陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

自新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染暴發(fā)以來，病毒歷經(jīng)多次變異，至今在全球廣泛傳播的病毒株已是第5代變異株。最早于2021年11月9日在南非首次檢測到該病毒株，當(dāng)年11月26日，世界衛(wèi)生組織(WHO)將其定義為第五種“亟需關(guān)切的變異株”，命名為奧密克戎(omicron)變異株，在全球風(fēng)險評估為“非常高”，可能在世界廣泛傳播；奧密克戎變異毒株傳染性比第4代德爾塔毒株強(qiáng)3～5倍，并可能使新冠疫苗有效性減弱。根據(jù)WHO屬下非盈利組織，于北京時間2022年2月24日實(shí)時統(tǒng)計，全球累計確診新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)病例4.30億例，累計死亡97萬人，美國、德國、韓國、俄羅斯和巴西是新增確診病例例數(shù)最多的5個國家。美國、巴西、俄羅斯、墨西哥和波蘭是新增死亡病例數(shù)最多的5個國家。SARS-CoV-2突變病毒株并不是到奧密克戎就終止了，奧密克戎包含多達(dá)15個突變刺突蛋白受體結(jié)合域(receptor binding domain，RBD)，會與SARS-CoV-2的功能宿主受體，人類血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme-2，ACE2)結(jié)合。SARS-CoV-2突變刺突蛋白受體結(jié)合域(RBD)的子變體毒株BA.2在南非和中南亞的感染率不斷增加。近期，抗SARS-CoV-2感染的化療藥物研究有新進(jìn)展，美國食品藥品管理局(FDA)啟動緊急使用授權(quán)(emergency use authorization，EUA)法案，美國當(dāng)?shù)貢r間2021年11月23日，又緊急授權(quán)批準(zhǔn)美國默克制藥集團(tuán)公司(除美國和加拿大外，稱為默沙東制藥公司)，治療COVID-19新藥molnupiravir膠囊上市，用于治療SARS-CoV-2輕至中度成人和≥12歲，體質(zhì)量≥40 kg的兒童患者，及具有較高重癥風(fēng)險的患者人群。Ⅲ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果，與安慰藥相比，在癥狀出現(xiàn)3 d內(nèi)接受治療的患者，任何原因?qū)е伦≡汉退劳龅娘L(fēng)險可降低50%。molnupiravir暫譯名為莫努匹韋，或譯為莫納拉韋，代號MK-4482或EIDD-2801，英文化學(xué)名為{(2R，3S，4R，5R)-3，4-dihydroxy-5-[(4Z)-4-(hydroxyimino)-2-xo-3，4-、dihydro-pyrimidin-1(2H)-yl]oxolan-2-yl}mthyl-2-methyl-propanoate，中文化學(xué)名為{(2R，3S，4R，5R)- 3，4二-5-[(4Z)-4-(羥基亞氨基)-2-氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基]唑烷-2-基}-2-甲基-丙酸甲酯，英文縮稱為MPV。莫努匹韋由美國埃默里大學(xué)首先研制，提供給默沙東和Ridgeback生物治療公司聯(lián)合開發(fā)。當(dāng)?shù)貢r間2022年1月20日，WHO在日內(nèi)瓦的非盈利機(jī)構(gòu)“藥品專利池組織”(medicines patent pool，MPP)宣布，與世界27家仿制藥制造企業(yè)簽訂協(xié)議，將為全球105個中低收入國家或地區(qū)免費(fèi)仿制生產(chǎn)及供應(yīng)高質(zhì)量、可負(fù)擔(dān)的口服抗COVID-19藥物莫努匹韋仿制藥及其膠囊，以促進(jìn)口服抗新冠病毒藥物在中低收入國家的可負(fù)擔(dān)性和可及性，助力當(dāng)?shù)匾咔榉揽?。其中，? 家中國企業(yè)：復(fù)星醫(yī)藥、朗華制藥、龍澤制藥、博瑞醫(yī)藥、迪賽諾醫(yī)藥[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 莫努匹韋(molnupiravir，NHA)對小鼠致癌性研究正在進(jìn)行中。NHA及其活性成分NHA-TP在體外細(xì)菌反向突變Ames試驗(yàn)，無論有無代謝激活均呈陽性。NHA在兩種嚙齒動物體內(nèi)致突變性模型研究中，體內(nèi)Pig-a基因突變試驗(yàn)結(jié)果為模棱兩可。體內(nèi)cII位點(diǎn)轉(zhuǎn)基因嚙齒動物致突變試驗(yàn)，NHA在體外微核試驗(yàn)(不論有或無代謝激活)和體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)對染色體損傷的誘導(dǎo)均呈陰性。根據(jù)所有可用的遺傳毒性數(shù)據(jù)和治療持續(xù)時間僅5 d，確認(rèn)遺傳毒性風(fēng)險較低[2-3]。

