甲硝唑致兒童中性粒細(xì)胞缺乏1例

謝雨，溫楊，舒敏，朱渝，萬(wàn)朝敏

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

1 病例介紹

患兒，男，13歲。因“右眼眶周疼痛、腫脹2周”，于2021年3月15日收入院，體檢：生命體征平穩(wěn)，體質(zhì)量32 kg，神志清楚，右眼瞼、額面部皮膚紅腫，局部包塊約4 cm×7 cm，有觸痛，皮溫增高，可觸及波動(dòng)感，未見(jiàn)分泌物。頸阻陽(yáng)性，雙側(cè)克氏征、布氏征及病理征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞(WBC)17.1×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例 85.3%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(absolute neutrophil count，ANC)14.59×109·L-1，C反應(yīng)蛋白35.2 mg·L-1；腦脊液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)：753×106·L-1，中性粒細(xì)胞比例 48%，單核細(xì)胞比例 35%；腦脊液涂片及培養(yǎng)均未見(jiàn)異常；頭顱磁共振成像(MRI)：右側(cè)額部硬膜下積液，右側(cè)額部硬腦膜增厚，右側(cè)額部局部腦實(shí)質(zhì)T2WI信號(hào)增高。

入院診斷：右側(cè)眶周膿腫、化膿性腦膜腦炎、右側(cè)額部硬膜下積液等，入院后予萬(wàn)古霉素(15 mg·kg-1，靜脈滴注，q6h)聯(lián)合頭孢曲松(50 mg·kg-1，靜脈滴注，q12h)抗感染治療，2021年3月20日于耳鼻喉科行“眶周膿腫切開(kāi)引流術(shù)”，右眼眶周膿腫分泌物涂片：少量革蘭陽(yáng)性球菌，少量革蘭陰性桿菌；引流液需氧菌、厭氧菌、真菌培養(yǎng)均為陰性。考慮存在革蘭陰性桿菌感染可能，術(shù)后予萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南(40 mg·kg-1，靜脈滴注，q8h)抗感染，患兒體溫正常，右眼眶疼痛、頭痛明顯緩解，期間監(jiān)測(cè)患兒血常規(guī)提示W(wǎng)BC波動(dòng)在(6.4～11.5)×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例波動(dòng)在71.1%～84.5%，ANC波動(dòng)在(4.55～9.72)×109·L-1。抗感染3周余，復(fù)查頭顱MRI提示右側(cè)額葉團(tuán)片狀異常信號(hào)范圍較前擴(kuò)大，其內(nèi)液化明顯，考慮腦膿腫形成，經(jīng)專(zhuān)業(yè)組討論后于2021年4月8日加用甲硝唑氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H20044011，規(guī)格：100 mL：0.5 g)7.5 mg·kg-1，靜脈滴注，q6h，經(jīng)驗(yàn)性抗厭氧菌治療。

2021年4月14日查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)ANC急劇下降：WBC 1.0×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例14.3%，ANC 0.14×109·L-1。患兒突發(fā)中性粒細(xì)胞缺乏，考慮系甲硝唑所致不良反應(yīng)可能，立即停用甲硝唑，繼續(xù)予美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素抗感染，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)。2021年4月19日復(fù)查血常規(guī)，提示ANC較前升高，WBC 2.0×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例 25.2%，ANC 0.5×109·L-1，5 d后再次復(fù)查血常規(guī)提示ANC恢復(fù)正常，WBC 5.07×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例67.0%，ANC 3.4×109·L-1。后因患兒內(nèi)科保守治療腦膿腫吸收不明顯，神經(jīng)外科會(huì)診后轉(zhuǎn)科行手術(shù)治療。

2 討論

甲硝唑常見(jiàn)不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，大劑量可致抽搐。罕見(jiàn)不良反應(yīng)有蕁麻疹、膀胱炎、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等，一般為可逆性，停藥后可恢復(fù)。

該患兒既往體健，病初WBC及ANC因炎癥反應(yīng)升高，在使用萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南抗感染期間，監(jiān)測(cè)血常規(guī)未見(jiàn)WBC及ANC明顯下降，臨床癥狀明顯緩解，可見(jiàn)中性粒細(xì)胞缺乏與原發(fā)疾病無(wú)相關(guān)性。加用甲硝唑治療6 d后，復(fù)查血常規(guī)提示ANC<0.5×109·L-1，停藥后WBC及ANC逐漸升高，并恢復(fù)正常。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道萬(wàn)古霉素或美羅培南會(huì)引起中性粒細(xì)胞缺乏[1-2]，本例患兒在抗菌藥物治療中除停用甲硝唑外，其余治療藥物不變，而且未使用升白細(xì)胞或粒細(xì)胞藥物，中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，考慮與甲硝唑?qū)е碌闹行粤＜?xì)胞缺乏可能性大。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)Naranjo量表[3]，對(duì)該病例進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分為7分，結(jié)合既往報(bào)道的甲硝唑不良反應(yīng)，以及患兒的可逆性中性粒細(xì)胞缺乏，考慮該患兒是由甲硝唑引起的中性粒細(xì)胞缺乏。

