糖尿病病人發(fā)生低血糖事件的危險因素及預(yù)測模型的研究進展

廖洋洋,周佩如

1.暨南大學護理學院,廣東510632;2.暨南大學附屬第一醫(yī)院

糖尿病在全球的患病率逐漸增加,根據(jù)2019年國際糖尿病聯(lián)盟提供的數(shù)據(jù)顯示,全世界將近有10億人患有糖尿病,并且預(yù)計到2030年患糖尿病人數(shù)將增加25%,在我國,糖尿病病人高達1.164億人,居全球首位[1]。糖尿病病人在治療過程中可能會發(fā)生低血糖,一項全球低血糖風險的預(yù)測(HAT)的研究顯示,1型糖尿病和2型糖尿病嚴重低血糖事件的年發(fā)生率為4.9次/(人·年)和2.5次/(人·年)[2]。低血糖事件可能會對工作、生活及駕駛產(chǎn)生重大影響,甚至有生命危險[3],應(yīng)該引起重視。因此,低血糖的預(yù)防是糖尿病管理的一個重要方面[4]。自我血糖監(jiān)測(self-monitoring of blood glucose,SMBG)和葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system,CGM)是目前用來評估治療和監(jiān)測低血糖的重要工具[5]。除此之外,低血糖的預(yù)測模型也越來越多地應(yīng)用到臨床中。及時發(fā)現(xiàn)糖尿病病人發(fā)生低血糖并且建立低血糖風險的預(yù)測模型具有重要的臨床意義。預(yù)防和及時治療低血糖可以幫助病人達到適合的血糖水平,延緩并減少并發(fā)癥的發(fā)生[6],有利于病人更好地進行血糖管理。目前有研究者對糖尿病病人發(fā)生低血糖事件建立了預(yù)測模型并進行驗證,本研究對低血糖的危險因素和風險預(yù)測模型進行綜述。

1 低血糖的診斷與分級

《中國2型糖尿病防治指南》指出:對于非糖尿病病人,低血糖癥的診斷標準為血糖水平<2.8 mmol/L,而接受藥物治療的糖尿病病人只要血糖水平≤3.9 mmol/L就屬低血糖范疇[6]。美國糖尿病學會在診療標準中將低血糖進行分級:1級低血糖即葡萄糖濃度<3.9 mmol/L(70 mg/dL);2級低血糖即血糖濃度<3.0 mmol/L(54 mg/dL);3級低血糖被定義為精神和/或身體功能發(fā)生改變,需要他人幫助恢復(fù)的嚴重事件[5]。

2 發(fā)生低血糖的危險因素

低血糖是糖尿病病人常見的急性并發(fā)癥之一,并且也是治療的一大障礙。低血糖的發(fā)生有諸多危險因素,醫(yī)護人員在臨床工作中要識別低血糖高危病人,提高警惕,對可改變的風險因素提前做好預(yù)防措施,以防止嚴重低血糖事件發(fā)生。

2.1 與病人一般情況相關(guān)

2.1.1 年齡

大部分研究認為高齡與低血糖相關(guān),有學者認為,老年病人更容易發(fā)生低血糖事件,特別是年齡>75歲的老年病人低血糖風險增加20%～95%[7-8]。高齡是嚴重低血糖事件發(fā)生的重要危險因素。

2.1.2 代謝水平

①體質(zhì)指數(shù):體質(zhì)指數(shù)與低血糖風險發(fā)生為負相關(guān)關(guān)系。體質(zhì)指數(shù)越高,發(fā)生低血糖的風險越低,可能與胰島素抵抗增強有關(guān)[3]。②血壓:收縮壓升高是發(fā)生低血糖的危險因素[9]。③血脂:有研究發(fā)現(xiàn)血脂與低血糖風險呈“A”形或接近“A”形的關(guān)系。即當?shù)兔芏戎鞍啄懝檀肌?.6 mmol/L且<4.8 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇≥1.2 mmol/L且<4.8 mmol/L,三酰甘油≥1.7 mmol/L且<3.6 mmol/L時發(fā)生低血糖的風險特別高[10]。④血清肌酐、尿蛋白/肌酐比值升高是發(fā)生低血糖的危險因素[3,9-11]。⑤糖化血紅蛋白:糖化血紅蛋白與低血糖發(fā)生的相關(guān)性目前還未達成一致。有研究表明,糖化血紅蛋白水平指數(shù)與低血糖事件發(fā)生率呈“U”形關(guān)系,與低血糖相關(guān)的急診和住院事件常發(fā)生在糖化血紅蛋白水平較高的病人中,但其與發(fā)生低血糖風險沒有很強的關(guān)聯(lián)性[8]。反之,有學者認為糖化血紅蛋白越低,發(fā)生低血糖的風險越高,這可能與糖化血紅蛋白是反映近3個月的平均血糖水平有關(guān)[12-13]。

