體外膜肺氧合對(duì)抗真菌藥物藥動(dòng)學(xué)的影響*

柳熠鑫，李珊，任菲菲，張志清

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050000)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane pulmonary oxygenation，ECMO)是一種體外循環(huán)裝置，用于支持頑固性呼吸和(或)心力衰竭患者，延長(zhǎng)其心肺功能時(shí)間，其核心部分為膜肺(人工肺)和血泵(人工心臟)。目前ECMO主要分為靜脈-靜脈(VV)ECMO和靜脈-動(dòng)脈(VA)ECMO，在VV ECMO中，靜脈血從大的中心靜脈抽出，通過(guò)氧合器后返回到右心房附近的靜脈，僅有氣體交換功能，適用于只有肺功能受損，而心功能正常的患者；在VA ECMO中，患者的靜脈血從右心房抽出，通過(guò)氧合器后回流到降主動(dòng)脈遠(yuǎn)端，對(duì)呼吸和循環(huán)都有支持作用，可用于呼吸和/或心力衰竭的患者[1-5]。

ECMO可用于急性心肌梗死、急性暴發(fā)性心肌炎、心臟術(shù)后難治性低心排等導(dǎo)致的心源性休克，等待心臟功能恢復(fù)；可用于終末期心肺疾病患者，等待器官移植時(shí)的長(zhǎng)期輔助裝置；可用于急性大面積肺栓塞等導(dǎo)致的急性右心功能衰竭，幫助患者渡過(guò)難關(guān)，等待下一步的治療和決策[6]。在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情中，ECMO也被用于危重型COVID-19患者的呼吸/心臟支持，ECMO的早期評(píng)估及運(yùn)用成為危重癥病毒性肺炎的重要治療手段[7]。

接受ECMO的患者通常病情危重，本身免疫系統(tǒng)已經(jīng)受到損害，應(yīng)用ECMO則會(huì)進(jìn)一步加重免疫系統(tǒng)的損傷。另外，此類患者長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物，加之導(dǎo)管處容易有微生物定植，很容易受到真菌的侵襲和感染[8]。有研究證明，應(yīng)用ECMO時(shí)發(fā)生血流感染有15%由真菌造成[9]。因此，在應(yīng)用ECMO期間應(yīng)及時(shí)預(yù)防和治療真菌感染。筆者在本文討論ECMO對(duì)抗真菌藥物藥動(dòng)學(xué)(PK)的影響，以期為臨床ECMO患者抗真菌感染的治療策略制定提供參考。

1 ECMO改變藥物PK的機(jī)制

當(dāng)患者應(yīng)用ECMO時(shí)，ECMO設(shè)備本身、藥物的理化性質(zhì)、患者的生理狀態(tài)都會(huì)對(duì)藥物的PK造成顯著的改變。

1.1ECMO設(shè)備與藥物理化性質(zhì) ECMO設(shè)備可降低血漿中藥物濃度：應(yīng)用ECMO設(shè)備時(shí)，預(yù)充液等會(huì)稀釋血液，增加藥物，尤其是親水性藥物的分布容積；ECMO設(shè)備中導(dǎo)管、氧化膜、泵都會(huì)吸附藥物，對(duì)藥物進(jìn)行隔離，造成藥物的滯留，使藥物的分布容積增加，降低血漿中藥物的濃度。ECMO設(shè)備又可使血漿中藥物濃度升高：ECMO會(huì)降低清除率，使藥物排泄減少；在給藥一段時(shí)間后，一些結(jié)合在回路中的藥物會(huì)被釋放，使血漿中藥物濃度升高[10]。此外，設(shè)備的不同涂層、泵送機(jī)制、類型、年限等都會(huì)在不同程度上影響藥物的PK[11-14]。

藥物的理化性質(zhì)包括藥物的脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率、分子量等，藥物的分布和組織滲透與血漿蛋白結(jié)合率和脂溶性密切相關(guān)，通常情況下高親脂性藥物和高蛋白結(jié)合率藥物更容易與ECMO裝置吸附[15-16]，從而導(dǎo)致藥物在血液中的暴露減少，有可能使治療失敗。