1.2對生殖能力的影響 為評估對生殖細(xì)胞的影響，計劃進(jìn)行轉(zhuǎn)基因嚙齒動物雄性生殖細(xì)胞致突變試驗(yàn)。在大鼠胚胎-胎崽發(fā)育(embryo-fetal development，EFD)的研究中，從妊娠GDs 6～17 d，給孕大鼠喂飼NHA 0，100，250，500或1000 mg·kg-1·d-1。大劑量組出現(xiàn)發(fā)育毒性，包括植入后丟失、眼睛、腎臟和軸向骨骼畸形；劑量為1000 mg·kg-1·d-1，相當(dāng)于為人用推薦劑量(recommended human dose，RHD)的NHA接觸量的8倍，發(fā)生肋骨變異，及出生時胎崽體質(zhì)量下降和延遲骨化，在16只動物中有2只孕大鼠過早死亡；劑量≥500 mg·kg-1·d-1，為RHD的NHA接觸量的3倍，母體出現(xiàn)毒性反應(yīng)，包括食物消耗量減少和體質(zhì)量減輕。一項(xiàng)針對孕兔的EFD研究，從GDs 7～19 d，喂飼NHA 0，125，400或750 mg·kg-1·d-1。發(fā)育毒性僅限于NHA的劑量750 mg·kg-1·d-1時胎崽體質(zhì)量降低，相當(dāng)于RHD對NHA接觸量的18倍。劑量≤400 mg·kg-1·d-1，相當(dāng)于RHD的NHA接觸量的7倍。未見發(fā)育毒性，母體毒性無食物消耗量減少和體重增加減少，劑量為750 mg·kg-1·d-1，出現(xiàn)異常排便量。在一項(xiàng)產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育研究中，從GDs 第6天至哺乳第20天，雌性大鼠喂飼NHA的劑量500 mg·kg-1·d-1，類似于RHD的NHA接觸量，未見任何影響[2-3]。

1.3動物毒理學(xué)和(或)藥理學(xué) 一項(xiàng)為期3個月的毒性研究，大鼠喂飼活性代謝物(CNA-TP)≥500 mg·kg-1·d-1，為RHD約5倍的接觸量，觀察到股骨和脛骨導(dǎo)致生長軟骨轉(zhuǎn)化為新骨受損的骨和軟骨毒性變化。在一項(xiàng)為期1個月的毒性研究中，分別給雌、雄大鼠喂飼CNA-TP 500 mg·kg-1·d-1劑量，相當(dāng)于CNA-TP的RHD接觸量的4～8倍；給犬喂飼CNA-TP 50 mg·kg-1·d-1，其接觸量與RHD接觸量相似，均未觀察到骨或軟骨毒性，或在為期1個月的毒性研究，對小鼠喂飼2000 mg·kg-1·d-1，相當(dāng)于接觸CNA-TP的19倍的毒性研究。成熟骨骼中不存在生長軟骨，因此骨骼和軟骨的發(fā)現(xiàn)與成人無關(guān)，但可能與兒童患者有關(guān)。在家犬中觀察到可逆性、與劑量相關(guān)的骨髓毒性影響所有造血細(xì)胞系，喂飼CNA-TP≥17 mg·kg-1·d-1，約

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 NHA是對SARS-CoV-2具有抗病毒活性的前藥。被代謝為胞嘧啶核苷類似物Cytidine Nucleoside Analogs，CNA分布到細(xì)胞中，其后被磷酸化，形成具有藥理活性的三磷酸核糖核苷(CNA-TP)。病毒RNA聚合酶(nsp12)將CNA-TP摻入SARS-CoV-2 的RNA中作為CNA單磷酸(CNA-MP)導(dǎo)致病毒基因組中錯誤的累積，從而抑制病毒的復(fù)制。生化和細(xì)胞培養(yǎng)數(shù)據(jù)、動物模型中SARS-CoV-2感染的研究，以及接受NHA治療的人類受試者中SARS-CoV-2基因組序列的分析，都支持這種作用機(jī)制(稱為病毒錯誤突變或病毒致命突變[2-3])。

2.2藥效學(xué) NHA-和細(xì)胞內(nèi)NHA-TP與抗病毒療效之間的關(guān)系尚未進(jìn)行臨床評估[2-3]。

2.2.1體外抗SARS-CoV-2病毒活性 NHA-TP是NHA核苷類似物的代謝物，在SARS-CoV-2細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中具有抑制活性，50%有效濃度(EC50)在A-549細(xì)胞系中為0.67～2.66 μmol·L-1，在Vero E6細(xì)胞系為0.32～2.03 μmol·L-1。NHC對SARS-CoV-2變種α毒株(B.1.1.7)、β毒株(B.1.351)、γ毒株(P.1)和δ毒株(B.1.617.2)具有相似的活性，EC50值分別為1.59，1.77，1.32和1.68 μmol·L-1。CNA-TP在細(xì)胞培養(yǎng)中對SARS-CoV-2具有非拮抗性抗病毒活性[2-3]。

2.2.2耐藥性 在2019年SARS-CoV-2疾病的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)與抗NHA-TP相關(guān)的氨基酸替代物，評價NHA治療COVID-19肺炎時。在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)評估SARS-CoV-2對NHA-TP耐藥性選擇的研究尚未完成。已經(jīng)對其他冠狀病毒，如小鼠肝炎病毒(mouse hepatitis virus，MHV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)進(jìn)行耐藥性選擇研究，結(jié)果表明對NHA-TP產(chǎn)生耐藥性的可能性很低。在細(xì)胞培養(yǎng)30代后，僅觀察到敏感性降低2倍，未發(fā)現(xiàn)與NHA-TP耐藥性相關(guān)的氨基酸替換。NHA-TP在含有聚合酶(nsp 12)替代物(例如F480L、V557L和E802D)的細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)保留了抗病毒活性，這與瑞德西韋敏感性降低有關(guān)，表明缺乏交叉耐藥性。在臨床試驗(yàn)中，與安慰藥比較，接受NHA治療的受試者在病毒序列中，編碼的氨基酸變化(替換、缺失或插入)更有可能被檢測到。在少數(shù)受試者中，棘突蛋白的氨基酸變化發(fā)生在單克隆抗體和疫苗的靶位。這些變化的臨床和公共衛(wèi)生意義尚不清楚[2-3]。

