18F-FDG PET/CT 對(duì)Tg 陽(yáng)性且131I-WBS陰性的DTC 復(fù)發(fā)患者的診斷效能：Meta 分析

鄭皓 張 海波 何蕊 方東 謝飛 江麗玲 蘇玉林 朱高紅

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，昆明 650032

DTC 是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤。目前，甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）表達(dá)的檢測(cè)、131I全身顯像（whole body scan，WBS）以及頸部超聲是DTC 患者隨訪的重要方法[1-2]。131I-WBS 包括診斷性全身顯像（diagnostic whole body scan，Dx-WBS）和治療性全身顯像（post-treatment whole body scan，Rx-WBS）[3]。臨床隨訪中部分患者會(huì)出現(xiàn)Tg 表達(dá)呈陽(yáng)性（簡(jiǎn)稱Tg 陽(yáng)性）而131I-WBS 結(jié)果呈陰性（簡(jiǎn)稱131I-WBS 陰性）的現(xiàn)象，18F-FDG PET/CT 集功能顯像和解剖顯像于一體，對(duì)此類患者復(fù)發(fā)病灶的檢出有重要價(jià)值[4-5]。高水平的TSH 可能會(huì)刺激DTC 細(xì)胞，從而產(chǎn)生更高的代謝需求，故18F-FDG PET/CT的診斷靈敏度可能更高[6]。但也有研究結(jié)果顯示，不同TSH 水平下18F-FDG PET/CT 對(duì)DTC 復(fù)發(fā)患者診斷靈敏度的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]，且患者停服T4可能會(huì)導(dǎo)致醫(yī)源性甲狀腺功能減退，進(jìn)而對(duì)患者的生活質(zhì)量造成影響[8]。我們通過(guò)Meta 分析評(píng)估18F-FDG PET/CT 對(duì)Tg 陽(yáng)性且131I-WBS 陰性的DTC復(fù)發(fā)患者的診斷效能，并分析比較不同TSH 水平下行Dx-WBS 與Rx-WBS 的患者18F-FDG PET/CT診斷評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的差異，以期為此類患者的診療提供科學(xué)有效的依據(jù)和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Embase、Cochrane Library 和中文數(shù)據(jù)庫(kù)萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020 年12 月。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“PET”“positron emission tomography”“PET-CT”“positron emission tomography-computed tomography”“PET/CT”“positron emission tomography/computed tomography” “ differentiated thyroid cancer” “ papillary thyroid carcinoma” “f ollicular thyroid carcinoma”“tall cell variant papillary thyroid carcinoma”“ columnar cell variant papillary thyroid carcinoma”“Hurthle cell thyroid tumor”“Tg”“thyroglobulin”“radioactive iodine”“131I”“radioiodine”和“I-131”。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“正電子計(jì)算機(jī)斷層顯像”“正電子發(fā)射斷層掃描”“PET”“PET-CT”“PET/CT”“分化型甲狀腺癌”“甲狀腺乳頭狀癌”“甲狀腺濾泡狀癌”“高細(xì)胞亞型乳頭狀癌”“柱狀細(xì)胞亞型乳頭狀癌”“甲狀腺嗜酸性細(xì)胞腫瘤”“甲狀腺球蛋白”“Tg”“碘-131”和“131I”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）Tg 陽(yáng)性且131I-WBS 陰性的DTC復(fù)發(fā)患者且應(yīng)用18F-FDG PET/CT 進(jìn)行診斷；（2）有足夠的數(shù)據(jù)評(píng)估18F-FDG PET/CT 的診斷靈敏度和特異度，可以構(gòu)建2×2 列聯(lián)表；（3）診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”為組織病理學(xué)檢查和（或）臨床隨訪（影像學(xué)、生化檢查），并在文獻(xiàn)中明確說(shuō)明。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）明顯無(wú)關(guān)的標(biāo)題或摘要；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外試驗(yàn)；（4）病例報(bào)告、綜述、會(huì)議摘要、學(xué)位論文或講座報(bào)告；（5）不能提供完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名具有10 年以上甲狀腺疾病診療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索和評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)的作者、發(fā)表年份、出版國(guó)家、研究類型、納入研究的病例數(shù)、年齡、性別、腫瘤類型、診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”、是否經(jīng)過(guò)TSH 刺激、TSH水平、Tg 水平和PET/CT 廠家及型號(hào)等，所得數(shù)據(jù)至少?gòu)?fù)核3 次。由上述2 名醫(yī)師獨(dú)立根據(jù)診斷試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）-2 量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量[9]，按照“是”1 分、“不清楚”0 分、“否”-1 分進(jìn)行評(píng)分，共14 分。如遇分歧，則共同討論決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)

