孤立性左室心肌致密化不全患者的臨床特征與治療分析

曹 璇

(長沙市第四醫(yī)院，湖南 長沙 410000)

心肌致密化不全(NVM)是一種遺傳性心肌病，以左室心肌致密化不全(LVNC)最為常見，可并發(fā)其他心臟畸形，無合并其他心臟畸形的稱為孤立性左室心肌致密化不全(ILVNC)。臨床診斷依賴于超聲心動圖(UCG)或心臟磁共振成像檢查(CMR)，三大典型臨床表現(xiàn)為心力衰竭(HF)、心律失常和血栓形成。目前國際上仍沒有相關(guān)治療指南，關(guān)于應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦(ARNI)、心臟再同步化(CRT)、植入式心臟除顫器(ICD)以及抗凝治療的大規(guī)模研究也匱乏[1]。本文旨在了解本院孤立性左室心肌致密化不全患者的臨床特征與治療現(xiàn)狀，希望結(jié)合國內(nèi)外研究結(jié)果，在未來的臨床工作中能予以LVNC患者最優(yōu)的治療方案，以改善其生存質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年1月～2021年5月本院收治的LVNC的患者31例為研究對象，均有完整住院資料，搜集其性別、診斷年齡、臨床表現(xiàn)、心電圖及心臟彩超部分數(shù)據(jù)及治療方案。31例患者均無家族性發(fā)病，其發(fā)病年齡為32～88歲，平均為61.5歲。其中男21例，女10例。30位患者主要表現(xiàn)為胸悶或呼吸困難等心力衰竭癥狀，其中1位34歲女性在住院期間突發(fā)腦干栓塞，另1例患者因突發(fā)腦卒中就診。31位患者中檢查出血栓栓塞7例(其中包括2例腦卒中)。合并房顫患者6例、完全性左束支傳導(dǎo)阻滯6例；所有研究對象中有15位曾行冠狀動脈造影術(shù)(CAG)檢查，其中13例CAG陰性，2例為冠脈嚴重狹窄病變。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.2方法

1.2.1心臟彩色多普勒超聲測量：31例患者行心臟彩色多普勒超聲測量，平均心臟彩超收縮末期心室非致密化心肌厚度與致密化心肌厚度比值為3.0，平均左室致密化心肌厚度為5.9 mm，平均左室內(nèi)徑65.9 mm，平均左房內(nèi)徑44.0 mm，平均LVEF 33.8%。

1.2.2治療方案：抗心室重構(gòu)：31例病例均口服酒石酸美托洛爾或美托洛爾緩釋片。有18例(58.1%)服用ANRI，其中7例服用劑量為100 mg，2次/d；10例為50 mg，2次/d；1例為25 mg，2次/d；11例(35.5%)服用ACEI/ARB；2例(6.4%)未服用ANRI或ACEI/ARB?？鼓委煟簝H有4例(12.9%)服用抗凝藥物(其中3例服用華法林，1例服用利伐沙班)；1例(3.2%)口服阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷片雙聯(lián)抗血小板治療；9例(29.0%)口服阿司匹林腸溶片單藥抗栓；9例(29.0%)口服硫酸氫氯吡格雷片抗栓；1例(3.2%)口服吲哚布芬片抗栓；剩余7例(22.6%)未服用任何抗栓抗凝藥物。

2 結(jié)果

31例患者平均心臟彩超收縮末期心室非致密化心肌厚度與致密化心肌厚度比值為3.0，主要癥狀心力衰竭有30例(其中1例住院期間突發(fā)腦干栓塞)，另1例因突發(fā)腦卒中就診。18例口服沙庫巴曲纈沙坦，僅4例，口服華法林或利伐沙班。本研究對象中有6例LVNC患者合并房顫(19.4%)，其中4例檢查到左心房血栓形成。另有1例竇性心律患者有心室血栓，還有1例為竇性心律患者突發(fā)腦卒中就診并檢查出下肢動脈血栓。有1例34歲年輕女性患者在住院期間突發(fā)腦干栓塞引起偏癱。統(tǒng)計血栓(7例)發(fā)生率為22.6%，腦卒中患者(2例)發(fā)生率為6.5%。然而本研究中僅有4例患者接受抗凝治療，且其中3例合并房顫。另外有1例接受雙抗治療的為嚴重三支病變PCI術(shù)后的患者。

