劉小云，李文淵，黃子倩，龍恩武

(1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，贛州 341000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072)

腎上腺皮質(zhì)功能減退癥是一種以腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足和反饋性血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)水平增高為特點(diǎn)的具有潛在嚴(yán)重生命危險(xiǎn)的疾病狀態(tài)，需要終身激素替代治療，當(dāng)發(fā)生感染、創(chuàng)傷和手術(shù)等應(yīng)激時(shí)需要短期的應(yīng)激替代治療，以預(yù)防腎上腺危象。主動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤指因局部血管破裂而形成的血腫，血腫極易破裂，病死率很高，需要及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥合并主動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤非常罕見(jiàn)。腎上腺皮質(zhì)功能減退患者補(bǔ)充皮質(zhì)激素會(huì)增加假性動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)，而假性動(dòng)脈瘤需要盡快手術(shù)治療，手術(shù)應(yīng)激又可誘發(fā)嚴(yán)重的腎上腺危象。因此，圍手術(shù)期間需要精確調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物治療劑量。本案例通過(guò)臨床藥師參與1例腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者主動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤手術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后糖皮質(zhì)激素的使用，監(jiān)護(hù)患者的用藥安全，探討藥師在多學(xué)科診療過(guò)程中發(fā)揮專(zhuān)業(yè)技能，協(xié)助臨床制定安全、合理的藥物治療決策的作用。

1 病例概況

患者，男，48歲，身高170 cm，體質(zhì)量57 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.7 kg·(m2)-1，因“腹痛1個(gè)月，胸痛6 d”入院?；颊咦栽V1個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右上腹部疼痛，呈陣發(fā)性絞痛，有畏寒、發(fā)熱，最高39.8 ℃，2020年2月7日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，電子胃鏡示：糜爛性胃炎；胸部CT示：食管胸中下段管壁增厚。診斷為“胃炎”，予奧美拉唑腸溶膠囊、鋁鎂加混懸液等治療后，癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。2020年2月19日胸部CT示：①胸主動(dòng)脈下段-食管胸中下段區(qū)不規(guī)則形軟組織密度團(tuán)塊；②左側(cè)腎上腺見(jiàn)約17 mm×13 mm結(jié)節(jié)伴點(diǎn)狀鈣化。2020年3月4日患者胸骨前出現(xiàn)陣發(fā)性絞痛，仍反復(fù)發(fā)熱，最高39.8 ℃，有畏寒，吞咽時(shí)有梗阻癥狀。2020年3月10日就診于我院，胸主動(dòng)脈+腹主動(dòng)脈CT示：①胸主動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤形成；②雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)。本次起病以來(lái)，患者精神狀態(tài)較差，食欲較差，近半年體質(zhì)量減少20 kg?；颊哂形鼰熓?0余年，已戒煙1年，偶飲酒。

入院體檢：體溫：38.6 ℃，血壓：91/58 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，營(yíng)養(yǎng)較差，顏面部色素沉著明顯，舌尖可見(jiàn)色素沉著。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：白細(xì)胞9.13×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例65%，降鈣素原1.04 ng·mL-1，C-反應(yīng)蛋白159.09 mg·L-1，電解質(zhì)：鈉121.9 mmol·L-1，氯81.3 mmol·L-1，鎂0.66 mmol·L-1；靜脈空腹血糖值5.3 mmol·L-1，白蛋白36.4 g·L-1。入院診斷：①降主動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤；②雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后行血培養(yǎng)未培養(yǎng)出微生物，測(cè)促甲狀腺激素為3.91 μU·mL-1，游離三碘甲狀腺原氨酸3.07 pmol·L-1，游離甲狀腺激素19.6 pmol·L-1。給予補(bǔ)充電解質(zhì)等支持治療，仍有反復(fù)發(fā)熱，體溫最高39.8 ℃，先后給予復(fù)方氨林巴比妥注射液、柴胡注射液對(duì)癥治療后仍發(fā)熱，再次給予地塞米松磷酸鈉注射液10 mg，靜脈推注后患者體溫逐漸恢復(fù)正常，未再發(fā)熱。入院第3天測(cè)得皮質(zhì)醇(8：00)2.9 μg·L-1，皮質(zhì)醇(0：00)18.1 μg·L-1；促腎上腺皮質(zhì)激素(8：00)52.5 pmol·L-1，促腎上腺皮質(zhì)激素(0：00)4.81 pmol·L-1；CTA示：胸主動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤較入院時(shí)增大。內(nèi)分泌科會(huì)診后診斷為：原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，給予氫化可的松注射液80 mg(8：00)，40 mg(16：00)靜脈輸注。擬擇期行開(kāi)胸手術(shù)清除血腫，特請(qǐng)藥師會(huì)診指導(dǎo)圍手術(shù)期間糖皮質(zhì)激素的使用。藥師建議：①術(shù)前氫化可的松劑量調(diào)整為每日15 mg(10 mg 8：00，5 mg 16：00)口服；②誘導(dǎo)麻醉時(shí)給予氫化可的松100 mg靜脈滴注，隨后24 h內(nèi)持續(xù)輸注氫化可的松200 mg；③術(shù)后3 d開(kāi)始減量，每天減量30%，直至減到30 mg·d-1，維持到術(shù)后1周，再減至維持劑量15 mg·d-1。醫(yī)生采納以上方案順利完成了假性動(dòng)脈瘤血腫清除及血管修補(bǔ)術(shù)，患者的糖皮質(zhì)激素劑量減至維持劑量后好轉(zhuǎn)出院。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

