非甲狀腺疾病綜合征脫碘酶變化機(jī)制及其對疾病預(yù)后的影響

陳磊，王愷雋，鄧雪，康金鎖*

（1.云南省阜外心血管病醫(yī)院檢驗科，云南 昆明 650000；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實驗診斷中心，北京 100037；3.昆明市精神病院檢驗科，云南 昆明 650000）

非甲狀腺疾病綜合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS），常引起四碘甲腺原氨酸（3，5，3’，5’-tetraiodothyronine，T4）、三碘甲腺原氨酸（3，5，3’-triiodothyronine，T3）水平降低，反T3水平增高。Irvine[1]最早提出NTIS的概念。NTIS的發(fā)生機(jī)制尚未明確，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，下丘腦-垂體-甲狀腺（hypothalamic-pituitarythyroid，HPT）軸功能變化可能導(dǎo)致NTIS；近年來發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素（thyroid hormones，TH）的脫碘、攝取與細(xì)胞核受體的結(jié)合均會影響局部TH濃度水平并影響HPT軸[2]，因此，脫碘酶在NTIS時的變化也是研究方向之一。脫碘酶是一種以硒代半胱氨酸作為活性中心的跨膜蛋白質(zhì)，可通過脫碘修飾TH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)不同分為Ⅰ型脫碘酶（type 1 deiodinase，D1）、Ⅱ型脫碘酶（type 2 deiodinase，D2）和Ⅲ型脫碘酶（type 3 deiodinase，D3）；根據(jù)脫碘位置不同分為內(nèi)環(huán)脫碘酶和外環(huán)脫碘酶[3]。D1是內(nèi)環(huán)和外環(huán)脫碘酶，主要分布于肝、腎、甲狀腺等細(xì)胞的細(xì)胞膜，是清除反T3的主要脫碘酶；D2是外環(huán)脫碘酶，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、垂體、甲狀腺等細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；D3是內(nèi)環(huán)脫碘酶，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胎盤、皮膚等細(xì)胞的細(xì)胞膜[4]。外環(huán)脫碘酶可使T4脫碘生成T3，反T3脫碘清除反T3；內(nèi)環(huán)脫碘酶可使T4脫碘生成反T3，T3脫碘生成反T2以清除T3[2]。發(fā)生NTIS時，三種脫碘酶的活性和表達(dá)會發(fā)生顯著的變化。

1 NTIS脫碘酶變化機(jī)制

1.1 急慢性炎癥中肝臟脫碘酶濃度變化機(jī)制 正常情況下，80%的血清T3由肝臟D1脫碘T4生成，20%由甲狀腺直接釋放，血清T3濃度的變化主要受肝D1的變化影響，因此肝臟脫碘酶變化是NTIS發(fā)病的主要原因。用于研究NTIS的肝臟模型主要有兩種，一種用脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）刺激小鼠引起急性炎癥反應(yīng)[5]，另一種采用松節(jié)油注射于小鼠皮下引起的慢性炎癥反應(yīng)[6]；兩種模型顯示，肝臟脫碘酶變化并不完全相同。NTIS急性炎癥模型中[7]，肝臟D1濃度降低，可能因LPS刺激機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α，從而抑制甲狀腺激素受體（Thyroid hormone receptor，TR）α 和β，最終調(diào)控D1 基因表達(dá)降低；也可能是白細(xì)胞介素-6通過氧化作用直接抑制D1活性；此外，抑制TRβ可降低D3的表達(dá)。NTIS慢性炎癥模型中[8]，肝D3 mRNA 表達(dá)降低。相比于NTIS的急性炎癥模型，松節(jié)油引起的是無菌性炎癥-一種全身慢性炎癥反應(yīng)，會導(dǎo)致各種細(xì)胞因子激活。肝D3 mRNA表達(dá)降低先于白細(xì)胞介素-1 mRNA的降低，因此，肝D3表達(dá)降低并非細(xì)胞因子所致。急性或慢性炎癥反應(yīng)均會增加皮質(zhì)醇釋放，降低肝中D3表達(dá)，但并未發(fā)現(xiàn)包括TR、TH 基因表達(dá)的變化[7,9]。D3表達(dá)降低可引起局部T3濃度升高，但血清T3仍會降低，表現(xiàn)為肝臟局部T3濃度與血清總T3濃度分離。長期慢性疾病時肝臟脫D3活性增加，可能存在兩種機(jī)制：單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白8在患者體內(nèi)表達(dá)增多，TH轉(zhuǎn)運增多，TRα1表達(dá)增多，D3活性增加；長期慢性疾病常導(dǎo)致缺氧，通過缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）可與D3基因啟動子結(jié)合，從而促進(jìn)D3表達(dá)。肝局部T3變化主要與D1和D3有關(guān)，并引起血清總T3降低，反T3升高[10]。