3 討論

3.1發(fā)病特點及臨床診斷：NVM最早在1926年被發(fā)現(xiàn)，當時被稱為海綿狀心肌，至今NVM一詞出現(xiàn)已有近30年。NVM分為左心室型、右心室型和雙心室型，其中以LVNC最為常見。美國心臟病協(xié)會將其歸為獨特的遺傳性心肌病，有家族遺傳傾向，可為X染色體連鎖遺傳，也可以是常染色體顯性遺傳。在我國男性患病多于女性。據(jù)統(tǒng)計成人心室致密化不全的患病率估計約0.01%～0.30%，平均診斷年齡為40～50歲[2-3]。其發(fā)病機制仍不明確，目前認為是胚胎發(fā)育早期心室致密化過程的暫停或延遲所致[1]。

目前臨床診斷NVM依賴UCG和CMR，同時能評估非致密化的程度。其特征影像表現(xiàn)為心臟內(nèi)膜有突出的肌小梁、深陷隱窩及心肌呈海綿狀外觀。目前UCG診斷NVM的常用標準有Chin標準、Jenni標準及St?llberger標準。其中Jenni標準應(yīng)用最為普遍，其內(nèi)容包括：①收縮末期呈雙層心??；②有多個突出的肌小梁，收縮末期左室非致密心肌層與致密層的厚度比大于2；③深陷隱窩與心室腔連通[4]。與這三種標準內(nèi)容有所不同的是Gebhard標準要求收縮末期左心室致密化心肌厚度小于8 mm[5]。然而也有學(xué)者認為UCG診斷有假陽性可能，認為CMR才是金標準，對于UCG診斷不明確的，可進行CMR檢查，而其中Peterson標準應(yīng)用最為普遍，其標準為舒張末期左心室非致密化與致密化心肌厚度比≥2.30[6]。

此次研究對象中男性明顯多于女性，符合其發(fā)病特點，但其平均診斷年齡為61.5歲，較全國統(tǒng)計數(shù)據(jù)偏高，可能與此次樣本量小相關(guān)。所有患者均通過心臟彩超檢查，測出其收縮末期心室非致密化心肌厚度與致密化心肌厚度比值均大于2.0，其平均比值為3.0，均符合Jenni診斷標準。且有29例的左室致密化心肌厚度小于8 mm，僅有2例對象分別為8.1 mm、8.9 mm，其平均值為5.9 mm，也基本符合Gebhard標準。本次研究中有15例行CAG檢查，其中13例陰性，提示LVNC多無合并冠心病，但也可合并血管病變。

3.2臨床表現(xiàn)：ILVNC可以無癥狀，但多有癥狀，其三大典型臨床表現(xiàn)是心力衰竭、心律失常、血栓形成，其中，心力衰竭是最常見，也是最早出現(xiàn)的癥狀。本研究中患者的平均左室內(nèi)徑為65.9 mm(最大為86 mm)，平均左房內(nèi)徑為44.0 mm(最大為57 mm)，平均心臟射血分數(shù)為33.8%，其中13例患者心臟射血分數(shù)<40 %(其中10例≤30 %)，40%≤16例<50%，2例≥50 %，提示患者的心臟明顯擴大、左室收縮功能差，能很好地解釋為何有30位患者的主要癥狀為心力衰竭(其中1例住院期間突發(fā)腦干栓塞)，剩余1例是因突發(fā)腦卒中就診；31例患者檢查出血栓栓塞7例(包括2例腦卒中)。

3.3治療方法

3.3.1抗心室重構(gòu)：治療上，目前國際上還沒有頒布針對LVNC的治療指南。β受體阻滯劑對于LVNC是否也有逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用尚不明確，但曾有小型回顧性研究發(fā)現(xiàn)對比未使用β受體阻滯劑的VNC的患者，服用β受體阻滯劑1年的VNC患者的左室重量指數(shù)明顯減低[7]。而本研究對象均服用酒石酸美托洛爾或美托洛爾緩釋片。

目前ARNI已經(jīng)成為治療心臟射血分數(shù)減低心力衰竭(EFrHF)的首選用藥。PROVE-HF研究證實，ARNI治療EFrHF12個月后，患者平均左心室射血分數(shù)(LVEF)增加9.6%、左心室及左心房容積指數(shù)降低、舒張功能改善[8]，遺憾的是，LVCN患者未參與此項研究。

那么ARNI對LVNC患者是否同樣具有逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、減小左心室容積及增加LVEF的療效呢？目前相關(guān)研究數(shù)據(jù)十分匱乏，僅有個案用藥報道，如2020年國外有1位患者口服ARNI治療18個月后其LVEF提高了29%、舒張期左心室內(nèi)徑縮小7 mm[9]。2018年也曾報道一位47歲非裔美國男性因急性左心衰住院首次診斷為LVCN患者在接受最大耐受劑量的ARNI治療6個月后其LVEF恢復(fù)至正常水平，而治療前其LVEF僅為15%[10]。這2例患者在治療過程中ARNI的劑量都逐漸達到目標劑量(200 mg，2次/d)。