應(yīng)用Meta-Disc 1.4 軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，通過(guò)計(jì)算靈敏度對(duì)數(shù)與（1-特異度）對(duì)數(shù)的Spearman 相關(guān)系數(shù)評(píng)估納入的研究是否存在閾值效應(yīng)，采用診斷優(yōu)勢(shì)比（diagnostic odds ratio，DOR）的Cochran-Q檢驗(yàn)評(píng)價(jià)非閾值效應(yīng)，P≥0.05 表明納入研究的異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；P＜0.05 表明納入研究的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。I2＜50%表示低度異質(zhì)性，I2≥50%表示高度異質(zhì)性。

1.4.2 合并效應(yīng)量

對(duì)靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、陰 性 似 然 比（negative likelihood ratio，NLR）、DOR 及對(duì)應(yīng)的95%CI、Q指數(shù)進(jìn)行匯總。對(duì)匯總后的DOR 進(jìn)行Cochran-Q檢驗(yàn)，繪制綜合受試者工作特征（summary receiver operetor characteristic，SROC）曲線，計(jì)算AUC。對(duì)可能引起異質(zhì)性的因素，包括患者人種、研究類型、PET/CT 廠家、病例數(shù)、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間以及是否經(jīng)過(guò)TSH 刺激進(jìn)行Meta 回歸分析，采用Z檢驗(yàn)分析Dx-WBS 和Rx-WBS 2 種顯像方法以及不同TSH 狀態(tài)下18F-FDG PET/CT 的診斷效能是否存在差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4.3 敏感性分析

采用敏感性分析判斷研究結(jié)果的穩(wěn)定性，逐篇剔除所納入的文獻(xiàn)后判斷匯總靈敏度、特異度、DOR 的變化。若結(jié)果無(wú)明顯改變則說(shuō)明納入文獻(xiàn)的穩(wěn)定性較好，反之則說(shuō)明穩(wěn)定性較差。

1.4.4 偏倚性分析

采用STATA 12.0 軟件的Deeks 線性回歸分析法評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，P＞0.1 為差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索共獲得文獻(xiàn)934 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)322 篇，閱讀文章題目、摘要和全文后初篩排除與主題不相關(guān)的文獻(xiàn)588 篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)復(fù)篩排除8 篇，最終納入16 篇文獻(xiàn)[10-25]進(jìn)行Meta 分析，16 篇文獻(xiàn)共1 036 例DTC 復(fù)發(fā)患者。納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 閾值效應(yīng)及異質(zhì)性檢驗(yàn)

Tg 陽(yáng)性且131I-WBS 陰性的DTC 復(fù)發(fā)患者通過(guò)18F-FDG PET/CT 診斷的r=-0.035，P=0.896，這表明不存在閾值效應(yīng)；18F-FDG PET/CT 以DOR 為效應(yīng)量計(jì)算（I2=47.5%，P=0.018），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。18F-FDG PET/CT 診斷Tg 陽(yáng)性且131I-WBS 陰性的DTC 復(fù)發(fā)患者的合并靈敏度為0.87（95%CI：0.82～0.91)、特異度為0.79（95%CI：0.68～0.86）、PLR=3.76（95%CI：2.32～6.09）、NLR=0.20（95%CI：0.14～0.27）、DOR=23.89（95%CI：13.23～43.12）、SROC 的AUC=0.91（標(biāo)準(zhǔn)誤0.02）、Q 指數(shù)為0.837（標(biāo)準(zhǔn)誤0.023）。其他具體數(shù)據(jù)見(jiàn)圖1、2。