2.2.3動物模型抗SARS-CoV-2的活性 NHA的抗病毒活性已在SARS-CoV-2感染的小鼠、倉鼠和雪貂模型中得到證實(shí)，當(dāng)在病毒激發(fā)之前或之后1～2 d內(nèi)給藥時。在感染SARS-CoV-2的雪貂，NHA顯著降低上呼吸道的SARS-CoV-2病毒滴度，并完全抑制病毒向未經(jīng)治療的接觸動物的傳播。在SARS-CoV-2感染的敘利亞倉鼠，NHA降低動物肺部的病毒RNA和傳染性病毒滴度。感染后采集的組織病理學(xué)分析顯示，與對照組比較，NHA治療的動物SARS-CoV-2病毒抗原水平顯著降低，肺部病變的豐度也降低[2-3]。

2.2.4體外細(xì)胞毒性 NHA是核苷類似物的活性物質(zhì)CNA-TP，在3 d的接觸試驗(yàn)中，對不同的哺乳動物細(xì)胞類型具有不同的細(xì)胞毒性，50%細(xì)胞毒性(CC50)值從人類淋巴CEM細(xì)胞系的7.5 μmol ·L-1至>100 μmol ·L-1；在14 d的集落形成試驗(yàn)中，NHA抑制人骨髓祖細(xì)胞增殖，紅系和髓系祖細(xì)胞的CC50值分別為24.9和7.7 μmol ·L-1[2-3]。

2.3藥動學(xué) NHA是一種5'-異丁酸前藥，在吸收期或其后的水解。主要循環(huán)分析物NHA被細(xì)胞吸收并合成代謝物NHA-TP。NHA通過內(nèi)源性嘧啶代謝相同途徑代謝為尿苷和(或)胞苷而被消除。每12 小時，多次口服NHA800 mg后，NHA的藥動學(xué)如下所示[2-3]。

2.3.1患者的藥動學(xué) ①NHA-TP的AUC0-12 h幾何均值與變異系數(shù)(CV)為8260(41.0%) ng·h·mL-1；②Cmax的C12h幾何均值與CV為2330(36.9%) ng·mL-1；C12 hNHA-TP的幾何均值與CV為31.1(124%) ng·mL-1[2-3]。

2.3.2健康受試者的藥動學(xué) ①NHA-TP的AUC0-12 h幾何均值與CV為8330(17.9%) ng·h·mL-1；②Cmax的C12h幾何均值與CV為2970(16.8%) ng·mL-1；③12 h NHA-TP的幾何均值與CV為16.7(42.8%) ng·mL-1；④AUC累積率的NHA-TP幾何均值與CV為1.09(11.8%)[2-3]。

2.3.3吸收 NHA-TP達(dá)到血藥濃度峰值的時間(tmax)與范圍為1.50 h(1.00～2.02) h；進(jìn)餐時服藥，Cmax減少35%，而AUC無影響[2-3]。

2.3.4分布 NHA-TP在體外，與血漿蛋白的結(jié)合率為0%，表觀分布容積為142 L[2-3]。

2.3.5消除 ①NHA-TP有效半衰期t1/2為3.3 h；②表觀清除率為76.9 L·h-1；③在0～12 h的時間間隔內(nèi)，尿液排泄81.6%，內(nèi)含NHA-TP的劑量為3%[2-3]。