甲硝唑引起中性粒細(xì)胞減少的案例罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外報(bào)道很少，兒童中報(bào)道甚少。李光田等[4]報(bào)道2例甲硝唑靜脈滴注導(dǎo)致的重度白細(xì)胞減少，均為成人，甲硝唑使用2周后，WBC分別低至1.0×109·L-1和1.3×109·L-1，ANC分別為0.68×109·L-1和0.65×109·L-1，停藥后血常規(guī)恢復(fù)。GUTIERREZ GARCIA等[5]報(bào)道1例69歲女性患者接受甲硝唑靜脈滴注(500 mg，q8h)6 d后出現(xiàn)ANC急劇下降，為0.32×109·L-1，停用甲硝唑3 d后復(fù)查ANC升至0.79×109·L-1。馬康等[6]報(bào)告1例成人患者口服甲硝唑治療抗生素相關(guān)性腹瀉，口服甲硝唑1 d后出現(xiàn)WBC明顯降低為2.88×109·L-1，ANC為1.08×109·L-1，伴有發(fā)熱、惡心、食欲不振，停用甲硝唑后WBC升高、癥狀消失；另外1例41歲女性因口腔潰瘍口服甲硝唑(0.2 g，tid)3 d，出現(xiàn)乏力、嗜睡、頭暈，血常規(guī)提示W(wǎng)BC為2.68×109·L-1，ANC為1.8×109·L-1，停藥半個(gè)月后WBC恢復(fù)正常[7]。LEFEBVRE等[8]觀察分析采取口服甲硝唑治療陰道滴蟲(chóng)病的386例女性患者，發(fā)現(xiàn)10例出現(xiàn)ANC降低，比例為2.59%，最低值為0.875×109·L-1，未見(jiàn)中性粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生。KHAN 等[9]報(bào)告1例55歲患者持續(xù)8個(gè)月WBC及ANC低于正常，接診時(shí)患者WBC為3.5×109·L-1，ANC為1.7×109·L-1，回溯患者用藥后發(fā)現(xiàn)發(fā)生WBC減少的時(shí)間和甲硝唑使用時(shí)間一致，停止甲硝唑2周后WBC升高。以上所報(bào)道的甲硝唑引起的中性粒細(xì)胞減少，與本例類(lèi)似，均在治療劑量下發(fā)生的，在停止使用甲硝唑后WBC及ANC恢復(fù)正常，為可逆性。

中性粒細(xì)胞減少分為原發(fā)性及繼發(fā)性?xún)深?lèi)，原發(fā)性者原因不明，繼發(fā)性者常見(jiàn)誘因有藥物、感染、免疫因素、脾功能亢進(jìn)等[10]，嚴(yán)重者可致中性粒細(xì)胞缺乏。常見(jiàn)的非化療藥物導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的有抗甲狀腺藥、精神病類(lèi)藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥物、抗風(fēng)濕藥、抗癲癇藥等[11-12]，藥物所致中性粒細(xì)胞減少占所有中性粒細(xì)胞減少病例的50%以上[12]，具體機(jī)制尚不明確。有人認(rèn)為是細(xì)胞毒性機(jī)制，藥物抑制骨髓細(xì)胞的增生和分化，致粒細(xì)胞分裂減少，引起粒細(xì)胞減少或缺乏，此種常與藥物劑量有關(guān)[13-14]。還有人認(rèn)為是免疫機(jī)制，藥物以半抗原或全抗原形式進(jìn)入人體，與機(jī)體蛋白結(jié)合并刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，干擾干細(xì)胞或影響粒細(xì)胞在骨髓中生成，使粒細(xì)胞成熟受阻，從而導(dǎo)致外周血中白細(xì)胞、粒細(xì)胞生成減少[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)這和活性氧損傷有關(guān)，在中性粒細(xì)胞中通過(guò)NADPH氧化酶反應(yīng)生成活性氧，藥物或其代謝產(chǎn)物被其氧化成活性代謝物，與谷胱甘肽的巰基反應(yīng)而消耗中性粒細(xì)胞的三磷酸腺苷，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少[16]。藥物所致中性粒細(xì)胞減少還可能存在遺傳易感性、表觀修飾等因素[16]，尚有待進(jìn)一步研究。

甲硝唑是臨床常用藥，雖然安全性高，不良反應(yīng)少，但亦可出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏的不良反應(yīng)。如本例患兒，未找到明確的病原體，因繼發(fā)腦膿腫選擇甲硝唑抗感染治療，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏，考慮由甲硝唑所致，故停用。