治療糖尿病腎病的新型醛固酮受體拮抗劑*
——非奈利酮

萬(wàn)瑾瑾，刁倩，徐菲，陶澤穎，敖檢根，林環(huán)玉，張衛(wèi)芳

(1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南昌 330006；2.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南昌 330031)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是一種由糖尿病引起的慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床特征為持續(xù)性白蛋白尿排泄增加，和(或)腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)進(jìn)行性下降，最終發(fā)展為終末期腎臟疾病(end-stage renal disease，ESRD)。DKD是引起ESRD的主要原因[1-3]。心血管并發(fā)癥是DKD患者死亡的主要原因，DKD患者合并心血管病(cardiovascular disease，CVD)死亡風(fēng)險(xiǎn)是單純糖尿病患者的3倍，是非糖尿病CKD患者的2倍，而且基線尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)越高，eGFR水平越低，心腎復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率越高[4]。因此，無(wú)論是2020年《KDIGO臨床實(shí)踐指南：慢性腎臟疾病患者的糖尿病管理》[4]還是2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國(guó)指南》[5]均明確應(yīng)采取綜合治療策略，兼顧延緩腎臟疾病進(jìn)展和降低CVD風(fēng)險(xiǎn)的雙重作用。

非奈利酮(finerenone)是德國(guó)拜耳公司研發(fā)的第3代醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)。相較于螺內(nèi)酯(spironolactone)和依普利酮(eplerenone)的甾體結(jié)構(gòu)，非奈利酮獨(dú)特的非甾體結(jié)構(gòu)在保證受體高選擇性的同時(shí)還極大地規(guī)避了甾體MRA導(dǎo)致的不良事件風(fēng)險(xiǎn)[6]。2021年7月9日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)非奈利酮在美國(guó)上市，用于治療患有2型糖尿病的CKD。2021年2月，非奈利酮薄膜衣片在我國(guó)遞交申請(qǐng)上市，2022年6月27日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其在國(guó)內(nèi)上市。該藥最新公布的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(FIDELIO-DKD)進(jìn)一步證實(shí)非奈利酮可為2型糖尿病腎病患者帶來(lái)心、腎雙重獲益，且安全性良好[7]。鑒于此，我國(guó)2021年發(fā)布的《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國(guó)指南》[5]中已推薦非奈利酮作為DKD患者降低尿白蛋白以及合并CVD并發(fā)癥的治療藥物。標(biāo)志著非奈利酮已成為繼腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑(renin-angiotensin system inhibitor，RASi)和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)之后的DKD治療的最新藥品。筆者在本文對(duì)非奈利酮的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、藥物相互作用、臨床療效和安全性等方面進(jìn)行介紹。

1 作用機(jī)制

DKD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，有研究提示DKD的主要發(fā)病機(jī)制在于血流動(dòng)力學(xué)因素[血壓和(或)腎小球囊內(nèi)壓升高]、高血糖導(dǎo)致的代謝變化以及腎臟炎癥和纖維化等。其中，醛固酮廣泛參與高血糖引起的腎臟損害中炎癥發(fā)生、氧化應(yīng)激、腎間質(zhì)纖維化和凋亡等病理過(guò)程[8]。醛固酮受體(mineralocorticoid receptor，MR)是核受體超家族的成員，屬于類固醇受體(steroid receptor，SR)的亞家族，醛固酮與MR結(jié)合并促進(jìn)MR構(gòu)象的改變，在細(xì)胞核內(nèi)通過(guò)與激素反應(yīng)元件結(jié)合并差異募集特定共調(diào)節(jié)因子，從而允許或抑制其靶基因的轉(zhuǎn)錄[9]。非奈利酮的結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)的甾體MRA不同，其母核為二氫萘啶結(jié)構(gòu)，經(jīng)過(guò)對(duì)二氫吡啶進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系探索并改造而成的類似物。分子式為C21H22N4O3，分子量為378.6[10-11]。非奈利酮作為第3代強(qiáng)效、口服類非甾體MRA，與前兩代甾體類MRA比較，對(duì)MR具有更高的選擇性和更強(qiáng)的親和力。通過(guò)建模和誘變方法發(fā)現(xiàn)，MR上的Ser-810和Ala-773是非奈利酮高選擇性的關(guān)鍵殘基[10]，可以在核細(xì)胞質(zhì)穿梭、翻譯后轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)化和共調(diào)節(jié)劑招募水平上損害MR信號(hào)，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合MR，阻斷醛固酮導(dǎo)致的MR過(guò)度激活產(chǎn)生的有害影響，如炎癥、纖維化等[10]。另外，在臨床前大鼠模型中，非奈利酮在防止心臟纖維化重塑、緩解慢性腎臟疾病模型中的內(nèi)皮功能障礙和白蛋白尿等方面顯示出有益的效果[12-13]。