2.3.6特殊人群的藥動學(xué) 群體藥動學(xué)分析結(jié)果表明，年齡、性別、種族、民族或疾病嚴(yán)重程度對NHA-TP藥動學(xué)無顯著影響。①兒科患者：莫努匹韋尚未在兒科患者中進(jìn)行研究；②腎功能損傷患者：腎臟清除不是NHA-TP消除的有效途徑。在群體藥動學(xué)分析中，輕度或中度腎損傷患者對NHA-TP的藥動學(xué)無顯著影響。eGFR<30 mL·min-1·1.73(m2)-1或腎透析患者，尚未評估NHA和NHA-TP藥動學(xué)參數(shù)；③肝損害患者：中度和重度肝損傷患者尚未對NHA和NHA-TP進(jìn)行評估，臨床前數(shù)據(jù)表明，肝臟消除預(yù)計不是-NHA-TP消除的主要途徑；肝損傷不太可能影響NHA-TP消除[2-3]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 開發(fā)公司擬對NHA膠囊開展6項(xiàng)治療COVID-19的臨床試驗(yàn)研究，預(yù)計納入3916例受試者，其中，Ⅰ期臨床1批，130例，Ⅱ期臨床2批，300例，Ⅱ/Ⅲ期臨床2批，2154例和Ⅲ期臨床1批，1332例。在2021年11月23日，NHA膠囊批準(zhǔn)上市時，所有臨床試驗(yàn)也全部結(jié)束，研發(fā)公司已在學(xué)術(shù)刊物發(fā)表一份臨床試驗(yàn)編號NCT04575597的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，并向FDA提供該臨床試驗(yàn)詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)[3，5]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①具有實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)SARS-CoV-2感染的診斷報告，并在隨機(jī)分組前5 d采集樣本。聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)是首選診斷方法；隨著實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)SARS-CoV-2感染的方法不斷發(fā)展，若獲得授權(quán)，允許其他檢測病毒核糖核酸 (RNA) 或蛋白質(zhì)的分子或抗原測試。不允許檢測因近期或先前感染而產(chǎn)生宿主抗體的血清學(xué)檢測。②在隨機(jī)分組前≤5 d出現(xiàn)可歸因于COVID-19體征/癥狀，并且在隨機(jī)分組當(dāng)天至少有1個可歸因于 COVID-19 的體征/癥狀。③患有輕度或中度COVID-19。④具有至少1種與COVID-19重病風(fēng)險增加相關(guān)特征或潛在的疾病。⑤男性在治療期間和服末次研究劑量后至少4 d，必須同意采取以下措施：A.避免將異性性交作為首選和慣常生活方式(長期和持續(xù)禁欲)；B.同意保持禁欲或使用避孕措施。⑥女性尚未處于妊娠期或哺乳期，且至少符合以下條件之一：A.無生育能力的女性(infertile women)；B.有生育能力的女性必須使用高效避孕方法，低依賴性方法或依賴性方法與屏障避孕方法相結(jié)合；C.將不與異性性交作為首選和慣常生活方式(長期禁欲)和持續(xù)性生活基礎(chǔ)；D.在服第一劑干預(yù)研究劑量前24 h內(nèi)進(jìn)行高度敏感的妊娠試驗(yàn)為陰性，必要時需進(jìn)行尿液或血清試驗(yàn)[3，5]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①目前正在住院治療或預(yù)計在隨機(jī)化后48 h內(nèi)因COVID-19等癥狀發(fā)作需要住院。②正在腎透析或根據(jù)腎臟疾病修正飲食(kidney disease modification diet，MDRD)估計腎小球?yàn)V過率 eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1。③患有以下任何一種情況：A.近期病毒載量>50拷貝·mL-1(無論 CD4計數(shù)如何)的人類免疫缺陷病毒 (HIV)感染者；B.過去6個月內(nèi)患有AIDS定義的疾病，HIV感染參與者只有在滿足穩(wěn)定的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案；C.中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<500×109·L-1。④有乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染病史，并伴肝硬化、終末期肝病、肝細(xì)胞癌、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和(或)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)；在篩查時>正常值上限的3倍。⑤血小板計數(shù)<100×109·L-1或在隨機(jī)分組前5 d內(nèi)接受血小板輸注。⑥正在實(shí)施或預(yù)計需要實(shí)施任何禁止的療法。⑦不愿意在第29 天之前放棄參與另一項(xiàng)使用研究化合物或設(shè)備的介入性臨床研究，包括那些用于 COVID-19等癥狀治療的化合物或設(shè)備。⑧對研究者確定的研究治療干預(yù)的任何組成部分有變態(tài)反應(yīng)或其他禁忌證。⑨在任何條件下，從調(diào)查人員看來，參與不符合受試者的最佳利益，或可能阻止、限制或混淆方案指定的評估，包括但不限于：A.預(yù)期不參與受試者隨機(jī)分組后存活超過48 h；B.近期有機(jī)械通氣史的受試者；C.患有可能限制胃腸道對膠囊內(nèi)容物吸收的受試者[3，5]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①住院和(或)死亡受試者的百分比，時限為最長29 d。全因住院是指在醫(yī)院或類似的急癥護(hù)理機(jī)構(gòu)中接受24 h以上的急癥護(hù)理。死亡是因任何原因引起的。②發(fā)生不良事件(AE)受試者的百分比，時限為最多約7個月。AE是臨床研究受試者的任何不良醫(yī)學(xué)事件，無論是否被認(rèn)為與研究干預(yù)有關(guān)，均與研究干預(yù)所使用措施暫時性相關(guān)。③因AE而停止研究干預(yù)的受試者百分比，時限為最多6 d。AE 是臨床研究受試者產(chǎn)生任何不良醫(yī)學(xué)事件，無論是否被認(rèn)為與研究干預(yù)有關(guān)，都與研究措施干預(yù)的使用相關(guān)[3，5]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①COVID-19每項(xiàng)目標(biāo)的體征與癥狀持續(xù)緩解或改善的時間，時限為最多29 d。評估從隨機(jī)化開始至研究第29天或之前每一天以持續(xù)緩解或改善每一項(xiàng)體征/癥狀的總天數(shù)。②COVID-19每項(xiàng)目標(biāo)的體征與癥狀出現(xiàn)進(jìn)展的時間，時限為最多29 d。對于每項(xiàng)目標(biāo)自我報告的體征與癥狀，評估從隨機(jī)化開始至研究第29天或之前每一項(xiàng)體征與癥狀出現(xiàn)進(jìn)展的總天數(shù)。③按WHO 10點(diǎn)結(jié)果評分量表評分，時限為29 d。WHO的結(jié)局量表是對臨床進(jìn)展進(jìn)行分類的10點(diǎn)順序評分。分?jǐn)?shù)范圍從0～10，分?jǐn)?shù)越高表明臨床出現(xiàn)疾病進(jìn)展。④WHO的10點(diǎn)結(jié)果評分量表的評分內(nèi)容如下：A.未感染，病毒RNA(-)，評分為0分；B.輕癥患者無癥狀，病毒RNA(+)，評分為1分；C.輕癥患者有癥狀，生活自主，評分為2分；D.輕癥患者有癥狀，生活需要他人協(xié)助，評分為3分；E.重癥住院人群，住院：無需氧療，評分為4分；F.重癥住院人群，住院：面罩或鼻導(dǎo)管吸氧，評分為5分；G.重癥住院人群，住院：無創(chuàng)通氣或高流量氧療，評分為6分；H.重癥住院人群，氣管插管機(jī)械通氣，pO2/Fi O2≥150或SpO2/Fi O2≥200，評分為7分；I.重癥住院人群，機(jī)械通氣，pO2/Fi O<150(pO2/Fi O<200)或使用血鈣活性藥物，評分為8分；J.重癥住院人群，機(jī)械通氣，pO2/Fi O<150+血鈣活性藥物，評分為9分；K.死亡，評分為10分[3，5]。