2.1.3 經(jīng)濟水平

有學者通過分析發(fā)現(xiàn),低收入者比高收入者更容易發(fā)生低血糖,主要是由于到月底食物預(yù)算耗盡導(dǎo)致的食物攝入量減少,且其飲食不均衡也是一個重要原因。低血糖的就診率還隨著家庭收入的減少而升高[8,14]。

2.1.4 心理方面

李雙等[15]的調(diào)查結(jié)果顯示,發(fā)生低血糖頻繁者更容易產(chǎn)生低血糖恐懼感,低血糖恐懼感會使心理痛苦程度加重,心理痛苦水平越高,自我管理水平越差,進而導(dǎo)致血糖控制不佳,更容易誘發(fā)低血糖。

2.1.5 受教育程度

受教育程度越高,發(fā)生嚴重低血糖的風險越低。這可能與對低血糖事件的認識增強有關(guān)[9]。

2.2 與糖尿病自身患病過程相關(guān)

2.2.1 糖尿病分型

與2型糖尿病病人相比,1型糖尿病病人的所有低血糖發(fā)作和嚴重低血糖發(fā)作的發(fā)生率明顯較高。但是,2型糖尿病病人胰島素治療的持續(xù)時間是低血糖發(fā)生主要決定因素,胰島素治療時間越長,發(fā)生低血糖的風險就越高[16-17]。

2.2.2 糖尿病病程

糖尿病病程越長,低血糖風險越高[3]。

2.2.3 既往發(fā)生低血糖次數(shù)

既往有低血糖史是發(fā)生低血糖的重要危險因素。基于美國的大型病例研究中發(fā)現(xiàn),在近6個月內(nèi)因低血糖有急診史的病人之后發(fā)生低血糖的風險增加9.5倍[18]。

2.2.4 血糖達標管理

①糖化血紅蛋白:糖化血紅蛋白是目前血糖控制的金標準。專家建議將一般成人2型糖尿病病人的糖化血紅蛋白目標控制在<7.0%的范圍內(nèi);年輕、病程短的2型糖尿病病人的控制目標為≤6.5%;老年2型糖尿病病人要按其健康狀況制定糖化血紅蛋白控制目標[19]?？傊?在臨床上還是要根據(jù)病人的自身情況制定糖化血紅蛋白目標,達到血糖個體化管理[20]。②血糖控制目標過嚴可能會讓病人使用更嚴格的方案或使用胰島素的時間更早,是嚴重低血糖風險相關(guān)的因素之一[3,9]。③血糖監(jiān)測:使用SMBG和CGM可以更好地監(jiān)測血糖變化情況。但也有研究表明了這其中的反向因果關(guān)系,SMBG可以監(jiān)測無癥狀低血糖的發(fā)生,有過低血糖經(jīng)歷的病人會更多地使用,從而增加了非嚴重性低血糖的記錄,提高了嚴重低血糖的發(fā)生率[21]。

2.2.5 糖尿病并發(fā)癥

①心血管疾病:大血管以及微血管并發(fā)癥與低血糖發(fā)生有顯著的相關(guān)性[21]。②糖尿病腎病:腎功能不全與低血糖風險的增加有關(guān)[7]。需要透析或慢性腎病4期以上是發(fā)生低血糖的嚴重危險因素[22]。③周圍神經(jīng)病變:周圍神經(jīng)病變是低血糖事件發(fā)生的重要危險因素,可能由于交感神經(jīng)受損導(dǎo)致對低血糖反應(yīng)的感覺下降有關(guān)[16]。

2.3 與治療過程相關(guān)

2.3.1 住院時間

住院時間長是低血糖發(fā)生的危險因素?？赡芘c血糖波動、并發(fā)癥、病情不穩(wěn)定等相互影響有關(guān)[12,23]。

2.3.2 用藥情況

胰島素和磺胺類藥物等使用不當是老年糖尿病病人發(fā)生低血糖的重要原因。接受胰島素治療的糖尿病病人低血糖的發(fā)生率更高。不僅如此,還有學者發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性低血糖與胰島素注射部位脂肪增生有密切關(guān)系[24]。因此,要謹慎使用胰島素、磺胺類等容易誘發(fā)低血糖的降糖藥物,在使用過程中要注意血糖的監(jiān)測[20,25]。