1.2患者的生理狀態(tài) 危重癥患者本身就存在器官或系統(tǒng)的功能障礙，影響藥物的藥動(dòng)學(xué)特征，如會(huì)使間質(zhì)液體積增加，影響親水藥物的分布；使血漿蛋白濃度降低，增加游離藥物濃度；使微血管功能衰竭，影響藥物進(jìn)入組織；肝腎功能不全，導(dǎo)致藥物清除障礙等[17-19]。此外，使用ECMO還會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生，有研究推測(cè)應(yīng)用ECMO會(huì)增加促炎細(xì)胞因子濃度，抑制細(xì)胞色素P450(CYP)酶的活性，導(dǎo)致CYP酶介導(dǎo)的代謝發(fā)生改變[20]。新生兒的CYP酶尚未成熟，抗真菌藥物，如伊曲康唑和酮康唑主要由CYP3A4酶代謝，新生兒肝臟中主要為CYP3A7，因此，相比于新生兒和嬰兒，ECMO對(duì)這些藥物PK的影響在成人中更大，因?yàn)槌扇酥蠧YP3A4酶水平更高。

2 ECMO對(duì)抗真菌藥物PK的影響

2.1多烯類 多烯類是臨床較早使用的一類抗真菌藥物，代表藥物有兩性霉素B和制霉素。制霉素口服不易吸收，所以對(duì)全身真菌感染無(wú)治療作用。兩性霉素B有多種劑型，比如兩性霉素B 去氧膽酸鹽、兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物等，不同劑型的PK特征各有不同[21]。兩性霉素B蛋白結(jié)合率高，本身脂溶性差，但制成復(fù)合物后脂溶性增加，易被ECMO裝置吸附。

BRANICK等[22]報(bào)道1例50歲男性患者在應(yīng)用ECMO后，前后使用兩性霉素B脂質(zhì)體和兩性霉素B脫氧膽酸鹽，前者不僅無(wú)法達(dá)到治療所需血藥濃度，還導(dǎo)致膜氧合器損壞，在更換為兩性霉素B脫氧膽酸鹽后，血藥濃度達(dá)到治療要求，且沒(méi)有對(duì)膜氧合器造成損壞。ZHAO等[23]報(bào)道1例病例也出現(xiàn)類似的情況，兩性霉素B脂質(zhì)體從初始的5 mg·kg-1·d-1增加到10 mg·kg-1·d-1才達(dá)到治療所需血藥濃度，與應(yīng)用同劑量的非ECMO患者比較，兩性霉素B脂質(zhì)體的血藥峰濃度(Cmax)降低了約50%，表觀分布容積(Vd)增加1倍多，清除率(CL)略有增加。比較氧合器前后的藥物濃度，經(jīng)過(guò)氧合器后血藥濃度降低，提示兩性霉素B脂質(zhì)體被回路隔離了。但FOULQUIER等[24]報(bào)告1例ECMO患者中獲得兩性霉素B脂質(zhì)體PK參數(shù)與非ECMO危重患者PK參數(shù)相似。在這個(gè)病例中ECMO似乎沒(méi)有對(duì)兩性霉素B脂質(zhì)體的PK造成改變，這可能與患者疾病的嚴(yán)重程度和藥物輸注時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。

兩性霉素B是臨床上廣泛應(yīng)用的預(yù)防和治療侵襲性真菌感染的藥物，具有廣譜、濃度依賴性的特征，且有長(zhǎng)效抗真菌藥后效應(yīng)，評(píng)價(jià)臨床療效的PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC(最低抑菌濃度)[25]。盡管已知的幾例病例報(bào)告結(jié)果不全一致，保險(xiǎn)起見(jiàn)，在應(yīng)用ECMO時(shí)，為了達(dá)到治療藥物濃度，推薦使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽，而非其脂質(zhì)體制劑，避免脂質(zhì)體制劑被ECMO裝置隔離，影響治療效果和設(shè)備壽命，且應(yīng)根據(jù)患者病理生理狀況適當(dāng)增加藥物用量。

2.2三唑類

2.2.1氟康唑 氟康唑?yàn)槭讉€(gè)應(yīng)用于臨床的抗真菌藥物，水溶性好，血漿蛋白結(jié)合率低，約為12%。在SHEKAR等[15]體外試驗(yàn)中，在生理溫度和pH下，治療濃度的氟康唑在裝置中循環(huán)24 h后平均回收率為91%。WATT等[26]應(yīng)用三類ECMO裝置——完整回路(包括導(dǎo)管、泵、氧合器和血液過(guò)濾器)、氧合回路(不含血液過(guò)濾器)和泵回路(不含血液過(guò)濾器和氧合器)，來(lái)研究氟康唑在ECMO回路中的回收率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，4 h內(nèi)氟康唑在三類ECMO裝置中的平均回收率為97.8%；24 h內(nèi)，在完整回路和氧合器回路ECMO裝置中的平均回收率95.2%，表明氟康唑幾乎不被ECMO裝置隔離。