3.2臨床試驗(yàn) 支持美國FDA實(shí)施緊急授權(quán)法案(EUA)，批準(zhǔn)在研究的抗SARS-CoV-2新藥用于治療未經(jīng)接種SARS-CoV-2疫苗，非住院輕度至中度COVID-19癥狀的患者，及風(fēng)險為發(fā)展為嚴(yán)重COVID-19和(或)住院有癥狀的受試者，臨床數(shù)據(jù)是一項(xiàng)在研究的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，編號NCT04575597，隨機(jī)、雙盲、安慰藥對照的臨床試驗(yàn)，招募1637例受試者，經(jīng)篩選，1433例符合臨床試驗(yàn)入選條件，按1：1的比例隨機(jī)將受試者分為A組(n=716)，每隔12 h口服NHA膠囊800 mg或B組(n=717)服安慰藥，每天2次，連續(xù)5 d[3，5]。

3.2.1患者人口學(xué)與疾病基線特征 可評價的病例數(shù)：A組(n=716)、B組(n=717)和總病例數(shù)(n=1433)。依次順序列舉各項(xiàng)數(shù)據(jù)如下：①女性為384例(53.6%)、351例(49.0%)和735例 (51.3%)。②年齡組，18～49歲為484例(67.6%)、465例(64.9%)和949例(66.2%)；≥50歲為232例(32.4%)、252例(35.1%)和484例(33.8%)；中位年齡及范圍為42.0歲(18～90歲)、44.0歲(18～88歲)和43.0歲(18～90歲)。③COVID-19疾病至少有一種危險的風(fēng)險因素為712例(99.4%)、712例(99.3%)和1424例(99.4%)：肥胖為538例(75.1%)、518例(72.2%)和1056例(73.7%)；年齡>60歲為119例(16.6%)、127例(17.7%)和246例(17.2%)；糖尿病為107例(14.9%)、121例(16.9%)和228例(15.9%)；嚴(yán)重心臟病為86例(12.0%)、81例(11.3%)和167例(11.7%)；慢性腎病為38例(5.3%)、46例(6.4%)和84例(5.9%)；慢性阻塞性肺疾病為22例(3.1%)、35例(4.9%)和57例(4.0%)；活動性癌癥為13例(1.8%)、16例(2.2%)和29例(2.0%)。④COVID-19疾病嚴(yán)重程度：輕度為395例(55.2%)、390例(54.4%)和785例(54.8%)；中等為315例(44.0%)、323例(45.0%)和638例(44.5%)；嚴(yán)重或未知為6例(0.8%)、4例(0.6%)和10例(0.7%)。SARS-CoV-2病毒變異產(chǎn)生亞型毒株名稱：β亞型毒株，5例(0.7%)、6例(0.8%)和11例(0.8%)；α亞型毒株，12例(1.7%)、9例(1.3%)和21例(1.5%)；γ亞型毒株，37例(5.2%)、48例(6.7%)和85例(5.9%)；δ亞型毒株，237例(33.1%)、223例(31.1%)和460例(32.1%)；λ亞型毒株，14例(2.0%)、7例(1.0%)和21例(1.5%)；μ亞型毒株，76例(10.6%)、86例(12.0%)和162例(11.3%)；其他亞型毒株，為16例(2.2%)、16例(2.2%)和32例(2.2%)。尚不可評估序列數(shù)據(jù)為319例(44.6%)、322例(44.9%)和641例(44.7%)。COVID-19發(fā)作的時間或癥狀，從≤3 d至隨機(jī)化為342例 (47.8%)、342例 (47.7%)和684例 (47.7%)。鼻咽樣本中SARS-CoV-2 RNA的定性分析化驗(yàn)，可測病例數(shù)為615例(85.9%)、615例(85.8%)和1230例(85.8%)；無法檢測為54例(7.5%)、51例(7.1%)和105例(7.3%)。SARS-CoV-2核衣殼抗體：陽性為137例(19.1%)、147例(20.5%)和284例(19.8%)；陰性為541例(75.6%)、521例(72.7%)和1062例(74.1%)[3，5]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標(biāo) A組(莫努匹韋膠囊組)達(dá)到預(yù)期設(shè)定優(yōu)勢的中期分析標(biāo)準(zhǔn)；在第29天受試者在對患有抑郁癥的意向治療人群進(jìn)行修正，住院或死亡人數(shù)明顯減少，A組發(fā)病率較低，為28/385例(7.3%)，B組(安慰藥組)53/377例(14.1%)，兩組差異為-6.8%，95%CI(-11.3，-2.4)%，P=0.001。所有隨機(jī)化治療人群，修正意向治療人群，接受莫努匹韋膠囊治療患者，死亡率較低，在第29天內(nèi)住院或死亡的風(fēng)險為48/709例(6.8%)，而安慰藥組為68/699例(9.7%)，差異為-3.0%，95%CI(5.9，-0.1)%。預(yù)先指定的支持具體評估的分析，COVID-19疾病住院或死亡顯示莫努匹韋膠囊組死亡率45/709例(6.3%)，安慰藥組為64/699例(9.2%)，差異2.8%，95%CI(-5.7，0.0)%。針對受試者調(diào)整的事后分析結(jié)果與初步分析結(jié)果一致。研究結(jié)果的事件時間分析也與初步結(jié)果一致，住院率或第29天的死亡率約為31%，莫努匹韋膠囊組低于安慰藥組[危險比率為0.69；95%CI(0.48，1.01)]。A組在29 d有全因死亡率，死亡1例(0.1%)，安慰藥組死亡9例(1.3%)，A組全因死亡風(fēng)險較低，為89%，95%CI(14，99)%[3，5]。