2 藥動(dòng)學(xué)

Ⅰ期臨床研究顯示，非奈利酮具有穩(wěn)定的吸收和消除速率，健康人空腹口服非奈利酮片10 mg后，終末半衰期約為2 h，短于螺內(nèi)酯(>12 h)和依普利酮(3～5 h)。盡管非奈利酮的半衰期相對(duì)較短，但其作用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。達(dá)峰時(shí)間(tmax)約0.75 h、峰濃度(Cmax)為76.6～86.2 μg·L-1，藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)為174～191 μg·h-1·L-1。與空腹相比，食物雖導(dǎo)致非奈利酮tmax延長(zhǎng)至2.5 h，Cmax降至51.6 μg·L-1，但AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此非奈利酮口服無(wú)需考慮食物的影響[14-15]。由于存在首過(guò)效應(yīng)，口服非奈利酮雖然吸收完全，其絕對(duì)生物利用度為43.5%[16]。與傳統(tǒng)MRA螺內(nèi)酯及依普利酮富集于腎臟不同[17]，非奈利酮均勻分布于心臟和腎組織[18]，這一獨(dú)特的組織分布很好解釋非奈利酮在保護(hù)心臟的同時(shí)，高鉀血癥不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)MRA。非奈利酮主要以無(wú)藥理活性代謝物的形式經(jīng)尿液(80%)和糞便(20%)排出[15-16]。

3 藥物相互作用

非奈利酮主要在腸壁和肝臟被細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP)3A4代謝，小部分經(jīng)過(guò)CYP2D8代謝[16]。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)非奈利酮聯(lián)合CYP3A4中度抑制劑(紅霉素或維拉帕米)和(或)CYP2C8強(qiáng)效抑制劑吉非羅齊時(shí)，非奈利酮的AUC0-∞和Cmax均有不同程度增高。其中，CYP3A4抑制劑對(duì)非奈利酮相互作用影響較CYP2C8抑制劑更大[16]。因此，非奈利酮與CYP3A4中重度抑制劑聯(lián)用時(shí)需進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，酌情降低非奈利酮給藥劑量以保證患者安全性。

此外，體外發(fā)現(xiàn)非奈利酮可一定程度上抑制CYP活性，抑制程度為CYP2C8/CYP1A1>CYP3A4>CYP2C9/CYP2C19，對(duì)其他同工酶無(wú)影響。此外，非奈利酮主要代謝物(M-1a、M-1b、M-2a、M-3a)對(duì)CYP1A1(M-1a、M-1b)和CYP2C9(M-1a)表現(xiàn)出輕微的抑制作用。其中M-3a可輕微抑制CYP3A4活性，而其他3個(gè)代謝物則可輕微誘導(dǎo)CYP3A4活性。但在健康受試者中發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)，非奈利酮20 mg·d-1與一些作為CYP底物的藥物，如咪達(dá)唑侖(CYP3A4底物)、瑞格列奈(CYP2C8底物)和華法林(CYP2C9底物)聯(lián)用無(wú)臨床相關(guān)藥物相互作用[19]。提示臨床實(shí)踐中無(wú)需考慮非奈利酮對(duì)經(jīng)過(guò)CYP代謝相關(guān)藥物的相互作用。

4 臨床療效

非奈利酮在治療心力衰竭[20]和DKD[23-25]方面顯示出巨大的潛力。其中，在DKD領(lǐng)域的作用格外引人關(guān)注，目前已完成一系列臨床研究，并得到指南的推薦。

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑耐受性試驗(yàn)(ARTS)[23-25]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照、平行、多中心的IIa期臨床研究，對(duì)象是射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)伴輕中度腎功能不全的患者。該研究于2011年啟動(dòng)，2012年7月完成。A試驗(yàn)中，干預(yù)組49例，非奈利酮2.5，5或10 mg，qd；對(duì)照組16例，給予安慰藥。B試驗(yàn)中，干預(yù)組264例，非奈利酮2.5，5，10 mg，qd或5 mg，bid；對(duì)照組給予安慰藥(n=65)或螺內(nèi)酯(n=63)。14周的研究終點(diǎn)結(jié)果顯示，非奈利酮5～10 mg·d-1與螺內(nèi)酯25～50 mg·d-1在降低尿蛋白和腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平的能力相當(dāng)，但相較于螺內(nèi)酯，非奈利酮中高鉀血癥(5.3%比12.7%)和腎功能惡化等不良反應(yīng)更少，提示非奈利酮比傳統(tǒng)MRA更加安全。