本研究納入的31例患者在住院期間有18例口服ARNI，其中僅有7例劑量100 mg，2次/d；10例劑量50 mg，2次/d；1例僅25 mg，2次/d。無1例患者服用ARNI劑量達到目標劑量，原因之一是本研究LVCN患者的基礎(chǔ)血壓多偏低，收縮壓多在90～100 mmHg，其二，2022年前ARNI價格較貴，多數(shù)家庭無法長期承受服用目標劑量多帶來的經(jīng)濟負擔(dān)。

針對藥物療效不佳的LVCN，植入CRT能否獲益？有研究發(fā)現(xiàn)CRT在LVNC患者身上表現(xiàn)出了逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用[11-12]。其中一項為納入了14項研究的Meta分析，共涉及70位接受CRT治療的LVCN患者，統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)CRT治療后所有患者的紐約心功能分級均降低、LVEF提高8%～36%，該研究人員對CRT的療效進行了分型，認為50%的患者為CRT應(yīng)答者，且大部分為超級應(yīng)答者[12]。然而本研究對象中暫無接受CRT治療的情況。

3.3.2抗心律失常：除了頑固性心力衰竭，LVCN另一常見臨床表現(xiàn)為心律失常，多因發(fā)生室速或室顫猝死。目前認為LVNC患者應(yīng)用ICD的策略應(yīng)基于ICD一級和二級預(yù)防指南[13]。曾有學(xué)者研究44位植入ICD的LVCN患者，其中12例應(yīng)對室顫或持續(xù)性室速的二級預(yù)防，32例作為嚴重心力衰竭患者發(fā)生心源性猝死的一級預(yù)防，植入后6個月內(nèi)觀察到兩組患者中各有4例發(fā)生了ICD放電治療，其發(fā)生率分別為33.0%和13.0%[14]。另外2018年也有研究者建議既往發(fā)生過暈厥或陣發(fā)性室性心動過速的LVCN患者接受ICD治療[15]。不僅如此，Paterick等[16]還認為有心源性猝死家族史的無癥狀或LVEF僅輕度下降的LVNC患者也應(yīng)考慮ICD，但需權(quán)衡出現(xiàn)儀器故障、感染及不適當電擊的風(fēng)險。除外室性心律失常，致密化不全的心肌常還常引起心臟傳導(dǎo)異常，有研究報道88%～94%心肌致密化不全患者的心電圖有異常，其中26%伴有心房顫動，44%有左束支阻滯[17]。在本研究中有6例LVNC患者合并房顫(19.4%)，6例合并完全性左束支傳導(dǎo)阻滯(19.4%)，所有患者均有服用酒石酸美托洛爾或美托洛爾緩釋片預(yù)防惡性心律失常事件，暫無患者接受ICD治療。

3.3.3預(yù)防血栓形成：普遍認為LVCN患者的血栓栓塞風(fēng)險高，有兩項研究認為其概率達到了21%～38%，心室血栓脫落最常導(dǎo)致腦卒中，也可累及肺和腸系膜動脈[18-19]。那么LVCN的患者是否需常規(guī)抗凝治療，目前尚有爭論。曾有回顧性研究中144例VNC患者中有21例和1例分別發(fā)生了腦卒中和外周性血栓(共占15.00%)，其中14例有心室血栓形成，14例中有13例合并心房顫動或左心室收縮功能不全，有4例同時有房顫及左室收縮功能不全，因而Stollberger等[19-20]認為合并房顫或左心室收縮功能不全的LVCN應(yīng)當接受抗凝治療。而對于沒有以上兩種情況的患者，St?llberger建議使用CHADS2 / CHADS2-Vasc評分指導(dǎo)是否抗凝。然而Fazio等[21]研究了229例竇性心律LVCN患者，50%合并有左室收縮功能不全，但僅有4例發(fā)生過腦卒中，其中1例檢查出左心室血栓，其血栓栓塞發(fā)生率僅為1.7%，因而認為推薦LVCN患者常規(guī)抗凝治療不合理。Cihan等[15，22]也發(fā)現(xiàn)LVCN發(fā)生血栓的概率不高，但終末期心力衰竭患者心室血栓形成的風(fēng)險增加，認為對于合并有血栓栓塞危險因素的患者，如房顫、嚴重的左心室收縮功能障礙或既往有全身性血栓栓塞病史，應(yīng)考慮長期口服華法林或直接凝血酶抑制劑抗凝。而對于不宜抗凝的患者，Cihan等[22]建議選用硫酸氫氯吡格雷(或聯(lián)合阿司匹林腸溶片)進行抗栓治療，認為合并嚴重收縮功能障礙的LVCN患者僅服用阿司匹林腸溶片不足以預(yù)防血栓形成?？偨Y(jié)以上研究，其一致建議為LVNC患者合并有房顫或嚴重左心室收縮功能障礙應(yīng)抗凝，并建議不宜抗凝的患者予以硫酸氫氯吡格雷片或同時連用阿司匹林腸溶片抗栓治療。但本研究認為其不足之處在于研究規(guī)模偏小，且未明確嚴重左心室收縮功能的標準(如EF界值)，不便指導(dǎo)臨床診治方案的選擇。