3.2.3臨床療效評價次要標(biāo)準(zhǔn)及按基線特征分層統(tǒng)計觀察指標(biāo) 可評價的數(shù)據(jù)依次按A組、B組和兩組絕對風(fēng)險差異的百分比及95%置信限依次列舉如下：①女性為16/379例(4.2%)和27/344例(7.8%)，差異-3.6%，95%CI(-7.4，-0.2)%；男性為32/330例(9.7%)和41/355(11.5%)，差異-1.9%，95%CI(-6.5，2.8)%。②癥狀出現(xiàn)后的時間：≤3 d為25/339例(7.4%)和28/335例(8.4%)，差異-1.0%，95%CI(-5.2，3.2)%；>3 d為23/370例(6.2%)和40/364例(11.0%)，差異-4.8%，95%CI(-9.0，-0.7)%。③基線2019冠狀病毒疾病嚴(yán)重程度：輕度為19/395例(4.8%)和27/376例(7.2%)，差異-2.4%，95%CI(5.9，1.0)%；中度為29/311例(9.3%)和40/321例(12.4%)，差異-3.1%，95%CI(-8.1，1.8)%。④SARS-CoV-2核衣殼抗體基線狀態(tài)：陽性為5/136例(3.7%)和2/146例(1.4%)，差異2.3%，95%CI(-1.7，7.1)%；陰性為39/541例(7.2%)和64/520例(12.3%)，差異-5.1%，95%CI(-8.8，-1.6)%。⑤2019冠狀病毒疾病高危因素分析：A. >60歲為12/118例(10.2%)和16/127例(12.6%)，差異-2.4%，95%CI(-10.6，5.8)%；B.肥胖為46/507例(9.1%)和29/535例(5.4%)，差異-3.7%，95%CI(-6.9，-0.5)%；C.糖尿病為17/117例(15.9%)和17/117例(14.5%)，差異1.4%，95%CI(-8.2，11.1)%；D.嚴(yán)重心臟病為8/86例(9.3%)和9/78例(11.5%)，差異-2.2%，95%CI(-12.4，7.5)%。⑥種族：A.美洲印第安人或印第安人18/207例(8.6%)和21/199例(10.7%)，差異-1.9%，95%CI=(-7.8，4.0)%；B.亞裔7/25例(28.0%)和7/23例(30.4%)，差異-2.4%，95%CI[未計算(not calculated，NC )]；C.黑人10/157例(6.4%)和15/142例(10.6%)，差異-4.2%，95%CI(-11.1 ，2.2)%；D.白人29/556例(5.2%)和54/573例(9.4%)，差異-4.2%，95%CI(-7.3，-1.2)%。⑦基線SARS-CoV-2定性分析：A.可檢測為45/614例(7.3%)和61/613例(9.9%)，差異-2.6%，95%CI(-5.8，0.5)%；B.無法檢測為0/54例(0%)和0/51例(0%)，差異0.0，95%CI(-7.1，6.7)%；C.未知為3/41例(7.3%)和7/35例(20.0%)，差異-12.7%，95%CI(-29.9，2.9)%[3，5]。

4 不良反應(yīng)概況

莫努匹韋膠囊是美國FDA實(shí)施緊急授權(quán)法案(EUA)，加速批準(zhǔn)在研究的抗SARS-CoV-2的新藥，臨床試驗(yàn)研究只有一批臨床編號NCT04575597的隨機(jī)雙盲、安慰藥對照的臨床試驗(yàn)，納入1433例受試者分為A組(n=716)，每隔12 h口服莫努匹韋膠囊800 mg或B組(n=717)服安慰藥，每天2次，連續(xù)5 d，所發(fā)生的不良事件只能單獨(dú)列舉如下[3，5]。

