林 凌，蔣柳結(jié)

(廣西壯族自治區(qū)桂東人民醫(yī)院，廣西 梧州 543000)

1995年美國國家神經(jīng)疾病和卒中研究(NINDS)結(jié)論中確立了靜脈溶栓在急性缺血性卒中治療中的有效性和益處[1]，目前各國的指南對(duì)于發(fā)病在時(shí)間窗內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者都推薦靜脈溶栓為首選的治療方案，但靜脈溶栓帶來出血轉(zhuǎn)化(HT)風(fēng)險(xiǎn)，特別是癥狀性顱內(nèi)出血(sICH)帶來的不良預(yù)后仍為臨床醫(yī)師所擔(dān)心。一些研究表明，sICH在溶栓后24～36 h內(nèi)的發(fā)生率高達(dá)2.4%～10%[2]。

隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，越來越多的急性腦卒中患者被發(fā)現(xiàn)合并腦白質(zhì)高信號(hào)(WMHs)[3]?？紤]到越來越多的患者符合靜脈溶栓條件，特別是伴有WMHs的老年患者，對(duì)于合并WMHs的急性缺血性腦卒中患者其靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化及臨床預(yù)后情況逐漸引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究者的關(guān)注。多項(xiàng)研究表明，影像上合并WMHs提示靜脈溶栓后發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)增加，并與近期的臨床預(yù)后不良有關(guān)，但有一些研究也有不同的觀點(diǎn)。本文通過系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧，圍繞WMHs與急性缺血性卒中靜脈溶栓后HT和預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行綜述，為臨床診療提供新思路。

1 WMHs的概述

WMHs也稱腦白質(zhì)損害(WMLs)或腦白質(zhì)疏松癥(LA)，它是1987年加拿大的神經(jīng)病學(xué)家Hachinski[4]首先提出的神經(jīng)影像改變，在CT上表現(xiàn)為腦室旁腦白質(zhì)的斑片狀或斑點(diǎn)狀改變，可延伸至半卵圓中心，在磁共振(MRI)上表現(xiàn)為T2加權(quán)成像(T2WI)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(Flair)上高信號(hào)。目前專家共識(shí)[5]認(rèn)為，WMHs是腦小血管病的一種影像學(xué)表現(xiàn)類型之一。從病理角度看，WMHs是腦室周圍和前后角、深部及半卵圓中心等部位的神經(jīng)纖維脫髓鞘改變、膠質(zhì)細(xì)胞增生、軸突損傷[6]。從臨床角度看，WMHs常常與智能減退、大小便失禁、精神情感障礙、平衡功能障礙等相關(guān)[7]，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量。它的發(fā)病機(jī)制尚無定論，可能與血腦屏障受損、腦缺血低灌注、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激、靜脈膠原增生沉積、遺傳機(jī)制等相關(guān)[7-8]。現(xiàn)普遍性認(rèn)為WMHs主要危險(xiǎn)因素為年齡和高血壓[9]，其余仍在論證中的有糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、血尿酸水平等[8]。