2.3.3 輔助治療

糖尿病血液透析病人容易發(fā)生低血糖特別是無癥狀低血糖,年素娟等[26]在其研究中得出糖尿病血液透析病人低血糖發(fā)生率為53.5%。由于葡萄糖是小分子物質(zhì),在血液透析中往往容易丟失,進而容易發(fā)生低血糖[27]。

2.4 與病人生活方式及自我管理相關(guān)

2.4.1 飲食管理

在一項對2型糖尿病成年病人的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)大部分低血糖是由于飲食不規(guī)律、碳水化合物攝入過少引起的。飲食結(jié)構(gòu)、飲食習慣不合理及食欲缺乏也會引起低血糖[25],戒煙、限酒、限鹽也是防治低血糖的重要方面[28]。

在糖尿病治療過程中要根據(jù)自身體質(zhì)指數(shù)、運動量、飲食習慣、日需總熱量等來制定個體化膳食,從而改善病人營養(yǎng)狀況,提高血糖控制效果,預(yù)防低血糖[29]。

2.4.2 運動情況

2018年《國家基層糖尿病防治管理指南》建議糖尿病病人應(yīng)進行每周5次,每次30 min的中等強度的運動,如快走、太極等有氧運動[28]。但空腹運動、劇烈運動、運動量過大等都容易誘發(fā)低血糖,應(yīng)進行合理運動[25]。

2.4.3 睡眠質(zhì)量

睡眠質(zhì)量差可能與神經(jīng)病變導(dǎo)致疼痛、夜尿增多等有關(guān),影響病人血糖控制,容易誘發(fā)低血糖[20]。

糖尿病病人發(fā)生低血糖會對疾病的治療預(yù)后產(chǎn)生負面影響。面對眾多危險因素,在臨床上可以建立預(yù)測模型來預(yù)測低血糖事件的發(fā)生,并且可以轉(zhuǎn)化成實際應(yīng)用的評估工具,以規(guī)避低血糖的危險因素,降低其發(fā)生率。

3 糖尿病病人發(fā)生低血糖事件的預(yù)測模型

建立糖尿病病人低血糖的預(yù)測模型具有重要的臨床意義。預(yù)測模型是以疾病的多種病因為基礎(chǔ),建立統(tǒng)計模型,通過可靠的數(shù)據(jù)較準確地預(yù)測具有某種特征的人群未來某種事件結(jié)局發(fā)生的概率,建模方法有經(jīng)典的Logistic回歸函數(shù)和Cox回歸函數(shù)。隨著人工智能的快速發(fā)展,神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機、隨機森林等機器學習算法也逐漸用于風險預(yù)測模型的建立[30]。在糖尿病病人的應(yīng)用中,可以幫助早期識別發(fā)生低血糖的高危人群,及時進行干預(yù),有利于病人更好地管理血糖,降低低血糖的發(fā)生率;也為臨床醫(yī)務(wù)工作者提供高效率的篩查工具,能針對病人采取個性化的干預(yù)措施,提高血糖控制的達標率,提高糖尿病病人的生存質(zhì)量。

3.1 國內(nèi)低血糖預(yù)測模型的研究現(xiàn)狀

3.1.1 評估住院病人低血糖發(fā)生的預(yù)測模型

2021年左丹等[12,31],對2型糖尿病病人在住院過程中發(fā)生低血糖風險建立了預(yù)測模型并進行驗證。采用Logistic回歸分析篩選出獨立的危險因素以構(gòu)建預(yù)測模型,并應(yīng)用Hosmer-Lemeshow檢驗?zāi)Ｐ偷臄M合度。左丹等[12]的模型中構(gòu)建的6個變量分別為:體質(zhì)指數(shù)、糖化血紅蛋白、三酰甘油、住院時間、糖尿病病程、周圍血管病變。與前者不同,Hu等[31]構(gòu)建的模型的3個影響因素是空腹胰島素、空腹血糖和總治療時間。2個模型的變量不同的可能原因是Hu等[31]的模型選取的是強化血糖治療低血糖的病人,其他影響因素沒有統(tǒng)計學意義。并且認為總治療時間≥7 d是低血糖的危險因素,空腹血糖≥7 mmol/L和空腹胰島素≥9.3 mmol/L是低血糖的保護因素。該模型還形成了1個低血糖風險評估方法,有2個或3個評估結(jié)果為“是”即評為“高風險”,2個或3個評估結(jié)果為“否”則評為低風險。但2個模型均缺乏外部驗證,且樣本量較少,其結(jié)果可能存在偏倚,未來需要進行更大樣本的多中心研究。