腎上腺皮質(zhì)功能減退癥最大的危險(xiǎn)是在手術(shù)等應(yīng)激情況下，不能分泌相應(yīng)的皮質(zhì)激素，誘發(fā)腎上腺危象[1]。假性動(dòng)脈瘤由于血管破裂形成的血腫缺少肌層及彈力層保護(hù)，極易破裂，病死率高[2-4]。該患者同時(shí)合并以上2種疾病，治療上存在以下3個(gè)難點(diǎn)：①原發(fā)性腎上腺功能減退癥補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素進(jìn)行替代治療時(shí)，如何避免假性動(dòng)脈瘤的破裂；②實(shí)施假性動(dòng)脈瘤圍手術(shù)期間，如何調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量使之維持應(yīng)激需要；③術(shù)后糖皮質(zhì)激素的減量和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。臨床藥師從以上三個(gè)方面闡述糖皮質(zhì)激素在腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者主動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤圍手術(shù)期的應(yīng)用。

3.1術(shù)前糖皮質(zhì)激素的補(bǔ)充治療 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退患者需要堅(jiān)持終身激素替代治療，包括長(zhǎng)期生理劑量的替代治療和短期的應(yīng)激替代治療。替代治療需盡量根據(jù)糖皮質(zhì)激素分泌特點(diǎn)，選擇同時(shí)具有鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素活性的短效糖皮質(zhì)激素，因此首選氫化可的松或醋酸可的松，等效劑量的潑尼松可作為備選藥物[5- 6]。氫化可的松為活性成分，可直接發(fā)揮作用，最符合生理活性，因此為本例患者選擇氫化可的松補(bǔ)充治療。根據(jù)患者的體表面積、勞動(dòng)強(qiáng)度等確定生理替代量，一般按照可的松5～8 mg·(m2)-1·d-1計(jì)算，等效劑量氫化可的松為15～25 mg·d-1，對(duì)于體質(zhì)量較低(<65 kg)患者，可選擇較小劑量[7]?；颊呱砀?70 cm，體質(zhì)量57 kg，職業(yè)為個(gè)體工商戶(hù)，體力勞動(dòng)強(qiáng)度較輕，因此選擇氫化可的松15 mg·d-1，根據(jù)皮質(zhì)醇的生理分泌節(jié)律分2次服用，8：00服10 mg，16：00服5 mg。但是該患者同時(shí)合并假性動(dòng)脈瘤，應(yīng)綜合考慮替代治療對(duì)假性動(dòng)脈瘤的影響。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)是升高血壓，會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈瘤變大甚至破裂。正常血壓下動(dòng)脈瘤破裂的概率只有22%，未控制的高血壓狀態(tài)下則為75%[8]。因此需要為患者選擇適當(dāng)?shù)奶娲委焺┝?，同時(shí)避免誘發(fā)假性動(dòng)脈瘤破裂。研究顯示，腎上腺功能減退癥患者生理血壓節(jié)律缺失，患者入院血壓91/58 mmHg，有明顯低血壓狀況，給予替代劑量的糖皮質(zhì)激素15～30 mg可重新恢復(fù)/建立血壓的生理節(jié)律。但是較大劑量(20～30 mg)氫化可的松抑制夜間血壓下降，15 mg·d-1的氫化可的松使患者血壓節(jié)律最接近生理節(jié)律[9]。綜合考慮氫化可的松劑量對(duì)血壓生理節(jié)律的影響和患者目前腎上腺皮質(zhì)功能減退合并假性動(dòng)脈瘤形成且呈現(xiàn)擴(kuò)大趨勢(shì)的特點(diǎn)，推薦患者使用氫化可的松15 mg·d-1進(jìn)行替代治療，密切監(jiān)護(hù)患者的血壓、乏力、體質(zhì)量變化、進(jìn)食梗阻癥狀和胸痛情況。