2 合并WMHs對(duì)缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的影響

2.1WMHs是否增加急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后HT風(fēng)險(xiǎn)？一項(xiàng)納入78例急性前循環(huán)梗死靜脈溶栓患者的研究[10]，根據(jù)Fazekas量表進(jìn)行白質(zhì)病變的分組，發(fā)現(xiàn)WMHs組(33.3%)與無WMHs組(11.1%)相比，發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(P=0.018)，但sICH的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.129)。劉雯等同樣根據(jù)Fazekas量表進(jìn)行WMHs評(píng)分[11]，對(duì)WMHs進(jìn)行輕、中、重度分層后，發(fā)現(xiàn)中重度WMHs的患者較無明顯WMHs患者HT的發(fā)生率明顯升高，在較正高血壓、冠心病、溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評(píng)分)差異等變量后，中重度WMHs仍是影響急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。呂亞星等一項(xiàng)基于頭CT的Van Swieten量表(vSS)評(píng)價(jià)患者WMHs的回顧性研究[12]也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。Nighoghossian也指出嚴(yán)重LA是實(shí)質(zhì)出血的唯一獨(dú)立預(yù)測因子[13]。Eryildiz的研究[14]表明,47例重度WMHs和255例無或輕中度WMHs的患者溶栓后sICH(10.6%vs 2.4%)，證實(shí)了嚴(yán)重WMHs會(huì)增加重組組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)治療急性腦卒中患者更高的sICH風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入11項(xiàng)研究7 194例急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者的Meta分析顯示[15]，有嚴(yán)重WMHs的患者出血轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于無WMHs的患者(OR=2.53;95%CI1.92～3.34;P<0.000 1)。其中6項(xiàng)研究中，在進(jìn)行多變量分析后WMHs仍是影響患者發(fā)生sICH的獨(dú)立影響因素。另一項(xiàng)納入15項(xiàng)研究6 967例Meta分析也與該研究結(jié)果基本一致，任何程度的WMH都會(huì)導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)換的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加2.5%[16]。以上研究結(jié)果表明，盡管用于確定WMHs嚴(yán)重程度的評(píng)分量表(Fazekas量表或vSS量表)、成像方式(CT或MRI)都不一樣，但結(jié)果均表明WMHs會(huì)增加急性腦卒中靜脈溶栓HT的風(fēng)險(xiǎn)，WMHs的嚴(yán)重程度與HT正相關(guān)。合并WMHs的急性腦卒中患者靜脈溶栓后出血增多的原因可能與WMHs患者的血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)維持血腦屏障的完整性起到重要作用[17]。在腦血管閉塞后，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙進(jìn)一步加重，血管通透性進(jìn)一步增加[18]，導(dǎo)致血液外滲與腦實(shí)質(zhì)損傷，同時(shí)，外源性rt-PA本身和其降解產(chǎn)物也增加血腦屏障的通透性[19-20]，從而促使HT的發(fā)生。

但是，也有一些研究表明，WMHs與急性缺血性卒中靜脈溶栓后HT無相關(guān)。Willer等的研究[21]表明，WMHs陽性的出血轉(zhuǎn)化率顯著高于WMHs陰性(11.5%，P=0.04)。WMHs的出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)加倍，然而經(jīng)過校正相關(guān)變量后，WMHs沒有被證明是HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，僅顯示NIHSS與HT獨(dú)立相關(guān)，但這一發(fā)現(xiàn)并不支持對(duì)WMHs患者停止溶栓治療。劉曉微等研究[22]發(fā)現(xiàn)有WMHs靜脈溶栓24 h后 sICH發(fā)生率較無WMHs更高(12.2% vs 4.7 %)， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.298)，進(jìn)一步按WMHs程度分級(jí)顯示，隨WMHs程度加重sICH發(fā)生率有增多，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Demchuk等一項(xiàng)納入603例靜脈溶栓患者的回顧性研究[23]同樣發(fā)現(xiàn)，使用vSS對(duì)WMHs進(jìn)行分層，有嚴(yán)重WMHs的rt-PA治療組中出現(xiàn)sICH的風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑組(7.9%vs 2.9%)，但兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Yang等研究[24]表明，使用兩種不同的視覺評(píng)分量表和兩種影像學(xué)手段評(píng)價(jià)WMHs，結(jié)果顯示急性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓后SICH或任何出血與WMHs之間缺乏相關(guān)性,這可能與臺(tái)灣地區(qū)的種族差異相關(guān)?？傊?，WMHs是否與急性腦卒中后靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)換相關(guān)各研究結(jié)論不一，后續(xù)仍需大樣本、多中心、前瞻性的研究來論證。