3.1.2 評估社區(qū)病人低血糖發(fā)生的預(yù)測模型

社區(qū)衛(wèi)生保健也是糖尿病病人群體疾病預(yù)后的重要方式。張海燕等[32]通過收集社區(qū)164例老年糖尿病病人構(gòu)建低血糖預(yù)測模型,通過Logistic回歸分析得出未嚴格按醫(yī)囑用藥、運動習慣不良、飲食習慣不良、體質(zhì)指數(shù)≥中位值均是發(fā)生低血糖的獨立危險因素,且將風險評分≥4分作為低血糖的診斷分界值,其靈敏性和特異性均>0.900,對社區(qū)老年糖尿病病人低血糖事件的預(yù)測價值較高,并且將評分≥4分的病人進行干預(yù),干預(yù)4個月后低血糖發(fā)生率下降,具有實際意義。但是該模型缺乏外部驗證和擬合度檢驗,且無法對所有社區(qū)病人實施動態(tài)血糖監(jiān)測,可能導(dǎo)致漏診,故無法確定該模型的普遍適用性。

3.2 國外低血糖預(yù)測模型的研究現(xiàn)狀

3.2.1 建立低血糖預(yù)測模型并構(gòu)建評分量表

Shah等[33]用Logistic回歸分析構(gòu)建預(yù)測模型,包括5個變量:年齡、是否因低血糖在就診前6個月內(nèi)有急診就診、胰島素的使用、不誘發(fā)低血糖的口服藥物和嚴重慢性腎病,其納入的糖尿病類型大部分為2型糖尿病,并且根據(jù)模型制定住院期間低血糖的評分量表,將評分≥9分的病人列入低血糖風險較高范圍。該模型構(gòu)建了一種簡易的低血糖風險的評分工具,適用于病人住院期間。但納入研究的病人血糖監(jiān)測次數(shù)高于常規(guī)住院病人,可能會高估低血糖發(fā)生頻率,且沒有結(jié)合相關(guān)癥狀及臨床結(jié)局,僅依據(jù)血糖監(jiān)測進行診斷不能完全代表臨床相關(guān)的低血糖分級。Chow等[9]根據(jù)控制糖尿病病人心血管風險行動(ACCORD)研究的數(shù)據(jù)建立了2型糖尿病病人5年內(nèi)發(fā)生嚴重低血糖風險的預(yù)測模型,該研究通過血糖、血壓和血脂的控制情況分析對診斷為2型糖尿病病人心血管預(yù)后的影響。對胰島素強化治療、年齡等17個預(yù)測因子進行評分,得分在-16～53分的病人,5年內(nèi)嚴重低血糖風險預(yù)測值為0.06%～42.40%。還確定了3個相關(guān)性最高的預(yù)測因子:強化血糖管理[HR=2.372,95%CI(1.985，2.833)]、胰島素使用[HR=2.138,95%CI(1.765，2.59)]、抗高血壓藥物使用[HR=1.90,95%CI(1.263，2.856)]。此模型的優(yōu)點是利用大型臨床試驗建立了較為長期低血糖風險的預(yù)測模型,并將模型轉(zhuǎn)換為實際分值應(yīng)用在臨床中。但ACCORD研究目標人群是心血管疾病高發(fā)人群,該人群糖尿病病程平均為10年且年齡較大,故不適用于病程短的年輕病人。