以ARTS試驗(yàn)為基礎(chǔ)，2013年進(jìn)一步開(kāi)展2項(xiàng)隨訪周期為90 d的隨機(jī)、平行、雙盲、安慰藥對(duì)照、多階段的Ⅱb期臨床研究，即ARTS-DN[22]和ARTS-HF[20]臨床試驗(yàn)。ARTS-DN試驗(yàn)旨在比較非奈利酮在接受RASi標(biāo)準(zhǔn)治療的2型糖尿病合并腎臟疾病患者中的療效和安全性[22，26]。該試驗(yàn)在我國(guó)等23個(gè)國(guó)家148個(gè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，在日本單獨(dú)開(kāi)展稱為ARTS-DN Japan研究[27]。該試驗(yàn)篩選出823例符合試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的患者，隨機(jī)給予7種不同劑量(1.25，2.5，5，7.5，10，15和20 mg·d-1)非奈利酮或安慰藥，最終非奈利酮組727例，安慰組94例進(jìn)行了該試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非奈利酮可劑量依賴性地降低患者UACR。與安慰藥相比，服用非奈利酮≥7.5 mg·d-1的患者UACR降低更加顯著。試驗(yàn)表明，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上增加非奈利酮，可降低DKD患者尿蛋白，改善腎功能標(biāo)志物。ARTS-HF試驗(yàn)旨在比較非奈利酮和依普利酮在HFrEF合并2型糖尿病和(或)CKD患者中的療效和安全[20]。共納入25個(gè)國(guó)家患者1055例，在日本進(jìn)行單獨(dú)試驗(yàn)，稱為ARTS-HF Japan研究[28]。試驗(yàn)組834例，給予非奈利酮，起始劑量分別為2.5，5，7.5，10，15 mg，qd；在第30天，分別增加到5，10，15，20，20 mg，qd；對(duì)照組221例，給予依普利酮。結(jié)果顯示，非奈利酮較依普利酮可使患者N端腦鈉肽前體(N-terminalpro-B-type natriuretic peptite，NT-proBNP)降低30%以上。ARTS-DN和ARTS-HF兩個(gè)臨床研究中，非奈利酮所有劑量組患者耐受性良好，高鉀血癥等不良事件與安慰藥組或依普利酮組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

鑒于非奈利酮在Ⅱ期臨床研究顯示出良好的有效性和安全性，后續(xù)在2015年9月共同開(kāi)展2項(xiàng)大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分別為FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD臨床試驗(yàn)。目的是為了評(píng)估非奈利酮在2型糖尿病DKD患者中的有效性和安全性，不同的是FIDELIO-DKD試驗(yàn)觀察的主要結(jié)局終點(diǎn)是腎臟事件而FIGARO-DKD試驗(yàn)則是心血管事件。FIDELIO-DKD試驗(yàn)共納入48個(gè)國(guó)家2型糖尿病DKD患者5674例(其中中國(guó)患者372例)，均接受DKD的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括最大耐受劑量的RASi及降糖標(biāo)準(zhǔn)方案。2833例接受非奈利酮治療，劑量10，20 mg，qd。2841例給予安慰藥，中位隨訪2.6年[7，29]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰藥組比較，非奈利酮降低主要腎臟事件復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)為18%，顯著降低心血管事件復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)為14%。非奈利酮治療4個(gè)月后，UACR相比基線降低34.7%，并持續(xù)維持較低水平，而安慰藥組僅降低4.7%。兩組之間總不良事件發(fā)生率相近，非奈利酮組發(fā)生率為87.3%，安慰藥組為87.5%。但非奈利酮組發(fā)生高血鉀不良反應(yīng)(18.3%)是安慰藥組(9%)的2倍，其中非奈利酮組嚴(yán)重高鉀血癥發(fā)生率為1.6%(安慰藥組：0.4%)，高血鉀導(dǎo)致住院發(fā)生率為1.4%(安慰藥組：0.3%)，因高鉀血癥而終止試驗(yàn)發(fā)生率為2.3%(安慰藥組：0.9%)，無(wú)致命性高鉀血癥的報(bào)道。同時(shí)結(jié)果還顯示，非奈利酮可降低CKD合并2型糖尿病患者新發(fā)心房顫動(dòng)或撲動(dòng)(new-onset atrial fibrillation or flutter，AFF)的風(fēng)險(xiǎn)[30]。非奈利酮組AFF發(fā)生率為4.2%，安慰藥組AFF發(fā)生率為5.4%；其中既往沒(méi)有AFF病史者中，非奈利酮組AFF發(fā)生率為3.2%，安慰藥組AFF發(fā)生率為4.5%。FIGARO-DKD試驗(yàn)也于2021年2月完成[24]。該試驗(yàn)共納入48個(gè)國(guó)家2型糖尿病DKD患者7352例，這些患者也均接受DKD的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括最大耐受劑量的RASi及降糖標(biāo)準(zhǔn)方案。其中3686例接受非奈利酮治療，劑量10，20 mg，qd。3666例服用安慰藥，中位隨訪3.4年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰藥組比較，但非奈利酮降低主要心血管復(fù)合終點(diǎn)(包括心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和因心力衰竭住院)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)13%，其中，這一獲益主要?dú)w功于非奈利酮顯著降低患者因心力衰竭住院率，幅度高達(dá)29%。兩組之間在腎臟結(jié)局方面雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但非奈利酮治療4個(gè)月后，UACR相比基線降低的幅度比安慰藥組多32%。兩組之間不良事件發(fā)生率類似。非奈利酮組發(fā)生高血鉀不良反應(yīng)(10.8%)是安慰藥組(5.3%)的2倍，其中非奈利酮組因高血鉀導(dǎo)致住院發(fā)生率為0.6%(安慰藥組：0.1%)，因高鉀血癥而終止試驗(yàn)發(fā)生率為1.2%(安慰藥組：0.4%)，無(wú)致命性高鉀血癥不良反應(yīng)的報(bào)道。相反，安慰藥組低鉀血癥發(fā)生率(2.4%)是非奈利酮組(1.1%)的2倍。非奈利酮無(wú)增加男性乳房增生的不良反應(yīng)(兩組發(fā)生率均為0.1%)。但結(jié)果還未公布?？傊?，F(xiàn)IDELIO-DKD和FIGARO-DKD試驗(yàn)已進(jìn)一步證實(shí)了非奈利酮對(duì)DKD患者具備長(zhǎng)期心、腎保護(hù)作用且安全性良好。