2.2WMHs是否增加急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓的不良預(yù)后？劉曉微等觀察了125例老年急性腦梗死靜脈溶栓患者，發(fā)現(xiàn)有WMHs患者較無WMHs患者3個(gè)月不良功能預(yù)后比例更高(70.7%vs 34.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)[22]。在校正年齡、冠心病、心力衰竭，癥狀性顱內(nèi)出血后，仍提示入院時(shí)NIHSS評(píng)分(OR11.214，95%CI3.559～35.329，P<0.001)和腦白質(zhì)疏松(OR4.392，95%CI1.514～12.744，P=0.006)是3個(gè)月不良預(yù)后獨(dú)立因素。梁順利對(duì)WMHs的程度進(jìn)行分層后發(fā)現(xiàn)[18]，中重度WMHs的患者預(yù)后不良比例更高，經(jīng)過校正年齡、糖尿病、吸煙史、心房顫動(dòng)等變量后，中重度WMHs仍是90 d預(yù)后不良(mRS=3-6分)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.335，95%CI：1.160～4.701，P=0.031)。劉雯等的研究[11]結(jié)果與上述一致，中、重度WMHs是影響靜脈溶栓的急性腦梗死患者預(yù)后不良(mRS>2分)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.145，95%CI：1.17～3.49，P=0.014)。Yanyan等研究[25]同樣證實(shí)了中度至重度WMHs是急性大腦中動(dòng)脈閉塞靜脈溶栓患者不良功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素(OR=10.482;95%CI:1.442～76.181;P=0.020)，隨訪90 d發(fā)現(xiàn)，中至重度WMHs患者卒中復(fù)發(fā)率明顯升高。Eryildiz等觀察322例急性腦卒中患者在溶栓3個(gè)月時(shí)，嚴(yán)重WMHs患者3個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分(3～6分)比例高于非嚴(yán)重WMHs患者(66% vs 44%;P=0.009)，但3個(gè)月時(shí)的死亡與嚴(yán)重的WMHs無關(guān)[14]。Yang發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重WMHs預(yù)示著90 d功能預(yù)后較差(P<0.001)[24]；調(diào)整了混雜因素后，WMHs對(duì)3個(gè)月不良功能結(jié)局的影響仍然顯著(OR1.96,95%CI1.24～3.11,P=0.004)；同時(shí)，存在基線糖尿病和較低體重以及存在任何rt-PA后出血也是3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。以上結(jié)果表明，中重度WMHs的患者與預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)。合并WMHs的急性腦卒中患者預(yù)后不良的原因可能為：急性腦血管閉塞后，腦組織出現(xiàn)缺血缺氧，產(chǎn)生大量有害物質(zhì)；在合并WMHs的情況下，缺血缺氧會(huì)使血腦屏障進(jìn)一步破壞，通透性進(jìn)一步增加，血液中有害物質(zhì)通過破壞的血腦屏障進(jìn)入組織間隙，加重腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損[26]，并且，WMHs時(shí)單核巨噬細(xì)胞的炎性反應(yīng)增強(qiáng)[27]；還可能存在白質(zhì)纖維素和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的破壞[28-29]，白質(zhì)纖維形態(tài)有可能決定患者的神經(jīng)功能恢復(fù)結(jié)局。在以上多重機(jī)制作用下，WMHs與較差的卒中后功能結(jié)局有關(guān)。

目前只有少量研究表明WMHs與急性缺血性卒中靜脈溶栓后預(yù)后不良無關(guān)。呂亞星等發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度對(duì)急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后的患者預(yù)后無顯著影響(P=0.135)，但入院時(shí)NIHSS評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)卻是預(yù)后不良(mRS評(píng)分>2分)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。McAlpine等的研究[30]也同樣表明，沒有證據(jù)表明白質(zhì)疏松癥和早期功能恢復(fù)之間的關(guān)聯(lián)。

3 總結(jié)與展望

WMHs對(duì)急性缺血性卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的關(guān)系已有不少報(bào)道，目前大多數(shù)研究表明，WMHs與急性缺血性卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后不良相關(guān)，但仍有爭議。這些數(shù)據(jù)可能有助于臨床醫(yī)生評(píng)估可能的靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)和個(gè)體患者的神經(jīng)功能預(yù)后，為患者和家屬提供有關(guān)溶栓治療的參考。WMHs是否與急性腦卒中后靜脈溶栓預(yù)后不良相關(guān)，尚需在未來的研究中進(jìn)一步明確，在未有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明WMHs會(huì)增加靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)換和不良結(jié)局的情況下，目前尚不能將存在WMHs作為急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓的禁忌證。