1.2 局部TH代謝影響NTIS的發(fā)生 肝臟局部T3濃度與血清總T3濃度分離，說明其他器官局部TH代謝變化可能影響血清T3，血清總T3濃度降低是各個器官TH代謝的凈結(jié)果。Huang等[11-12]建立的大鼠肺動脈高壓模型和大鼠心肌梗死模型表明，正常情況下心臟D1、D2、D3的表達(dá)量雖然很低，幾乎不參與T4的外周脫碘，心臟不是主要參與血清T3生成的器官；但NTIS發(fā)生時，心臟局部D3濃度升高，D3活性變化比D1和D2更重要。兩種模型中心肌缺氧可上調(diào)HIF-1α，提高D3的活性[7,11]；白細(xì)胞介素-6介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)會增加活性氧水平，消耗細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽，進(jìn)而也可提高D3活性[13]。此外，臨床研究中發(fā)現(xiàn)，70%的心?；颊吆?4%的心衰患者血清硒和游離T3會降低[14]，硒的降低會減少脫碘酶合成，最終導(dǎo)致NTIS的發(fā)生。

1.3 膿毒癥時NTIS 的發(fā)生機(jī)制 NTIS 時脫碘酶變化和變化機(jī)制可能具有一定的疾病特異性。同樣是膿毒癥引發(fā)的NTIS，經(jīng)鼻注射肺炎鏈球菌48 h后[8]，肝臟D1 mRNA表達(dá)降低，D1活性不變。靜脈注射LPS 引起膿毒癥，腎D2 mRNA 表達(dá)升高，肝D2 mRNA 表達(dá)降低，下丘腦、甲狀腺D3 活性增加，肝、腎D1 活性僅小幅下降[15]。與NTIS 肝臟模型不同的是，D1 活性降低的可能機(jī)制為：①LPS 誘導(dǎo)晚期糖基化終產(chǎn)物上調(diào)，激活NF-κB，干擾TR功能，抑制D1[16]；②肺鏈細(xì)胞壁的纖溶酶和纖連蛋白結(jié)合蛋白A 通過Toll 樣受體2 激活NF-κB，干擾TR 功能，抑制D1[17]；③通過LPS 抑制甲狀腺激素受體/類視黃醇X受體（TR/retinoid X receptor，TR/RXR），直接干擾D1 基因表達(dá)[18]。同時，臨床研究[19]發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者皮質(zhì)醇較高，并且游離T4與皮質(zhì)醇呈顯著負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步研究[20]表明，皮質(zhì)醇可激活D2活性，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3，通過抑制促甲狀腺激素釋放激素進(jìn)一步降低促甲狀腺激素，減少T3、T4分泌，同時皮質(zhì)醇可抑制D1活性，抑制外周T4向T3的轉(zhuǎn)變，這些脫碘酶的抑制均極有可能導(dǎo)致NTIS。

NTIS 發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，脫碘酶變化是引起NTIS的主要原因之一，而不同疾病可引起不同的脫碘酶變化。因此，一些疾病發(fā)生的同時往往并發(fā)NTIS，NTIS也將影響疾病的預(yù)后。

2 NTIS對疾病預(yù)后的影響

2.1 NTIS 對肝臟疾病預(yù)后的影響 肝臟在NTIS的發(fā)生發(fā)展過程中占有重要地位。研究表明，肝胰系統(tǒng)病變常伴有NTIS且T3越低，肝臟疾病越嚴(yán)重，預(yù)后越差[21-22]。Vincken 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，低游離T3是非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）晚期肝纖維化的獨立危險因素。雖然低T3與NAFLD 之間的關(guān)系尚不明確，但認(rèn)為NAFLD合并NTIS時，可能會增加纖維化程度，且肝功能變差。NAFLD 可進(jìn)一步發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。有研究[22]將穩(wěn)定型肝硬化中游離T3和游離T4在正常低值的異常狀態(tài)稱為NTIS，并認(rèn)為低游離T3與肝硬化嚴(yán)重程度、Child-Pugh評分呈負(fù)相關(guān)，肝功能更差。另一項來自美國的研究[24]還證實，原發(fā)性肝癌所誘導(dǎo)的癌基因-1 可通過激活NF-κB，干擾TR 功能，抑制D1；或通過抑制TR/RXR，直接抑制D1 基因表達(dá)；兩種機(jī)制均可導(dǎo)致NTIS的發(fā)生，因此，可明確原發(fā)性肝癌是導(dǎo)致NTIS 發(fā)生的原因之一。相反，因為TR 有抑制腫瘤的作用，TRβ mRNA 減少、點突變、啟動子甲基化、蛋白質(zhì)表達(dá)水平降低所致的長期甲狀腺功能低下是獨立于其他疾病導(dǎo)致原發(fā)性肝癌及其他腫瘤的危險因素[25]