3.4預(yù)后：本研究發(fā)現(xiàn)LVNC患者的死亡率很高，且相較于其他類型的心力衰竭其猝死風(fēng)險極高，近年大量研究發(fā)現(xiàn)2.7～5年的死亡率為14%～26%[2-3,23-25]。許多專家認為有心力衰竭癥狀、低射血分數(shù)、左心房/左心室容積增大、NYHA心功能Ⅲ級～Ⅳ級、合并房顫的LVNC均提示預(yù)后差[23-25]，而致密化不全與致密化的心肌厚度比與預(yù)后無關(guān)[23，26]。有研究證實，與擴張型心肌病相比，LVNC患者的心血管事件發(fā)生率顯著增加[27]，這與本研究的臨床結(jié)果一致。另有回顧性研究發(fā)現(xiàn)無癥狀或為單純心尖部致密化不全患者2.7～5年均無心血管事件發(fā)生[23,25]。Lofiego等[23]發(fā)現(xiàn)這些無癥狀的患者年紀相對小(平均35歲，有癥狀組的平均年齡為49歲，P=0.002)，左心房容積更小(無癥狀組LA41 mm，有癥狀組LA50 mm，P<0.01)、LVEF值相對要高(無癥狀組EF39%，而有癥狀組EF 28%，P<0.01)，但有兩組患者間的心肌致密化不全程度無差異(非致密化心肌與致密化心肌厚度比例：無癥狀組平均為2.7，有癥狀組平均為2.8，P=0.6)。Matthias Greutmann等[24]納入115位患者的研究同樣發(fā)現(xiàn)有癥狀組患者中有58例年紀更大、左室容積更大、LVEF更低。不難理解為什么無癥狀的LVNC的年紀相對要小，可能疾病早期患者的左心房擴大還不明顯，但隨著年齡增長，受長期左室容量負荷影響，左心房變得越來越大，從而肺靜脈壓力增高，導(dǎo)致肺淤血，最終出現(xiàn)明顯呼吸困難。而單純心尖部致密化不全可能對心臟收縮功能影響較小因而預(yù)后較好。

本研究中僅有約半數(shù)LVNC患者服用ARNI，且均未達到目標劑量；而ARNI改善心力衰竭癥狀的療效是毋庸置疑的，如何做到逐步將ARNI劑量增加是當前臨床工作的難題。另外，抗凝治療方面，僅極少數(shù)LVNC患者接受抗凝治療，反映出目前臨床工作者未重視LVNC患者的抗凝治療。然而LVNC患者的心臟擴大以及嚴重的心室收縮功能障礙無疑是血栓形成的高危因素，因而對于合并有房顫或嚴重左心室收縮功能降低LVNC患者應(yīng)予以發(fā)華林或新型口服抗凝藥物，以降低血栓栓塞風(fēng)險，而對于不宜抗凝的患者，建議可予以硫酸氫氯吡格雷片單藥或聯(lián)合阿司匹林腸溶片抗栓，而不建議阿司匹林腸溶片單藥抗栓。

本次研究不足在于研究對象數(shù)量少，且無隨訪數(shù)據(jù)，因而無法評估較低劑量的ARNI是否也有逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用。但本研究追蹤1例經(jīng)心臟彩超及CMR診斷明確的LVCN患者，從2018年3月開始至今一直在服用ARNI，其收縮壓在85～96 mmHg，增加ARNI劑量后出現(xiàn)頭暈癥狀，因而其ARNI劑量一直維持在50 mg、2次/d，該患者每隔半年由同一位超聲科主任醫(yī)師復(fù)查心臟彩超，發(fā)現(xiàn)其LVEF雖基本無改變，但其左心室內(nèi)徑由70 mm縮小到了66 mm，且患者活動耐量較前顯著改善，亦未再有出現(xiàn)需住院治療的情況，提示較低劑量的ARNI療效也較好。近期，國外專家一致認為達格列凈能改善心力衰竭患者的預(yù)后，也許下一步可以研究ARNI聯(lián)合達格列凈治療LVNC是否也優(yōu)于單用ARNI。