但是在一個(gè)兒童群體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在使用ECMO的患兒中，氟康唑分布容積與沒(méi)有使用ECMO的患兒相比增加約45%，并且隨著兒童年齡的增長(zhǎng)，ECMO對(duì)分布容積的影響會(huì)漸漸變小。這可能反映ECMO初始血容量(250～400 mL)與兒童天然血容量(250～5000 mL)之間的變化關(guān)系。在此試驗(yàn)中，使用ECMO的兒童，需要接受35 mg·kg-1·d-1的負(fù)荷劑量和12 mg·kg-1·d-1的維持劑量，才能達(dá)到與接受25 mg·kg-1·d-1負(fù)荷劑量和12 mg·kg-1·d-1維持劑量的無(wú)ECMO患兒相同的治療效果[27]。在一項(xiàng)納入10例新生兒的研究中也得到類似的結(jié)果，應(yīng)用ECMO的患兒藥物分布容積增加，需要在安全范圍內(nèi)給予更大劑量才能達(dá)到與未應(yīng)用ECMO患兒相同的藥物暴露[28]。

氟康唑由于其低親脂性和低血漿蛋白結(jié)合率，幾乎不會(huì)被ECMO裝置吸附，且為時(shí)間依賴性藥物，評(píng)價(jià)臨床的PK/PD參數(shù)為AUC/MIC(藥時(shí)曲線下面積/最低抑菌濃度)[25]，建議應(yīng)用ECMO的成年患者在使用氟康唑時(shí)不需要調(diào)整劑量，但是嬰幼兒患者由于血容量的原因，需要在安全范圍內(nèi)給予更大劑量以保證治療效果。

2.2.2伏立康唑 伏立康唑?yàn)榈?代三唑類抗真菌藥物，是氟康唑的合成衍生物，為時(shí)間依賴性藥物，蛋白結(jié)合率為58%，主要經(jīng)肝臟代謝，伏立康唑水溶性差，log10P為2.561，基于其高親脂性和高蛋白結(jié)合率，伏立康唑可能在回路中部分丟失。

RAFFAELI等[29]應(yīng)用9種不同的ECMO裝置分別設(shè)置不同流速來(lái)模擬新生兒、嬰兒、兒童和成人的體內(nèi)環(huán)境，在24 h后測(cè)定回收率。伏立康唑的平均回收率為20%，且在各個(gè)年齡段的藥物丟失程度相似。除此之外，MEHTA等[30]利用一個(gè)體外模型來(lái)估計(jì)在循環(huán)過(guò)程中由于ECMO裝置隔離而造成的藥物損失量，結(jié)果顯示，循環(huán)24 h后，有71%伏立康唑丟失。RUIZ等[31]報(bào)告1例31歲成年女性患者應(yīng)用ECMO，繼發(fā)侵襲性真菌感染后，給予伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈抗真菌治療，伏立康唑負(fù)荷劑量為6 mg·kg-1·d-1，維持劑量為4 mg·kg-1，bid，后續(xù)增加為8 mg·kg-1，bid。但患者應(yīng)用伏立康唑24 h后，測(cè)定血藥濃度低于0.5 mg·L-1，無(wú)法達(dá)到治療要求，導(dǎo)致抗真菌治療失敗。在此病例中，伏立康唑低水平血藥濃度與體外試驗(yàn)結(jié)果一致。BRUGGEMANN等[32]報(bào)道1例5歲兒童也出現(xiàn)類似的情況，最初給予伏立康唑6.7 mg·kg-1，bid，進(jìn)行血液藥物濃度檢測(cè)，伏立康唑濃度為0.7 mg·L-1，無(wú)法達(dá)到1 mg·L-1的治療目標(biāo)濃度，后把劑量提高到14 mg·kg-1，bid，穩(wěn)態(tài)時(shí)伏立康唑平均谷濃度達(dá)到4.22 mg·L-1，達(dá)到治療目標(biāo)濃度。SPRIET等[33]報(bào)道1例17歲男性患者應(yīng)用ECMO前，給予伏立康唑維持劑量280 mg，bid，應(yīng)用ECMO后，考慮設(shè)備對(duì)藥物的隔離，給予伏立康唑400 mg，bid，起初峰谷濃度與應(yīng)用ECMO之前無(wú)差別，但2 d后峰谷濃度均上升，隨著藥物蓄積導(dǎo)致肝毒性。作者推測(cè)這一現(xiàn)象的出現(xiàn)可能與裝置對(duì)藥物的吸附的飽和有關(guān)。

