩查急性PTE。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)臨床懷疑PTE的患者，采用簡(jiǎn)化Wells評(píng)分量表聯(lián)合年齡調(diào)整后的D-二聚體水平(>50歲時(shí)的PTE診斷閾值為年齡×10 μg/L)進(jìn)行診斷的效能較單獨(dú)使用D-二聚體水平診斷的效能更高，可使5%的患者避免進(jìn)行不必要的進(jìn)一步檢查[22]。

研究指出，血小板及單核細(xì)胞與PTE形成有關(guān)，與傳統(tǒng)的指標(biāo)D-二聚體相比，單核細(xì)胞與大血小板比例(MLPR)對(duì)COPD合并PTE的評(píng)估具有一定價(jià)值，且不受年齡、吸煙狀態(tài)等的影響，但合并2型糖尿病、充血性心力衰竭、慢性腎臟病等可能會(huì)有影響[15]。目前仍需更多的研究證實(shí)MLPR對(duì)COPD合并PTE的診斷價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，COPD合并PTE患者的血小板分布寬度升高，且血小板分布寬度升高與PTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[23]。SEVüK等[24]的研究也支持這一結(jié)論，并指出PTE患者血小板體積增加，且平均血小板體積、血小板分布寬度是預(yù)測(cè)急性DVT首發(fā)患者發(fā)生急性PTE的有效指標(biāo)，但需要更大樣本量的研究證實(shí)這一結(jié)論。1項(xiàng)納入1 043例患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，血?dú)夥治鲋卸趸挤謮号cPTE的發(fā)生率相關(guān)，故臨床應(yīng)重視血?dú)夥治鲋卸趸挤謮航档偷那闆r[25]。

3.2.3影像學(xué)檢查 CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)可直觀地顯示肺動(dòng)脈內(nèi)血栓形態(tài)、部位及血管堵塞程度，具有無(wú)創(chuàng)性，其識(shí)別遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈內(nèi)的血栓特異度可達(dá)95%[26]，尤其對(duì)肺段及以上肺動(dòng)脈分支的血栓診斷價(jià)值更高，是目前診斷PTE的首選檢查方法。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的疑似PTE患者，推薦完善CTPA以明確診斷或排除診斷，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的疑似PTE患者，推薦將CTPA作為首選的確診檢查手段[27]。但不是每個(gè)患者都適合進(jìn)行CTPA檢查，有腎功能異常、造影劑過(guò)敏等檢查禁忌證的患者不宜進(jìn)行該檢查，此外，該檢查具有輻射性，易增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。

肺通氣灌注核素掃描(V/Q掃描)適用于腎功能異常、造影劑過(guò)敏及妊娠期的疑似PTE患者，其典型征象是沿肺段分布的肺灌注缺損，并與通氣顯像不匹配。但V/Q掃描在COPD合并PTE中的診斷價(jià)值不明確，因?yàn)镃OPD患者常伴有肺血管病變，肺血管病變相關(guān)的局部血流和通氣異常將干擾V/Q掃描檢查結(jié)果[29]，不過(guò)V/Q掃描依然具有較好的陰性篩查價(jià)值。

PTE患者的肺血管造影表現(xiàn)主要為肺動(dòng)脈腔內(nèi)充盈缺損、完全閉塞或者血管截?cái)嗳敝У?。肺血管造影檢查的圖像清晰，是診斷PTE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其是一項(xiàng)有創(chuàng)檢查，風(fēng)險(xiǎn)較大，價(jià)格昂貴且輻射量大，一般不作為PTE的常規(guī)檢查方法。

超聲檢查是一種簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)的檢查方法。COPD患者，尤其是急性加重期患者，常因活動(dòng)耐量明顯降低、臥床時(shí)間長(zhǎng)等導(dǎo)致下肢靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)升高。大部分的PTE是由于下肢靜脈血栓脫落引起，尤其是下肢DVT[4]，故對(duì)疑似PTE的患者有必要行下肢靜脈超聲檢查，以指導(dǎo)臨床診治。此外，超聲心動(dòng)圖檢查可用于排除其他心血管疾病，PTE患者超聲心動(dòng)圖檢查可發(fā)現(xiàn)右心室負(fù)荷過(guò)重、肺動(dòng)脈高壓的表現(xiàn)，可為PTE危險(xiǎn)分層提供依據(jù)。

4 治療與預(yù)防

4.1預(yù)防 活動(dòng)量少、缺氧、反復(fù)感染、激素使用等是COPD患者發(fā)生PTE的危險(xiǎn)因素，可通過(guò)適當(dāng)活動(dòng)、氧療、避免反復(fù)感染、減少激素使用等方式降低PTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估PTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，若為高風(fēng)險(xiǎn)患者，做好預(yù)防工作，如預(yù)防性使用低分子肝素抗凝，不僅可降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，也可在一定程度上改善肺功能[30]；若臨床高度懷疑為PTE，且評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)低時(shí)，可在確診前就進(jìn)行抗凝治療。

