杜 偉，丁江偉，薛亞軻，魏新亭

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 鄭州 450052 2)寧夏醫(yī)科大學(xué)顱腦重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科 銀川 750004

歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)(European Association of Neuro-oncology,EANO)在回顧大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上發(fā)布了2020版《成人彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷和治療指南》[1](簡稱《指南》)。該《指南》結(jié)合了2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)(2016 WHO CNS)中的組織-分子病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息及實(shí)踐方法聯(lián)盟——非WHO官方組織(cIMPACT-NOW)推薦意見[3]和臨床試驗(yàn)進(jìn)展，對(duì)成人彌漫性膠質(zhì)瘤的篩查、術(shù)前診斷、組織-分子病理學(xué)診斷、治療及隨訪部分進(jìn)行了修訂。該次修訂使得膠質(zhì)瘤診療常規(guī)發(fā)生了重大變化，為膠質(zhì)瘤的診斷和治療提供了重要的參考。《指南》強(qiáng)調(diào)整個(gè)診療計(jì)劃中應(yīng)遵循多學(xué)科綜合治療模式，尤其要重視神經(jīng)功能康復(fù)訓(xùn)練。另外，許多罕見膠質(zhì)瘤病種還缺乏臨床數(shù)據(jù)和治療建議，《指南》還需在今后的臨床和基礎(chǔ)研究中不斷驗(yàn)證和完善。

筆者現(xiàn)對(duì)該《指南》進(jìn)行簡略的解讀和介紹。

1 證據(jù)來源等級(jí)及推薦力度

1.1 證據(jù)來源等級(jí)依據(jù)美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(American Academy of Neurology，AAN)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)證據(jù)來源等級(jí)由高到低分為4類：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ類。

1.2 推薦力度[4]分為3級(jí)。A級(jí)：明確有效、無效或有害(至少1項(xiàng)可信的Ⅰ類證據(jù)或至少2項(xiàng)一致、可信的Ⅱ類證據(jù))；B級(jí)：可能有效、無效或有害(至少1項(xiàng)可信的Ⅱ類證據(jù)或壓倒性的Ⅲ類證據(jù))；C級(jí)：可能有效、無效或有害(至少2項(xiàng)可信的Ⅲ級(jí)證據(jù))。

2 指南細(xì)則

2.1 流行病學(xué)與篩查膠質(zhì)瘤全球年發(fā)病率約6/10萬，男女比例約為1.6∶1[5]。膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制尚不明了，絕大多數(shù)為散發(fā)病例，對(duì)人群進(jìn)行常規(guī)影像學(xué)篩查價(jià)值可能不大，目前也無預(yù)防膠質(zhì)瘤發(fā)生的策略(Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦)。目前可以確定膠質(zhì)瘤的發(fā)生與一些家族性腫瘤綜合征有關(guān)，如神經(jīng)纖維瘤?、裥汀⒔Y(jié)節(jié)性硬化癥、Turcot綜合征、Li-Fraumeni綜合征和Lynch綜合征等[6-7]。因此，伴有此類腫瘤綜合征的患者可以行神經(jīng)影像學(xué)篩查，伴有相關(guān)基因突變或疑似遺傳腫瘤綜合征的患者可以考慮接受遺傳咨詢，并根據(jù)需要進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)(Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦)。

2.2 病史、臨床查體及影像學(xué)檢查膠質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)一般包括新發(fā)癲癇、局灶性神經(jīng)功能障礙(如偏癱，感覺障礙)、認(rèn)知功能障礙、高顱壓癥狀等。詳細(xì)詢問患者家族史和既往疾病史可能發(fā)現(xiàn)家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)或罕見的外源性風(fēng)險(xiǎn)(如射線)。全身查體可以幫助鑒別診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤，以及是否存在手術(shù)禁忌證。制定臨床計(jì)劃需考慮患者KPS(Karnofsky performance status)評(píng)分、神經(jīng)功能、年齡以及個(gè)體治療風(fēng)險(xiǎn)與獲益等因素(Ⅳ類證據(jù)，A級(jí)推薦)。

膠質(zhì)瘤影像學(xué)檢查首選MRI平掃與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。MRI灌注成像和氨基酸代謝PET顯像有助于判定腫瘤局部的代謝狀態(tài)，對(duì)擬定活檢的患者有一定參考價(jià)值。腦電圖檢查可以監(jiān)測(cè)腫瘤相關(guān)性癲癇，并有助于鑒別意識(shí)狀態(tài)變化的原因?！吨改稀愤€指出局部干預(yù)性治療(包括放療和試驗(yàn)性局部治療)后的幾個(gè)月內(nèi)，神經(jīng)影像有改變者需考慮假性進(jìn)展的可能(Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。