2.3 回歸分析

Meta 回歸分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性可能源于病例數(shù)（r=1.462，P=0.021，相對(duì)DOR=4.32）（表2）。

2.4 敏感性分析和偏倚性分析

改變效應(yīng)模型后，匯總的靈敏度、特異度和DOR 無(wú)明顯變化，這表明Meta 分析結(jié)果較為穩(wěn)定。Deeks 線性回歸分析結(jié)果顯示，各納入研究之間存在較小的發(fā)表偏倚（P=0.070，圖3）。

2.5 行Dx-WBS 與Rx-WBS 患者18F-FDG PET/CT診斷效能的比較

由圖4 可見(jiàn)，行Dx-WBS 患者的18F-FDG PET/CT 的合并靈敏度為0.87（95%CI：0.75～0.94）、特 異 度為0.82（95%CI：0.65～0.92）、PLR=4.40（95%CI：1.68～11.53）、NLR=0.23（95%CI：0.15～0.35）、DOR=-26.68（95%CI：12.47～57.08）、SROC的AUC=0.91（標(biāo)準(zhǔn)誤0.03）、Q 指數(shù)為0.837（標(biāo)準(zhǔn)誤0.029）。由圖5 可見(jiàn)，行Rx-WBS 患者的18F-FDG PET/CT 的合并靈敏度為0.90（95%CI：0.85～0.94）、特 異 度為0.76（95%CI：0.66～0.84）、PLR=3.39（95%CI：2.00～5.75）、NLR=0.16（95%CI：0.09～0.26）、DOR=24.64（95%CI：10.20～59.51）、SROC 的AUC=0.91（標(biāo)準(zhǔn)誤0.06）、Q 指數(shù)為0.840（標(biāo)準(zhǔn)誤0.066）。2 種顯像方法的Q 指數(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.041，P=0.970）。

2.6 不同TSH 狀態(tài)下18F-FDG PET/CT 診斷效能的比較

行Dx-WBS 患者在TSH 刺激狀態(tài)下18F-FDG PET/CT 的合并靈敏度為0.79（95%CI：0.71～0.85）、特 異 度為0.87（95%CI：0.77～0.94）、PLR=5.00（95%CI：2.83～8.81）、NLR=0.28（95%CI：0.20～0.40）、DOR=18.46（95%CI：8.59～39.69）、SROC 的AUC=0.864（標(biāo)準(zhǔn)誤0.039）、Q 指數(shù)為0.795（標(biāo)準(zhǔn)誤0.038）、在TSH 抑制狀態(tài)下18F-FDG PET/CT 的合并靈敏度為0.90（95%CI：0.82～0.95）、特異度為0.83（95%CI：0.72～0.90）、PLR=4.39（95%CI：2.79～6.91）、NLR=0.15（95%CI：0.09～0.26）、DOR=55.66（95%CI：19.23～161.2）、SROC 的AUC=0.944（標(biāo)準(zhǔn)誤0.022）、Q 指數(shù)為0.883（標(biāo)準(zhǔn)誤0.028）。行Dx-WBS 的患者2 種TSH 狀態(tài)下的Q 指數(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.864，P=0.062）。