3.2圍手術(shù)應(yīng)激期糖皮質(zhì)激素的使用 外科手術(shù)是下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的重要應(yīng)激因素，因此遇到應(yīng)激情況時(shí)，必須增加皮質(zhì)激素劑量以防腎上腺危象的發(fā)生?；颊邤M實(shí)施的假性動(dòng)脈瘤切除術(shù)為開(kāi)胸大手術(shù)，且合并腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，不能自主分泌足夠的激素對(duì)抗應(yīng)激狀況，需要大劑量外源性皮質(zhì)激素來(lái)補(bǔ)充。大中型手術(shù)如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或胸腹部血管手術(shù)，可使氫化可的松分泌量從基礎(chǔ)的10 mg·d-1上升至75～150 mg·d-1，自誘導(dǎo)麻醉開(kāi)始，體內(nèi)氫化可的松濃度逐步上升，到手術(shù)開(kāi)始30 min后可升至>26 900 μg·L-1，術(shù)后24 h內(nèi)氫化可的松分泌量198～223 mg，男性較女性分泌少，>60歲的老年人較<60歲分泌高，大部分患者術(shù)后1周血中氫化可的松逐漸恢復(fù)至術(shù)前水平[10]。而每日80 mg氫化可的松可使血壓升高15 mmHg，且呈劑量依賴(lài)性，持續(xù)時(shí)間為24 h[11]。結(jié)合患者為男性、年齡48歲的特點(diǎn)，擬實(shí)行全麻手術(shù)，為滿(mǎn)足應(yīng)激需求，同時(shí)減少血壓升高對(duì)患者動(dòng)脈瘤的影響，建議應(yīng)在術(shù)前誘導(dǎo)麻醉時(shí)即開(kāi)始持續(xù)靜脈補(bǔ)充氫化可的松100 mg，術(shù)后24 h內(nèi)持續(xù)靜脈給予氫化可的松劑量200 mg基本可滿(mǎn)足應(yīng)激需要。

3.3術(shù)后糖皮質(zhì)激素的使用 術(shù)后氫化可的松應(yīng)根據(jù)應(yīng)激持續(xù)時(shí)間和患者情況逐步減至維持量，可在數(shù)日內(nèi)每天減少用量1/3～1/2，開(kāi)始時(shí)減量速度及幅度可偏大，接近維持量時(shí)，減量速度與幅度均宜放緩?？紤]到患者手術(shù)較大，合并腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，體質(zhì)量較輕，且營(yíng)養(yǎng)較差，白蛋白36.4 g·L-1，術(shù)后傷口愈合慢等均會(huì)影響應(yīng)激時(shí)間，因此建議患者延緩術(shù)后氫化可的松減量速度，即術(shù)后第2天持續(xù)靜脈輸注氫化可的松100 mg，監(jiān)護(hù)到患者并無(wú)惡心、嘔吐等不適，術(shù)后第3天開(kāi)始每天減量1/3，直至術(shù)前維持劑量的雙倍，持續(xù)至術(shù)后1周，再減至術(shù)前維持劑量15 mg·d-1[12]。

針對(duì)患者的病情，臨床藥師進(jìn)行了以下藥學(xué)監(jiān)護(hù)：①密切監(jiān)護(hù)患者乏力、惡心、嘔吐、發(fā)熱等癥狀、監(jiān)護(hù)患者體質(zhì)量變化、血壓、電解質(zhì)和尿皮質(zhì)醇，手術(shù)期間由麻醉醫(yī)生監(jiān)護(hù)患者生命體征；②告知患者必須長(zhǎng)期服用氫化可的松，不得自行停藥；如遇感冒、發(fā)熱、拔牙等情況，可將氫化可的松劑量增加至30～40 mg·d-1；③告知患者需注意保暖防寒，避免感染，如出現(xiàn)以下情況應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員：胃部不適或大便黑色時(shí)，全身乏力癥狀時(shí)，精神亢奮影響睡眠時(shí)，以及腰背等骨骼疼痛時(shí)；④隨身攜帶急救卡，備注所患疾病、治療方法、緊急聯(lián)系人和聯(lián)系醫(yī)生，以備不時(shí)之需；⑤避免飲酒，避免吸入二手煙[6，8]。

4 討論

主動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤是非常危險(xiǎn)的疾病，需要盡快進(jìn)行手術(shù)治療，而腎上腺功能減退癥患者的圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素應(yīng)用至關(guān)重要。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者合并假性動(dòng)脈瘤患者的圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物治療需要綜合考慮2種疾病的特點(diǎn)和藥物治療的結(jié)局，盡可能減少治療風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合患者的特點(diǎn)，制定個(gè)體化用藥方案。本例患者因腹痛發(fā)熱入院，且近半年體質(zhì)量下降明顯，根據(jù)入院檢查中血分析、血培養(yǎng)等檢驗(yàn)，可排除細(xì)菌感染所致的發(fā)熱。明確患者診斷后，臨床藥師通過(guò)查閱書(shū)籍、指南和文獻(xiàn)，結(jié)合患者的伴發(fā)疾病，為患者圍手術(shù)期選擇最合適的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，制定了詳細(xì)的劑量調(diào)整方案，并對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障了患者藥物治療期間的安全有效，防止了腎上腺危象等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，充分體現(xiàn)出臨床藥師專(zhuān)業(yè)化藥學(xué)技術(shù)服務(wù)在藥物治療過(guò)程中的重要性。