2.3 腫瘤標(biāo)本的獲取及組織-分子病理學(xué)分型明確的組織-分子病理學(xué)分型是膠質(zhì)瘤治療的基礎(chǔ)。通常采取顯微外科手術(shù)切除獲得組織標(biāo)本；若腫瘤不適合手術(shù)切除，可行立體定向組織活檢。一些分子標(biāo)志物(如IDH突變、1p/19q共缺失、MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài))在腫瘤組織中同質(zhì)存在，此類分子標(biāo)志物取樣誤差風(fēng)險(xiǎn)較低；而對(duì)于非同質(zhì)類分子標(biāo)記物，取樣必須包括不同區(qū)域的腫瘤組織。因此，一些醫(yī)療中心更傾向于開顱活檢，以確保獲取足夠的組織標(biāo)本用于病理診斷。術(shù)中可直接對(duì)腫瘤細(xì)胞或新鮮冰凍切片進(jìn)行病理診斷；術(shù)后可對(duì)腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)染色和分子遺傳學(xué)分析，也可將部分腫瘤組織冷凍保存用于DNA或RNA檢測(cè)。

膠質(zhì)瘤組織-分子病理學(xué)分型應(yīng)遵循2016 WHO CNS以及cIMPACT-NOW推薦意見(Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。由于羅馬數(shù)字Ⅱ和Ⅲ在視覺上容易混淆，《指南》參考cIMPACT-NOW意見，推薦阿拉伯?dāng)?shù)字作為WHO分級(jí)標(biāo)識(shí)。IDH突變、1p/19q共缺失、組蛋白H3 K27M突變、組蛋白H3.3 G34R/V突變、TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增、7號(hào)染色體獲得聯(lián)合10號(hào)染色體缺失(+7/-10)以及CDKN2A/B純合缺失等均是彌漫性膠質(zhì)瘤的重要分子標(biāo)記物。彌漫性膠質(zhì)瘤應(yīng)常規(guī)進(jìn)行IDH1 R132H突變檢測(cè)以及細(xì)胞核ATRX免疫組化染色(Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。若IDH1 R132H結(jié)果陰性，可以對(duì)WHO 2級(jí)和3級(jí)彌漫性星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及55歲以下膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)進(jìn)行IDH1 132密碼子和IDH2 172密碼子測(cè)序分析(Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。

IDH突變型星形細(xì)胞瘤常伴核ATRX缺失，不伴1p/19q缺失。IDH突變伴核ATRX缺失可以診斷星形細(xì)胞瘤。IDH突變伴核ATRX表達(dá)時(shí)則進(jìn)一步行1p/19q共缺失狀態(tài)分析(Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦)，伴1p/19q共缺失可以診斷少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，根據(jù)組織學(xué)間變性特點(diǎn)又可分為WHO 2級(jí)或3級(jí)。少突星形細(xì)胞瘤因缺乏特異性分子病理學(xué)特征，不再被歸類為單獨(dú)亞型。

與2016 WHO CNS不同，該《指南》將IDH突變型星形細(xì)胞瘤分為：①星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO 2級(jí)。②星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO 3級(jí)(替換了“間變型星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO 3級(jí)”)。③星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO 4級(jí)(替換了“GBM，IDH突變，WHO 4級(jí)”)。IDH野生型GBM與IDH突變型星形細(xì)胞瘤(WHO 4級(jí))雖然組織學(xué)相似，但生物學(xué)特點(diǎn)截然不同，《指南》規(guī)定GBM不再適用IDH突變型星形細(xì)胞瘤(WHO 4級(jí))的分類。

對(duì)于IDH野生型和組蛋白H3.3 G34野生型的星形細(xì)胞瘤，若病理學(xué)示合并壞死和(或)微血管增生則被歸類為IDH野生型GBM；若未發(fā)現(xiàn)有壞死或微血管增生，則需檢測(cè)相應(yīng)分子標(biāo)志物(如+7/-10、EGFR擴(kuò)增和TERT啟動(dòng)子突變)，若存在上述任一種分子病理學(xué)改變則歸類為IDH野生型GBM，提示不良預(yù)后(Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。病灶位于中線結(jié)構(gòu)(如丘腦、腦橋、腦干和脊髓)，同時(shí)伴有H3.3或組蛋白H3.1的第27個(gè)氨基酸由賴氨酸突變?yōu)榧琢虬彼岬膹浡阅z質(zhì)瘤定義為組蛋白H3 K27M突變型WHO 4級(jí)彌漫性中線膠質(zhì)瘤。因此，彌漫性中線膠質(zhì)瘤需檢測(cè)組蛋白H3 K27M突變(Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。另外，IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤可以考慮檢測(cè)BRAFV600突變(Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦)。

MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)對(duì)于彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷價(jià)值不大，但伴MGMT啟動(dòng)子甲基化的GBM和其他IDH野生型膠質(zhì)瘤對(duì)DNA烷化劑敏感，故《指南》推薦檢測(cè)GBM患者的MGMT甲基化狀態(tài)，尤其是年老或體弱者，以指導(dǎo)替莫唑胺(temozolomide，TMZ)的應(yīng)用(Ⅰ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。IDH突變伴CDKN2A純合缺失的彌漫性星形細(xì)胞瘤患者生存期(overall survival，OS)較短，對(duì)于IDH突變型星形膠質(zhì)瘤可以考慮檢測(cè)CDKN2A/B純合缺失狀態(tài)(Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。

2.4 治療

2.4.1治療方法 同2018年的《膠質(zhì)瘤多學(xué)科診治(MDT)中國專家共識(shí)》[8]相似，該《指南》仍然推薦采用多學(xué)科綜合治療模式，術(shù)前治療方案需由包括神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)放射、神經(jīng)病理、腫瘤內(nèi)科或兒童腫瘤等多學(xué)科醫(yī)師共同討論。除非特殊情況，不考慮在組織病理診斷缺失條件下進(jìn)行姑息性臨床治療(Ⅳ類證據(jù)，不推薦)。主要的治療方法有手術(shù)、放療和化療。年輕、一般身體狀況良好、特定分子病理類型(如1p/19q共缺失、IDH突變以及MGMT啟動(dòng)子甲基化等)均提示預(yù)后良好。

手術(shù)治療：外科手術(shù)的目的是在不損傷神經(jīng)功能的前提下，盡可能安全、最大程度切除腫瘤。神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)、術(shù)中MRI、超聲、電生理監(jiān)測(cè)以及5-氨基乙酰丙酸熒光引導(dǎo)等技術(shù)均可輔助手術(shù)切除?！吨改稀氛J(rèn)為腫瘤切除程度影響預(yù)后，應(yīng)盡可能全切除(Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦)，但避免手術(shù)造成新的永久性神經(jīng)功能障礙可能比專注于切除范圍更重要(Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦)。

放療：有研究[9]表明，約90%的GBM患者腫瘤復(fù)發(fā)出現(xiàn)在瘤周2 cm之內(nèi)?！吨改稀方ㄗh放療時(shí)可擴(kuò)大照射野，靶區(qū)包括影像學(xué)全腫瘤及瘤周1.0～2.0 cm內(nèi)的腦組織(以覆蓋腫瘤浸潤)，并依據(jù)解剖邊界修正。另外，還再需增加0.3～0.5 cm以減少體位的影響。放療方案需依據(jù)腫瘤分型以及患者具體情況而定，一般在術(shù)后3～5周開始。常規(guī)劑量為50～60 Gy 1.8～2.0 Gy/次。對(duì)于年齡較大(>65～70歲)和預(yù)后較差(KPS<70)的患者，可以考慮短期超分割放療(如2.67 Gy/次15次分割)。

化療：常用的化療藥物包括DNA烷化劑(如TMZ)和亞硝基脲類烷化劑(如洛莫司汀、卡莫斯汀、尼莫斯汀或福莫司汀)。

不推薦的治療方案：大量研究表明類固醇激素不僅不能改善患者OS，還可能干擾術(shù)后放、化療及免疫治療效果[10]。對(duì)于無癥狀或癥狀輕微的腦水腫患者，《指南》不推薦使用類固醇激素。另外，《指南》也不推薦使用未經(jīng)臨床證實(shí)有效的化療藥物(如伊立替康聯(lián)合鉑類藥物)。