4.1臨床試驗(yàn) 可評價的病例數(shù)A組(n=716)，B組(n=717)，依次順序列舉各組發(fā)生的不良事件，并估算兩組的差異：≥1項(xiàng)不良事件為216例(30.4%)和231例(33.0%)，差異為-2.5%，95%CI(-7.4，2.3)%；≥1項(xiàng)與治療方案相關(guān)的不良事件為57例(8.0%)和59例(8.4%)，差異為-0.4%，95%CI(-3.3，2.5)%；≥1項(xiàng)嚴(yán)重不良事件為49例(6.9%)和67例(9.6%)，差異為-2.7%，95%CI(-5.6，0.2)%；≥1項(xiàng)與治療方案相關(guān)的嚴(yán)重不良事件為0例和1例(0.1%)，差異為-0.1%，95%CI(-0.8，0.4)%；死亡為2例(0.3%)和12例(1.7%)，差異為-1.4%，95%CI(-2.7，-0.5)%；因一項(xiàng)不良事件而中斷治療方案的受試者為10例(1.4%)和20例(2.9%)，差異為-1.4%，95%CI(-3.1，0.1)%；與治療方案相關(guān)的不良事件為4例(0.6%)和3例(0.4%)，差異為-0.1%，95%CI(-0.8，1.1)%；嚴(yán)重不良事件為5例(0.7%)和13例(1.9%)，差異為-1.2%，95%CI(-2.5，0.0)%；與治療方案相關(guān)的嚴(yán)重不良事件為0例，差異為0%，95%CI(-0.5，0.5)%[3，5]。

5 適應(yīng)證

美國FDA發(fā)布EUA，緊急使用未經(jīng)批準(zhǔn)的莫努匹韋膠囊，抑制抗SARS-CoV-2新藥的核苷類似物，治療輕度至中度COVID-19，其高危進(jìn)展為嚴(yán)重COVID-19，包括住院或死亡，F(xiàn)DA批準(zhǔn)或授權(quán)2019冠狀病毒疾病治療方案的選擇是不可及的。莫諾匹韋膠囊未經(jīng)FDA批準(zhǔn)，用于治療COVID-19。在開始使用莫諾匹韋治療之前，仔細(xì)考慮已知和潛在的風(fēng)險和益處[3]。

6 緊急授權(quán)的使用限制

①莫努匹韋膠囊未經(jīng)授權(quán)用于18歲以下的兒科患者；②2019冠狀病毒疾病患者住院治療，若住院后開始服用莫努匹韋膠囊治療的益處尚未得到觀察；③不可連續(xù)服用超過5 d，其安全性和有效性尚未確定； ④不可用于SARS-CoV-2感染疾病的接觸前或接觸后的預(yù)防。⑤莫努匹韋膠囊只能根據(jù)州法律獲得許可或授權(quán)的醫(yī)生、高級執(zhí)業(yè)注冊護(hù)士和醫(yī)師助理為個別患者開處方，莫努匹韋膠囊的處方屬于治療抗感染類別的藥物。莫努匹韋膠囊僅在根據(jù)《法案》《美國法典》規(guī)定授權(quán)下緊急使用[3]。

7 劑量與服法

7.1劑型與規(guī)格 莫努匹韋只有膠囊一種劑型和一種規(guī)格，每粒膠囊含莫努匹韋200 mg[3]。

7.2推薦劑量與用法 ①每隔12 h口服莫努匹韋膠囊800 mg(4粒，200 mg膠囊)，連續(xù)5 d，無論是否進(jìn)餐時服藥均可；②在COVID-19確診后5 d內(nèi)服用莫諾匹韋；③根據(jù)公共衛(wèi)生建議，完成為期5 d的完整療程并繼續(xù)隔離對最大限度地清除病毒和減少SARS-CoV-2傳播至關(guān)重要[3]。

8 用藥注意事項(xiàng)與警示[3]

8.1胚胎-胎崽毒性及妊娠期婦女用藥 給妊娠婦女服莫努匹韋膠囊可能會造成胎崽傷害。目前尚無人用數(shù)據(jù)表明，在妊娠期間服用莫努匹韋膠囊可評估重大出生缺陷、流產(chǎn)或產(chǎn)婦及胎兒產(chǎn)生不良結(jié)局的數(shù)據(jù)；懷孕期間不建議服用莫努匹韋膠囊。一項(xiàng)動物繁殖研究，在器官形成期，孕大鼠喂飼莫努匹韋可導(dǎo)致胚胎-胎崽致死或致畸性，劑量為RHD，相當(dāng)于對NHA接觸量的8倍，≥RHD，是NHA接觸量的3倍。可抑制胎崽器官形成期的生長；對孕兔喂飼莫努匹韋，相當(dāng)于人類NHA接觸量的18倍，可致胎崽體質(zhì)量下降，若考慮給孕婦服用莫努匹韋膠囊時，必須向孕婦傳達(dá)妊娠期間服用莫努匹韋膠囊已知的和潛在益處及潛在風(fēng)險[3]。