行Rx-WBS 的患者在TSH 刺激狀態(tài)下18F-FDG PET/CT 的合并靈敏度為0.90（95%CI：0.86～0.94）、特 異 度為0.77（95%CI：0.68～0.84）、PLR=3.01（95%CI：1.28～7.07）、NLR=0.15（95%CI：0.08～0.28）、DOR=24.42（95%CI：8.44～70.67）、SROC 的AUC=0.935（標(biāo)準(zhǔn)誤0.049）、Q 指數(shù)為0.871（標(biāo)準(zhǔn)誤0.060）；在TSH 抑制狀態(tài)下18F-FDG PET/CT 的合并靈敏度為0.88（95%CI：0.85～0.94）、特異度為0.76（95%CI：0.66～0.84）、PLR=3.17（95%CI：1.54～6.54）、NLR=0.20（95%CI：0.09～0.44）、DOR=21.87（95%CI：5.25～91.06）、SROC 的AUC=0.871（標(biāo)準(zhǔn)誤0.121）、Q指數(shù)為0.801（標(biāo)準(zhǔn)誤0.119）。行Rx-WBS 的患者2 種TSH 狀態(tài)下的Q 指數(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.525，P=0.596）。

3 討論

131I-WBS 有助于檢出DTC 患者的病灶、指導(dǎo)其治療、預(yù)測(cè)其預(yù)后，但部分患者由于轉(zhuǎn)移灶失分化或病灶體積較小等原因而表現(xiàn)為131I-WBS 陰性，故需要更有效的方法來(lái)檢出Tg 陽(yáng)性且131I-WBS 陰性患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶。18F-FDG 能直接參與細(xì)胞代謝，18F-FDG PET/CT 可從分子水平上反映組織的功能代謝情況，在腫瘤的早期診斷、臨床分期和預(yù)后評(píng)估中具有重要作用[26-27]。有文獻(xiàn)報(bào)道，DTC 復(fù)發(fā)灶具有低攝取131I、高攝取18F-FDG 的傾向[28-29]，18F-FDG PET/CT 能夠同時(shí)提供病灶分子水平的代謝信息和精細(xì)的解剖形態(tài)學(xué)信息，因此其對(duì)于此類患者局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的檢出及精準(zhǔn)定位具有重要價(jià)值。

本研究共納入16 篇臨床研究中行18F-FDG PET/CT 的1 036 例Tg 陽(yáng)性且131I-WBS 陰性的DTC復(fù)發(fā)患者進(jìn)行Meta 分析。18F-FDG PET/CT 對(duì)此類患者診斷的準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度較高，且DTC復(fù)發(fā)患者中18F-FDG PET/CT 真陽(yáng)性患者是假陽(yáng)性患者的3.76 倍（合并的PLR=3.76），真陰性患者18F-FDG PET/CT 的陰性概率是假陰性患者的5 倍（合并的NLR=0.20）。Meta 分析結(jié)果顯示，本研究的異質(zhì)性較低，異質(zhì)性可能源于納入研究的病例數(shù)，當(dāng)病例數(shù)少于50 例時(shí)，可能使18F-FDG PET/CT 對(duì)此類DTC 患者的診斷效能產(chǎn)生一定影響。此外，18F-FDG PET/CT 技術(shù)、參數(shù)及序列的差異可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差；納入的文獻(xiàn)既有中文文獻(xiàn)，也有英文文獻(xiàn)，且部分文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間的跨度較大，導(dǎo)致可能存在一定的發(fā)表偏倚。

受限于131I 劑量，Dx-WBS 中部分病灶由于體積較小或腫瘤內(nèi)攝取131I 劑量達(dá)不到儀器分辨率的要求而造成假陰性結(jié)果，這部分假陰性患者由于病灶依然具有攝碘功能而造成18F-FDG PET/CT 代謝較低，從而影響了其診斷效能。Rx-WBS 是131I 治療的重要組成部分，其使用的131I 劑量較大，能夠檢出的病灶數(shù)量是Dx-WBS 的4 倍多，對(duì)于Tg 陽(yáng)性的患者，Rx-WBS 較Dx-WBS 具有更高的診斷價(jià)值[30]。本研究結(jié)果顯示，行Rx-WBS 的患者18F-FDG PET/CT 的鑒別診斷合并靈敏度有高于Dx-WBS 的趨勢(shì)，但這可能是由于Dx-WBS 的131I 劑量限制導(dǎo)致部分體積較小的病灶顯示為假陰性結(jié)果，而通常這部分病灶可能依舊攝碘而導(dǎo)致葡萄糖代謝較低，從而降低了18F-FDG PET/CT 診斷的靈敏度[31]。但是本研究行Dx-WBS 與Rx-WBS 患者18F-FDG PET/CT的Q 指數(shù)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于多數(shù)DTC 復(fù)發(fā)患者的病灶具有碘抵抗的能力，131I劑量對(duì)18F-FDG PET/CT 的診斷效能并無(wú)直接影響，故2 組患者18F-FDG PET/CT 的鑒別診斷效能相當(dāng)。