2.4.2不同組織-分子病理分型膠質(zhì)瘤的具體治療方案推薦 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(IDH突變型，1p/19q共缺失，WHO 2級(jí))：腫瘤全切者可考慮術(shù)后隨訪觀察；年輕(<40歲)且無神經(jīng)功能癥狀或僅伴有癲癇發(fā)作的未全切者也可以考慮術(shù)后隨訪觀察。術(shù)后如需輔助治療，可行放療/PCV(洛莫斯汀、丙卡巴肼、長春新堿)化療(Ⅲ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(IDH突變型，1p/19q共缺失，WHO 3級(jí))：腫瘤全切的年輕(<40歲)且不伴神經(jīng)功能障礙，尤其是無純合CDKN2A/B缺失的患者，可以考慮術(shù)后隨訪觀察。術(shù)后如需輔助治療，可行放療/PCV化療(Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。腫瘤復(fù)發(fā)可以考慮二次手術(shù)，治療方案需參考首次治療。若一線治療方法無效，可以考慮貝伐單抗，但療效尚不確定。

星形細(xì)胞瘤(IDH突變型，WHO 2級(jí))：腫瘤全切的年輕且無神經(jīng)功能癥狀(或僅伴有癲癇發(fā)作)的患者可以考慮術(shù)后觀察?！吨改稀吠扑]腫瘤部分切除或活檢的患者，術(shù)后行放療/PCV化療(Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。腫瘤復(fù)發(fā)可以考慮二次手術(shù)，術(shù)后烷化劑化療，未接受放療者可行放療。

星形細(xì)胞瘤(IDH突變型，WHO 3級(jí)):推薦術(shù)后放療/TMZ化療(Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。腫瘤復(fù)發(fā)可以考慮二次手術(shù)，首次放療至少12個(gè)月后可以考慮再次放療，未接受化療者可行TMZ化療。TMZ化療基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐單抗不能延長患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)或OS。

GBM(IDH野生型的，WHO 4級(jí)):MGMT啟動(dòng)子甲基化的GBM患者對(duì)TMZ化療敏感，而MGMT啟動(dòng)子未甲基化者對(duì)TMZ不敏感(Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦)?！吨改稀吠扑]年齡<70歲且KPS>70的GBM患者術(shù)后可行放療+6個(gè)周期的TMZ化療(stupp方案)(Ⅰ類證據(jù)，A級(jí)推薦)。年齡≥70歲且KPS ≥70的患者也可以減少放療總劑量(總劑量50 Gy 1.8 Gy/次)。具有不利預(yù)后因素的患者還可以考慮大分割放療(如40 Gy 15次分割與60 Gy 30次分割療效相似[11])：①年齡<70歲且KPS<70，可以考慮大分割放療。②年齡≥70歲伴MGMT啟動(dòng)子未甲基化，可以考慮大分割放療。③年齡≥70歲伴MGMT啟動(dòng)子甲基化，可以考慮TMZ+放療或TMZ。不適合聯(lián)合放化療的老年患者，可依據(jù)MGMT甲基化狀態(tài)制定治療方案：MGMT啟動(dòng)子未甲基化(或甲基化狀態(tài)未知)可接受單獨(dú)大分割放療，MGMT啟動(dòng)子甲基化可接受單獨(dú)TMZ化療(5/28方案，持續(xù)12個(gè)月或直至疾病進(jìn)展)(Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦)；KPS<50的巨大或多發(fā)病灶患者，尤其在活檢后治療方案不統(tǒng)一情形下，可以考慮支持和姑息性治療。雖然一項(xiàng)開放標(biāo)簽Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果提示腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合TMZ化療可以延長新診斷GBM患者的PFS和OS[12]，但是腫瘤電場(chǎng)治療作用機(jī)制不明確，研究數(shù)據(jù)、其作為新診斷GBM標(biāo)準(zhǔn)治療方案的可行性和成本效益仍有很大爭議[13-14]。GBM復(fù)發(fā)尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，治療方案選擇需參考年齡、KPS、MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)、先前治療方法以及疾病進(jìn)展過程等，可以考慮再次手術(shù)、放療和化療(亞硝基脲類或TMZ)。貝伐單抗能否延長復(fù)發(fā)GBM患者的OS還需進(jìn)一步驗(yàn)證(Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦)。

H3 K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤(WHO 4級(jí))：通常MGMT啟動(dòng)子未甲基化，手術(shù)存在局限性，除放療外其他方法療效不明確，預(yù)后很差[15]。

H3.3 G34突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤(WHO 4級(jí))：好發(fā)于青少年，多數(shù)患者M(jìn)GMT啟動(dòng)子甲基化，可以考慮放、化療[16]。

2.5 隨訪治療結(jié)束后可間隔2～6個(gè)月影像學(xué)隨訪，病情穩(wěn)定或低級(jí)別膠質(zhì)瘤可延長隨訪時(shí)間，并根據(jù)臨床變化調(diào)整。必要時(shí)行心理咨詢和神經(jīng)康復(fù)治療。