5 安全性

DKD患者標(biāo)準(zhǔn)治療中需要服用RASi，患者同時(shí)聯(lián)用MRAs時(shí)高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。相比甾體MRAs，非奈利酮高鉀血癥不良反應(yīng)有顯著改善。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，非奈利酮已顯示出良好的耐受性和安全性[31]。ARTS研究也表明，非奈利酮高鉀血癥發(fā)生率低于傳統(tǒng)MRA[23-27]。高鉀血癥發(fā)生與用藥劑量和患者eGFR降低有關(guān)，目前還未發(fā)現(xiàn)致命性高鉀血癥的發(fā)生。非奈利酮對(duì)血壓影響不大，治療第1個(gè)月和第12個(gè)月，患者平均收縮壓較基線分別下降了3.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和2.1 mmHg[7]。非奈利酮對(duì)DKD患者糖化血紅蛋白和體質(zhì)量均無(wú)影響。此外，ARTS-HF臨床研究發(fā)現(xiàn)非奈利酮還有一些常見(jiàn)不良反應(yīng)，如肌肉磷酸激酶升高、頭痛和眩暈等，但程度較輕[20]。輕度肝功能損傷的患者服用非奈利酮后，未觀察到其AUC或最大血藥濃度(Cmax)有明顯變化[29]。腎功能損害對(duì)非奈利酮的Cmax也無(wú)顯著影響[29]。提示非奈利酮在輕中度肝腎功能不全的患者中是安全的。

6 結(jié)束語(yǔ)

非奈利酮在DKD領(lǐng)域已完成一系列臨床研究。結(jié)果均證實(shí)，非奈利酮作為第3代新型MRA，與前兩代甾體類MRA相比，具備長(zhǎng)期心、腎保護(hù)作用且安全性良好，其對(duì)肝腎功能不全患者影響也很小[32]。該藥雖還未在我國(guó)上市，但我國(guó)2021年最新發(fā)布的DKD診療指南已提前將其列為治療DKD的最新藥品。非奈利酮有望與RASi和SGLT-2i一同成為管理DKD的“三駕馬車”。除DKD領(lǐng)域外，目前該藥物于2020年9月還啟動(dòng)心力衰竭的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(FINEARTS-HF)，該試驗(yàn)依據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)不同，給予不同劑量非奈利酮。其中，eGFR≤60 mL·min·(1.73 m2)-1，開(kāi)始劑量10 mg，qd，最大劑量20 mg，qd；eGFR>60 mL·min·(1.73 m2)-1，起始劑量20 mg，最大劑量40 mg，qd。預(yù)計(jì)總共觀察42個(gè)月。進(jìn)一步評(píng)價(jià)其在心血管疾病中的作用和安全性。非常期待該研究結(jié)果的公布，進(jìn)一步體現(xiàn)非奈利酮的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值，為臨床合理用藥提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。也期待有學(xué)者可深入研究非奈利酮心、腎保護(hù)作用新的潛在機(jī)制，為進(jìn)一步藥物研發(fā)提供方向。