2.2 NTIS 對心臟疾病預(yù)后的影響 心臟作為TH作用的重要靶器官之一，也許在NTIS 發(fā)病中地位不如肝臟，但TH 變化可影響心臟能量代謝[26]。Wang 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭和心肌梗死合并NTIS 的患病率分別為17.6%和17.5%；Reindl 等[28]研究還發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死后，100%的患者促甲狀腺激素濃度低于心肌梗死前，預(yù)示NTIS 的發(fā)生；NTIS還與上述疾病高全因死亡率獨立相關(guān)，與因心臟疾病所致的高死亡風(fēng)險獨立相關(guān)。段光臣等[29]研究也表明，心肌梗死合并NTIS 時，會增加近、遠(yuǎn)期病死率，低水平T3導(dǎo)致左室射血分?jǐn)?shù)更低，增加充血性心力衰竭發(fā)生率和心房壓力。

2.3 NTIS對膿毒癥預(yù)后的影響 膿毒癥病情危急進(jìn)展快，常伴肝臟、心臟等器官功能障礙且合并NTIS，提前預(yù)判病情有助于采取對癥措施。在PADHI[30]等研究中，膿毒癥致死患者T3、游離T3明顯降低，T3、T4同時降低的NTIS 組病死率最高（73.9%），僅有T3降低的NTIS組病死率次之（35.7%），經(jīng)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，游離T3具有獨立預(yù)后價值，且低水平的游離T3與28 d 病死率獨立相關(guān)。提示膿毒癥合并NTIS 的患病率較高，預(yù)后更差。一項對膿毒癥患兒的研究[31]也表明，膿毒癥伴低T3病死率高（70.2%），伴低T4的病死率次之（65.9%）；相反，膿毒癥未合并NTIS的患兒，存活率達(dá)91.3%。曹黛茵[32]等研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥伴NTIS時，降鈣素原、N末端B型利鈉肽原較高，與三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）呈線性負(fù)相關(guān)，且三者均有預(yù)后評估價值。此外，已證明NTIS在慢性腎臟疾病、原發(fā)性腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胃腸道腫瘤、糖尿病等疾病中預(yù)后不良，積極治療NTIS，或許有助于緩解原發(fā)病。

3 NTIS的治療

有研究者[33]嘗試?yán)肨3或T3類似物改善甚至逆轉(zhuǎn)NTIS進(jìn)程，因為TRβ主要分布于肝臟，TRα分布于心臟，T3直接作用于TRα，直接服用左甲狀腺激素可增加心率失常、心動過速等疾病風(fēng)險。因此，利用T3類似物，如GC-1、GC-24（親和力弱），KB141、KB2115（親和力強(qiáng)），MB07811（親和力更強(qiáng)），MGL-3196（肝臟靶向性），甚至T2（可能由D2脫碘T3產(chǎn)生）、T3代謝產(chǎn)物-T1AM激活TRβ，可增強(qiáng)肝臟D1基因表達(dá)，并減少對心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的影響，促進(jìn)D1產(chǎn)生，降低NTIS所致并發(fā)癥。N-乙酰半胱氨酸作為一種抗氧化劑，可通過恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)總羰基量和谷胱甘肽的濃度，抑制活性氧、D3 的產(chǎn)生，促進(jìn)D1 的產(chǎn)生，增加T3濃度，糾正NTIS，并在保護(hù)心肌，改善心室充盈功能方面有獨特的作用[34]。但是，以往研究提示，一方面是患者缺乏典型的甲狀腺功能減退的證據(jù)，藥物應(yīng)用指征缺乏；另外一方面，左甲狀腺激素的應(yīng)用，即便改善了低T3，并未降低患者的病死率或改善預(yù)后。也有應(yīng)用T3可降低冠脈搭橋術(shù)后患者病死率的先例?？傊滤幵谥委烴TIS方面仍然缺乏更多的安全性證據(jù)，現(xiàn)有指南也不推薦積極治療NTIS。

4 小結(jié)

臨床實踐中，不同類型的疾病合并TH變化一般不受重視，實際上，NTIS常作為一種并發(fā)癥合并于多種器官疾病或炎癥反應(yīng)過程中，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，但是脫碘酶變化是引起NTIS的主要原因，常引起局部能量代謝紊亂導(dǎo)致預(yù)后較差。臨床試驗已嘗試通過治療NTIS來改善疾病預(yù)后，但總體傾向于保守治療，仍主張主動地治療原發(fā)病?；谀壳把芯楷F(xiàn)狀，仍然有一些問題需要解決：①不同器官疾病或炎癥反應(yīng)時局部TH和血清TH水平的變化；②NTIS與甲狀腺功能減退鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其是當(dāng)NTIS合并甲狀腺功能減退時的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③許多研究[2-10]并未關(guān)注NTIS中促甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素、TH的改變，系統(tǒng)地描述各階段各個激素的變化，有利于對NTIS的發(fā)生發(fā)展有更多了解；④許多文獻(xiàn)[21-32]已研究TH濃度和預(yù)后的關(guān)系，但對于預(yù)測濃度界值尚未給出明確的答案；⑤NTIS造成疾病預(yù)后較差的機(jī)制。以上問題的解決，有利于制訂更有價值的治療方案，改善NTIS患者的預(yù)后具有積極意義。