伏立康唑易被ECMO裝置隔離，以上幾例病例報(bào)道都顯示ECMO患者在應(yīng)用伏立康唑時(shí)需要增加劑量，此外伏立康唑治療范圍窄，且在體內(nèi)的暴露個(gè)體間差異大，CYP基因的多態(tài)性，藥物相互作用，患者的年齡和器官的成熟程度，都會(huì)對(duì)此產(chǎn)生影響，建議應(yīng)用時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)來(lái)確保治療效果與安全性。

2.2.3泊沙康唑 泊沙康唑是一類廣譜三唑類抗真菌藥物，具有高親脂性(log10P=5.5)和高蛋白結(jié)合率(>98%)。關(guān)于泊沙康唑在EMCO患者中PK改變的研究較少，目前一項(xiàng)研究顯示[34]，給予泊沙康唑負(fù)荷劑量300 mg，q12h，維持劑量300 mg，q24h后，受試患者谷濃度均≥0.7 mg·L-1，可以達(dá)到預(yù)防所需最低濃度，但部分低于治療所需濃度下限(1 mg·L-1)。此研究顯示ECMO似乎不影響泊沙康唑的暴露，但是基于其高親脂性和高蛋白結(jié)合率，應(yīng)用時(shí)可適當(dāng)增加劑量，且由于其個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的PK變異性[35]，建議應(yīng)用時(shí)進(jìn)行TDM。

2.3棘白菌素類 棘白菌素在體內(nèi)和體外對(duì)念珠菌和對(duì)唑類抗真菌藥物耐藥的病原體都有很強(qiáng)的殺菌活性，為濃度依賴性藥物，且有長(zhǎng)效抗真菌后效應(yīng)和較長(zhǎng)的清除半衰期。棘白菌素類藥物有很好的耐受性，幾乎沒(méi)有嚴(yán)重的藥物相互作用，因?yàn)樗鼈儾皇荂YP酶系或P糖蛋白系統(tǒng)的重要底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑[36]。目前國(guó)外上市的抗真菌藥物有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈，國(guó)內(nèi)上市的只有卡泊芬凈和米卡芬凈。

2.3.1卡泊芬凈 卡泊芬凈是第一個(gè)棘白菌素類藥物，蛋白結(jié)合率約為97%，主要在肝臟代謝，在SHEKAR等[15]進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)中，卡泊芬凈在ECMO裝置中循環(huán)24 h后平均回收率為56%，卡泊芬凈的濃度明顯降低(P=0.01)，這可能是因?yàn)榭ú捶覂舻母叩鞍捉Y(jié)合率。

SPRIET等[33]報(bào)道1例41歲成年男性患者應(yīng)用卡泊芬凈負(fù)荷劑量70 mg和維持量70 mg，qd。患者峰谷濃度均維持在正常范圍內(nèi)，此外半衰期、清除率和分布體積與健康受試者的結(jié)果也沒(méi)有太大差別，顯示ECMO對(duì)卡泊芬凈的PK幾乎無(wú)影響。但是在RUIZ等[31]報(bào)道的病例中，同樣給予卡泊芬凈70 mg和維持量70 mg，每天一次，患者血液中卡泊芬凈濃度卻非常低，甚至無(wú)法被檢測(cè)。KOCH等[37]報(bào)道1例兒童ECMO，11個(gè)月齡女嬰兒由于念珠菌感染，應(yīng)用伏立康唑和卡泊芬凈聯(lián)合抗真菌治療，給予卡泊芬凈78 mg·(m2)-1負(fù)荷劑量和每天一次78 mg·(m2)-1的維持劑量，而不是正常的維持劑量50 mg·(m2)-1，后續(xù)測(cè)定血藥濃度，谷濃度(1.02 mg·L-1)和峰濃度(7.43 mg·L-1)均低于正常值，AUC為正常值的一半，清除率明顯升高。盡管給予大劑量，但仍達(dá)不到治療效果。

以上幾例結(jié)果并不一致，且成年患者和兒童之間也不存在關(guān)聯(lián)性，這些差異可能由于患者的生理狀況、疾病嚴(yán)重程度以及ECMO裝置類型不同造成，具體的原因需要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行探索?；谄涓叩鞍捉Y(jié)合率，ECMO患者在應(yīng)用卡泊芬凈時(shí)，可結(jié)合患者實(shí)際情況適當(dāng)增加劑量，建議同時(shí)進(jìn)行TDM來(lái)保證治療效果。