4.2治療 治療COPD合并PTE患者需要根據(jù)病情在氧療、抗感染、解痙平喘、止咳化痰等控制COPD的基礎(chǔ)上聯(lián)合溶栓或抗凝治療。無(wú)抗凝禁忌證的COPD患者在診斷PTE后需立即予以抗凝治療，治療方案根據(jù)其危險(xiǎn)分層情況進(jìn)行選擇。抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)療程為至少3個(gè)月，部分患者在3個(gè)月的抗凝治療后如PTE的危險(xiǎn)因素持續(xù)存在，為降低其復(fù)發(fā)率，需要繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療[31-33]。目前，應(yīng)用的抗凝藥物主要分為胃腸外抗凝藥物和口服抗凝藥物。PTE初始抗凝藥物推薦肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝葵鈉、負(fù)荷量的利伐沙班或阿哌沙班。對(duì)于出現(xiàn)血小板減少伴PTE的患者，推薦應(yīng)用非肝素類抗凝藥物，如阿加曲班和比伐盧定[27]。采用口服抗凝藥物治療是低危PTE患者的一線治療方案，中高危PTE患者完成前期治療或病情相對(duì)穩(wěn)定后應(yīng)繼續(xù)采用口服抗凝藥物治療。新型口服抗凝藥物與維生素K拮抗劑療效相當(dāng)，但新型口服抗凝藥物比維生素K拮抗劑能更好地避免出血，具有較高的安全性。《中國(guó)血栓性疾病防治指南》建議低危PTE患者盡早下床活動(dòng)；高危PTE患者在充分抗凝治療后也應(yīng)盡早下床活動(dòng)[21]。

對(duì)于亞節(jié)段性的PTE患者是否需要抗凝治療尚存在爭(zhēng)議，但有研究提示這部分患者靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，若無(wú)抗凝禁忌證，均應(yīng)予以抗凝治療[27]；但也有研究發(fā)現(xiàn)，約4%的住院患者使用治療劑量的肝素或低分子肝素抗凝后，出現(xiàn)中度或重度出血，包括致命性的顱內(nèi)出血和其他出血事件[27]，因此亞節(jié)段性PTE患者是否進(jìn)行抗凝治療需根據(jù)病情來(lái)評(píng)估，抗凝治療期間需嚴(yán)密隨訪患者是否有全身出血征象。

對(duì)于高?；蜓鲃?dòng)力學(xué)異常的COPD合并PTE患者，推薦溶栓治療，若有溶栓治療相對(duì)禁忌證可減少溶栓藥物劑量，必要時(shí)還可行導(dǎo)管內(nèi)溶栓、手術(shù)取栓。急性高危PTE或有惡化趨勢(shì)的中危PTE患者若有肺動(dòng)脈主干或主要分支血栓，且存在高出血風(fēng)險(xiǎn)或溶栓禁忌證，或積極的內(nèi)科治療無(wú)效，可行經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療。經(jīng)積極內(nèi)科或介入治療無(wú)效的急性高危PTE患者，肺動(dòng)脈血栓切除術(shù)可作為全身溶栓的替代補(bǔ)救措施。

5 預(yù) 后

COPD合并PTE較單純的COPD或單純的PTE病情更復(fù)雜。COPD合并PTE患者ICU入住率更高，住院時(shí)間更長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加[28]?？鼓委熯^(guò)程中，出血是最常見的并發(fā)癥。研究指出，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的PTE患者中，女性的死亡風(fēng)險(xiǎn)是男性的1.6倍，大出血的風(fēng)險(xiǎn)是男性的2.1倍；隨訪1個(gè)月后，女性的病死率高于男性[30]。這說(shuō)明抗凝治療中出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估監(jiān)測(cè)尤為重要，且女性患者抗凝治療的強(qiáng)度及出血風(fēng)險(xiǎn)可能更需要有效監(jiān)測(cè)。常規(guī)抗凝治療后是否需要延長(zhǎng)抗凝時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究在COPD合并PTE患者停止抗凝治療后對(duì)其隨訪了3年，結(jié)果顯示合并COPD與PTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)，也與總體病死率無(wú)關(guān)[34]。但另一項(xiàng)納入28 920例患者的多中心前瞻性研究結(jié)果提示，在隨訪1周和3個(gè)月時(shí)，合并COPD的VTE患者總病死率、復(fù)發(fā)性PTE和出血發(fā)生率明顯高于無(wú)COPD患者；相比DVT患者，PTE患者治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，停用抗凝藥物的患者復(fù)發(fā)率可達(dá)7%～9%；即使經(jīng)足夠時(shí)間和劑量的抗凝治療后，2周內(nèi)復(fù)發(fā)VTE的概率仍可達(dá)11.2%[35]。1項(xiàng)針對(duì)非COPD患者合并PTE的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與使用安慰劑的患者相比，使用維生素K拮抗劑治療后繼續(xù)服用阿司匹林2～4年的患者PTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低30%；隨機(jī)對(duì)照研究也表明，延長(zhǎng)維生素K拮抗劑的使用時(shí)間可避免患者PTE復(fù)發(fā)，但出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[36]。因此，評(píng)估患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)血栓形成高危和非常高危的患者，延長(zhǎng)出院后血栓預(yù)防治療時(shí)間可以降低PTE的發(fā)生率。

6 小 結(jié)

COPD合并PTE發(fā)病率較高、預(yù)后差，無(wú)典型臨床表現(xiàn)，容易漏診。對(duì)于COPD患者建議常規(guī)與PTE進(jìn)行鑒別診斷，完善簡(jiǎn)化Wells評(píng)分及D-二聚體檢測(cè)以初步評(píng)估PTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度決定進(jìn)一步檢查方案。而針對(duì)明確合并PTE的COPD患者需立即予以抗凝治療，抗凝治療方案與單純PTE患者相同，但仍需考慮個(gè)體化差異，是否延長(zhǎng)抗凝治療時(shí)間需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。