8.2哺乳期婦女用藥 尚無關(guān)于母乳中是否存在莫努匹韋或其代謝物的數(shù)據(jù)。在大鼠哺乳期喂飼莫努匹韋，其哺乳幼崽血漿中檢測到NHA-TP。目前尚不清楚莫努匹韋是否對母乳喂養(yǎng)嬰兒有何影響，或?qū)θ橹置诹坑泻斡绊??；谀ロf對嬰兒可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，在服用莫努匹韋膠囊治療期間和服末次劑量后的4 d內(nèi)，不建議母乳喂養(yǎng)。哺乳期的個體可考慮中斷母乳喂養(yǎng)，并可考慮在治療期間和服末次劑量后的4 d內(nèi)抽吸和丟棄母乳。當(dāng)喂飼莫努匹韋的劑量≥250 mg·kg-1·d-1，在產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育研究中，在哺乳期幼崽的血漿中檢測到NHA-TP[3]。

8.3具有生殖潛力的女性和男性患者用藥 ①女性患者，根據(jù)動物研究結(jié)果，給妊娠動物喂飼莫努匹韋時可能對胎崽造成傷害。在開始服用莫努匹韋膠囊治療前，應(yīng)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)，評估有生育潛力的女性患者是否懷孕。建議有生育潛力的女性患者在治療期間和末次劑量后的4 d內(nèi)采用正確的避孕方法；②男性患者，雖然風(fēng)險很低，但尚未完成全面評估服用莫努匹韋膠囊是否可能對其后代有影響。建議有生育潛力伴侶，性活躍的個體在治療期間和末次服莫努匹韋膠囊后至少3個月內(nèi)，必需正確、持續(xù)地使用可靠的避孕方法。轉(zhuǎn)基因大鼠在喂飼莫努匹韋28 d，對肝臟體細(xì)胞和骨髓體細(xì)胞及干細(xì)胞進(jìn)行評估時，觀察到莫努匹韋無致突變性。與體細(xì)胞不同，生殖細(xì)胞，如卵子和精子，代代傳遞遺傳信息。一項(xiàng)計劃中的轉(zhuǎn)基因雄大鼠睪丸生殖細(xì)胞研究，將評估莫努匹韋對治療過的后代存在潛在影響[3]。

8.4兒科患者用藥 莫努匹韋膠囊尚未被授權(quán)用于<18歲的兒科患者。大鼠在為期3個月重復(fù)喂飼劑量的毒理學(xué)研究，觀察到骨和軟骨毒性。莫努匹韋對兒科患者的安全性和有效性尚未確定[3]。

8.5老年患者用藥 ≥65歲及較年輕患者在接受莫努匹韋膠囊治療后，患者之間的安全性和耐受性無差異。不建議根據(jù)年齡調(diào)整劑量。老年患者NHA-TP藥動學(xué)參數(shù)與年輕患者相似[3]。

8.6腎損傷患者用藥 對于有任何程度腎損傷的患者，不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。腎臟清除不是NHA-TP有效的消除途徑。輕度或中度腎損傷對NHA-TP的藥動學(xué)參數(shù)無顯著影響。雖然尚未對eGFR<30 mL· min-1·(1.73 m2)-1或腎透析患者的NHA-TP 藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行評估，但嚴(yán)重腎損傷和終末期腎病患者(ESRD)預(yù)計不會對NHA-TP接觸量產(chǎn)生顯著影響[3]。

8.7肝損傷患者用藥 對于肝損傷患者，不建議調(diào)整劑量。臨床前數(shù)據(jù)表明，肝臟清除預(yù)計不是NHA-TP清除的主要途徑，肝臟損傷不太可能影響NHA-TP的接觸量[3]。

9 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

美國FDA對于重大傳染性疾病在全球流行，允許行使緊急使用授權(quán)(EUA)法案，批準(zhǔn)美國默克制藥集團(tuán)公司與美國Ridgeback生物治療公司聯(lián)合開發(fā)的莫努匹韋(molnupiravir)膠囊上市，莫努匹韋膠囊的核心成分是胞嘧啶核苷類似物，由美國埃默里大學(xué)首先研制，提供給默沙東制藥公司與美國Ridgeback生物治療公司聯(lián)合開發(fā)。WHO在日內(nèi)瓦的非盈利機(jī)構(gòu)“藥品專利池組織”(medicines patent pool，MPP)已與世界27家仿制藥制造企業(yè)簽訂協(xié)議，將為全球105個中低收入國家或地區(qū)免費(fèi)供應(yīng)高質(zhì)量、可負(fù)擔(dān)的口服抗新冠病毒仿制藥物及其制品，以促進(jìn)口服抗新冠病毒藥物在中低收入國家的可負(fù)擔(dān)和可及性，助力當(dāng)?shù)匾咔榉揽亍Ｄロf產(chǎn)品的核心成分是SARS-CoV-2的3CL蛋白酶抑制藥：重要品種是N4-羥基胞嘧啶核苷衍生物(NHA)及其在抗病毒領(lǐng)域的應(yīng)用。由美國埃默里大學(xué)在世界知識產(chǎn)權(quán)組織于2021年8月12日首先登記，登記號WO2021159044，在美國的申請日期為2021年8月19日，申請?zhí)朥S20210252033。此專利目前尚在實(shí)審中，若被授權(quán)，其專利保護(hù)期將在2041年8月19日期滿，筆者尚未查閱到在中國申請相應(yīng)的專利文件。