2.3.2米卡芬凈 米卡芬凈為非親脂藥物(log10P=-1.5)，血漿蛋白結(jié)合率高(>99%)，可能易被ECMO裝置隔離。WATT等[26]通過(guò)體外研究顯示，給藥后4 h內(nèi)，米卡芬凈在完整回路ECMO裝置中被高度隔離，平均回收率為46.3%，在其他回路中則無(wú)這種情況發(fā)生，且當(dāng)血液過(guò)濾器關(guān)閉時(shí)回收率91%，證明這種隔離是由于血液過(guò)濾器造成的。24 h內(nèi)，米卡芬凈在完整回路和氧合器回路ECMO裝置中平均回收率在26%～57%。

在一個(gè)平均年齡為59 d的包含12例嬰兒的隊(duì)列試驗(yàn)中，11例預(yù)防性靜脈注射米卡芬凈(4 mg·kg-1，q24 h)，療程4 d。1例嬰兒被認(rèn)為有真菌感染，用米卡芬凈靜脈滴注(每24 h，8 mg·kg-1)，治療6 d。隊(duì)列中，米卡芬凈的Vd比未使用ECMO的嬰兒高出20%～90%，首劑量后的CL(0.041 L·kg-1·h-1)是未使用ECMO嬰兒正常值(0.020～0.039 L·kg-1·h-1)的上限。由于ECMO導(dǎo)致米卡芬凈在嬰兒中PK的改變，需要更大劑量才能達(dá)到正常暴露水平，建議每24 h交替給藥2.5 mg·kg-1和5 mg·kg-1，用于預(yù)防和治療侵襲性念珠菌病[38]。而在LPEZ-SNCHEZ等[39]進(jìn)行一項(xiàng)研究米卡芬凈在ECMO患者體內(nèi)的PK前瞻性試驗(yàn)中，結(jié)果顯示膜前和膜后的米卡芬凈血液濃度無(wú)明顯差異，ECMO裝置沒(méi)有對(duì)藥物PK造成影響。這與前面提到的研究結(jié)果有所不同，可能是由于此試驗(yàn)中應(yīng)用的ECMO裝置都沒(méi)有血液過(guò)濾器。

以上研究提示血液過(guò)濾器會(huì)對(duì)米卡芬凈造成明顯的隔離，在使用米卡芬凈時(shí)需注意ECMO裝置的種類，且考慮其高蛋白結(jié)合率和濃度依賴的特征，建議應(yīng)用時(shí)可結(jié)合患者實(shí)際情況適當(dāng)增加劑量以保證治療效果。

2.3.3阿尼芬凈 阿尼芬凈是一種新型半合成藥物，具有高親脂性和高蛋白結(jié)合率的特點(diǎn)[36，40]。一項(xiàng)ECMO患者應(yīng)用阿尼芬凈治療的病例報(bào)道顯示[41]，患者給予常規(guī)劑量治療后，血藥峰濃度和谷濃度分別為13.5和2.19 mg·L-1；過(guò)濾器前后AUC0-24分別為107和111 mg·h-1·L-1，清除率為0.933 L·h-1，與正常人群無(wú)明顯差別。另有一項(xiàng)病例報(bào)道顯示[42]，ECMO患者應(yīng)用兩性霉素與伏立康唑時(shí)治療效果不佳，將兩性霉素B換為阿尼芬凈后取得良好的治療效果，說(shuō)明ECMO裝置對(duì)阿尼芬凈的PK無(wú)明顯影響，可正常應(yīng)用。

3 結(jié)束語(yǔ)

ECMO在臨床危重癥救治方面起到重要的作用，應(yīng)用過(guò)程中對(duì)于真菌感染的預(yù)防和治療必須面對(duì)，但是目前對(duì)于ECMO應(yīng)用過(guò)程中抗真菌藥物的PK改變及機(jī)制仍缺少系統(tǒng)全面的研究。根據(jù)目前已有的文獻(xiàn)，藥物的脂溶性和蛋白結(jié)合率對(duì)藥物的PK影響較大；不同ECMO裝置類型對(duì)藥物的隔離程度也會(huì)產(chǎn)生影響；成人和兒童用藥后PK的改變不盡相同，但并未發(fā)現(xiàn)具有相關(guān)性。在臨床應(yīng)用中，要綜合藥物的理化性質(zhì)、ECMO類型和患者的病理生理狀態(tài)選擇藥物類型和劑量。此外，對(duì)于ECMO患者進(jìn)行TDM非常有必要，及時(shí)進(jìn)行TDM有利于防止藥物的治療濃度不足，也有利于減少藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生。新型冠狀病毒肺炎疫情增加全球?qū)CMO資源的需求[43]，未來(lái)非常需要更多ECMO相關(guān)的PK研究來(lái)指導(dǎo)臨床藥物劑量的調(diào)整。