3.2.2 建立低血糖預(yù)測模型并構(gòu)建危險分層

Karter等[22]開發(fā)并驗證了一種根據(jù)在12個月內(nèi)與低血糖相關(guān)的急診就診或住院治療風險對2型糖尿病病人進行分層的工具。通過對病例的分析確定了6個變量:既往發(fā)生與低血糖相關(guān)的急診就診或住院次數(shù)、過去1年內(nèi)因任何原因的急診就診次數(shù)、是否應(yīng)用胰島素、是否應(yīng)用磺脲類藥物、是否出現(xiàn)嚴重或終末期腎病、年齡是否<77歲,并且構(gòu)建“分類樹”,對低血糖風險進行危險分層,包括低危(風險<1%)、中危(風險1%～5%)、高危(風險>5%)。該模型在內(nèi)部及外部驗證中均具有高效能。可以針對性地對人群進行預(yù)防和干預(yù),降低未來發(fā)生低血糖風險,提高病人安全,也有利于提高臨床醫(yī)務(wù)工作者早期辨別2型糖尿病病人發(fā)生低血糖事件,提高治療有效性。該模型主要針對低血糖危險分層的分類,而不是預(yù)測風險的持續(xù)水平。2019年該學者又用國際疾病分類(ICD)-10代碼對該模型的算法進行更新且重新驗證其危險分層工具,結(jié)果顯示該模型具有更好的區(qū)分性和臨床實用性[34]。除此之外,還有Heller等[35]根據(jù)在臨床中容易評估的參數(shù)制定低血糖風險評分,用以區(qū)分在2年內(nèi)心血管疾病風險增加的人群中嚴重低血糖風險較高和較低的人群。并且認為低血糖風險評分優(yōu)于數(shù)據(jù)驅(qū)動模型,但還是不能代表臨床的病人群體,對糖尿病病人的其他人群的適用性暫不能確定。

3.2.3 運用Cox回歸構(gòu)建低血糖預(yù)測模型

Schroeder等[36]在設(shè)計預(yù)測模型時,先確定成人糖尿病人群：①糖化血紅蛋白≥6.5%(48 mmol/L);②空腹血糖≥7.0 mmol/L(126 mg/dL);③隨機血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL);④門診診斷代碼;⑤任何單一的降血糖藥物分配。并且設(shè)計了16個變量[年齡、種族、糖尿病類型、體質(zhì)指數(shù)、糖化血紅蛋白、腎小球濾過率(eGFR)、過去1年內(nèi)是否住院、是否急診就診、是否發(fā)生嚴重低血糖、視網(wǎng)膜病變、心臟病、抑郁、心力衰竭、胰島素治療、二甲雙胍治療、同時應(yīng)用不同種類降糖藥物的數(shù)量]和6個變量(年齡、糖尿病類型、糖化血紅蛋白、eGFR、過去1年低血糖事件發(fā)生史、胰島素治療)2個模型。最后驗證得出16個變量模型的性能比6個變量模型的性能稍好,但在臨床中可能優(yōu)先使用更簡單的模型。

4 小結(jié)

糖尿病的患病率逐年上升,其并發(fā)癥的防治也是治療疾病的重要之舉。臨床上可以根據(jù)低血糖的危險因素且結(jié)合臨床預(yù)測模型制定適用于糖尿病病人的低血糖評估工具。在如今人工智能的時代,通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機、隨機森林等機器學習的算法來預(yù)測低血糖發(fā)生的方法也越來越成熟,且在糖尿病保健中有很大的發(fā)展?jié)摿?可以有針對性地對人群進行血糖管理。

在現(xiàn)有模型中,年齡、既往發(fā)生低血糖次數(shù)、降糖藥的使用、慢性腎病、治療時間等是糖尿病病人發(fā)生低血糖的主要影響因素。模型中的變量和影響因素能更準確地反應(yīng)糖尿病病人發(fā)生低血糖的高危因素。但有部分模型的變量較多,在臨床評估上需要耗費更多的時間和精力,未來可以有相關(guān)性更高的預(yù)測指標來評估低血糖,提高臨床的實用性。除此之外,大部分模型的研究對象為住院病人,針對社區(qū)病人的預(yù)測模型較少,不能完全代表糖尿病群體,具有一定的局限性。

低血糖評分工具在臨床上的使用有助于糖尿病病人提高對低血糖的認識,也有利于醫(yī)護人員在臨床上可以針對高風險病人及時進行干預(yù),及早識別其危險因素,并在臨床上有針對性地與預(yù)防措施相結(jié)合,可以提高對糖尿病病人的護理水平。也有利于糖尿病人群血糖的有效管理,潛在降低低血糖的風險,提高病人的生活質(zhì)量。

綜上所述，目前，國內(nèi)的低血糖預(yù)測模型相對國外較少且不夠成熟,在臨床應(yīng)用中還需進一步驗證,且目前還尚未有適用于糖尿病群體的低血糖定量風險預(yù)測的評估工具。未來要不斷發(fā)展創(chuàng)新,建立更完善、更精準的預(yù)測模型并且運用在臨床決策中,以降低病人低血糖事件的發(fā)生。