近年來(lái)，有許多關(guān)于不同TSH 狀態(tài)下18F-FDG PET/CT 對(duì)DTC 復(fù)發(fā)患者的診斷效能研究，但結(jié)果不一。Ma 等[32]納入了7 項(xiàng)前瞻性臨床研究進(jìn)行Meta 分析以評(píng)價(jià)TSH 對(duì)18F-FDG 攝取的影響，結(jié)果顯示，在TSH 刺激狀態(tài)下18F-FDG PET/CT 真陽(yáng)性的患者數(shù)和病灶數(shù)均高于TSH 抑制狀態(tài)。在一項(xiàng)前瞻性研究中，Leboulleux 等[7]評(píng)價(jià)了63 例Tg 陽(yáng)性且131I-WBS 陰性的DTC 患者應(yīng)用重組人TSH 對(duì)18F-FDG PET/CT 診斷結(jié)果的影響，結(jié)果顯示，重組人TSH 的使用顯著增加了檢出的病灶數(shù)，但是在TSH 刺激與抑制狀態(tài)下18F-FDG PET/CT檢出的真陽(yáng)性患者數(shù)沒(méi)有差異。由于缺少對(duì)照和隨訪數(shù)據(jù)，以上2 篇文獻(xiàn)均無(wú)法評(píng)估不同TSH 狀態(tài)下18F-FDG PET/CT 的診斷效能。本研究分析DTC復(fù)發(fā)患者在TSH 刺激狀態(tài)下18F-FDG PET/CT 的診斷效能未明顯優(yōu)于TSH 抑制狀態(tài)，這可能與未納入同一患者不同TSH 狀態(tài)下18F-FDG PET/CT 診斷效能的自身對(duì)照研究有關(guān)。此外，本研究還有以下局限性：只包括基于患者的Meta 分析，由于臨床上不可能對(duì)所有DTC 復(fù)發(fā)灶進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，導(dǎo)致缺少基于病灶數(shù)量的18F-FDG PET/CT 診斷效能的研究，故缺少進(jìn)一步的18F-FDGPET/CT診斷效能分析；未進(jìn)一步區(qū)分在TSH 刺激狀態(tài)下，停服T4與注射重組人TSH 的DTC 復(fù)發(fā)患者之間18F-FDG PET/CT 的診斷效能是否存在差異。因此，今后需要進(jìn)一步地納入更多研究和信息進(jìn)行Meta分析。

綜上，18F-FDG PET/CT 對(duì)Tg 陽(yáng)性且131I-WBS陰性的DTC 復(fù)發(fā)患者具有很高的診斷效能，但不同TSH 狀態(tài)下診斷效能的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，行18F-FDG PET/CT 是否需要TSH 刺激仍然要根據(jù)臨床管理的變化權(quán)衡。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于18F-FDG PET/CT評(píng)估此類患者的文獻(xiàn)仍然有限，未來(lái)有必要開展大規(guī)模的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)18F-FDG PET/CT 對(duì)DTC 復(fù)發(fā)患者的診斷效能。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明鄭皓負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的獲取與分析、論文的撰寫；張海波負(fù)責(zé)研究的實(shí)施；何蕊、方東負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索與質(zhì)量評(píng)價(jià)；謝飛、江麗玲、蘇玉林負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的整理、數(shù)據(jù)的分析；朱高紅負(fù)責(zé)命題的提出、研究的設(shè)計(jì)