李曉娟，鄭勇，周天旭，張青霞

(1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥學部，國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100053；2.河北省唐山市豐南區(qū)醫(yī)院藥劑科，唐山 063300；3.遵義醫(yī)科大學附屬茅臺醫(yī)院藥劑科，遵義 564500；4.河北省容城縣人民醫(yī)院藥劑科，保定 071700)

吸入用布地奈德混懸液是目前常用的吸入性糖皮質(zhì)激素，具有抑制呼吸道炎癥反應、減輕呼吸道高反應性、緩解支氣管痙攣等作用，廣泛應用于下呼吸道感染、慢性氣道疾病等呼吸系統(tǒng)疾病[1-3]。眾所周知，全身用糖皮質(zhì)激素可導致白細胞升高[4-5]，而吸入用布地奈德混懸液作為一種局部用糖皮質(zhì)激素全身副作用較少，國內(nèi)外說明書[6-9]沒有描述對白細胞的影響。而白細胞升高的原因如果不能及時識別會干擾臨床治療方案的及時、正確制定。筆者通過1例肺部感染患者使用吸入用布地奈德混懸液后出現(xiàn)白細胞升高的不良反應的及時識別與全程藥學監(jiān)護，分析吸入用布地奈德混懸液導致白細胞升高的影響因素、發(fā)生機制、處理措施等，旨在為臨床吸入用糖皮質(zhì)激素引起全身不良反應的識別及安全使用提供參考。

1 病例概況

患者，男，83歲，身高155 cm，體質(zhì)量45 kg。因“間斷頭暈5年、發(fā)現(xiàn)起搏器電池電量耗盡1個月”就診于心內(nèi)科。5年前患者因頭暈、乏力考慮“完全性房室傳導阻滯，心動過緩，心室內(nèi)傳導阻滯”住院，植入雙腔全自動型(DDD)起搏器，經(jīng)治療后頭暈、乏力癥狀消失。術后規(guī)律隨診，頭暈、乏力癥狀未再出現(xiàn)。1個月前再次出現(xiàn)頭暈、乏力癥狀門診就診，發(fā)現(xiàn)起搏器電池電量耗盡，為更換起搏器于2020年9月20日收入心內(nèi)科。患者既往有高血壓13年，平素規(guī)律服用比索洛爾片5 mg，qd，血壓控制可；慢性阻塞性肺疾病多年(具體年限不詳)，平素規(guī)律服用孟魯司特鈉片10 mg，qn。

2 主要治療經(jīng)過

入院體檢：體溫36.5 ℃，心率94次·min-1，血壓132/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸率20次·min-1。神清，精神可，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，心音正常，未見其他異常。輔助檢查：2020年9月17日肺部CT顯示：支氣管擴張并感染，慢支肺氣腫；2020年9月20日心電圖：心房感知的心室起搏節(jié)律，異常ECG；實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞(WBC)10.23×109·L-1，中性粒細胞百分比(NEUT%) 83.20%，淋巴細胞百分比(LYM%) 9.1%。入院診斷：①心律失常，Ⅲ度房室傳導阻滯，DDD心臟永久起搏器植入術后，起搏器電池電量耗竭；②高血壓Ⅱ級，極高危；③慢性阻塞性肺疾??；④支氣管擴張伴感染?；颊呷朐汉笥?020年9月21日行起搏器更換術，術前給予頭孢呋辛鈉(1.5 g，qd)預防感染，術中患者呼吸困難不能平臥，考慮慢性阻塞性肺疾病急性加重，給予患者無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，術后3 h患者出現(xiàn)胸悶憋氣，急查床旁胸部X線片顯示右肺中下野氣胸，給予患者行右側(cè)胸腔閉式引流術，術后患者喘憋癥狀明顯好轉(zhuǎn)，先后給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(3 g，q8h)、亞胺培南/西司他丁鈉(0.5 g，q8h)抗感染治療。2020年9月30日因痰培養(yǎng)白念珠菌(++)，加用氟康唑膠囊(200 mg，qd)抗真菌治療。2020年10月2日，患者T 37.1℃，精神差，不能言語，右頸部、右胸及右上腹可觸及握雪感，右肺呼吸音低，左肺呼吸音清，左側(cè)中下肺可聞及濕性啰音，WBC 20.18×109·L-1，N% 89.8%。醫(yī)生電話咨詢臨床藥師，抗感染方案調(diào)整為米諾環(huán)素(50 mg，q12h)聯(lián)合哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉(4.5 g，q8h)抗感染治療，3 d后患者體溫下降至正常，白細胞逐漸下降，2020年10月15日降至11.16×109·L-1，期間降鈣素原(PCT)處于0.11～0.132 ng·ml-1。2020年10月15日因患者痰多不易咳出，加用吸入用布地奈德混懸液(1 mg，bid)聯(lián)合硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液(5 mg，bid)霧化吸入，加藥后第1天白細胞升高到14.92×109·L-1，PCT 0.05 ng·mL-1，之后白細胞持續(xù)升高，加藥6 d后升到21.48×109·L-1，PCT 0.089 ng·mL-1，期間體溫一直正常。臨床藥師通過查閱說明書、文獻，再結(jié)合患者病情和用藥變化，考慮患者的白細胞升高與吸入用布地奈德混懸液關聯(lián)性大，建議停用吸入用布地奈德混懸液；醫(yī)生接受停藥建議，其他治療方案不變(包括硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液)，停藥第1天白細胞下降為14.71×109·L-1，停藥第2天白細胞降為給藥前水平(12.51×109·L-1)。

3 藥學監(jiān)護

3.1吸入用布地奈德混懸液致白細胞升高新的不良反應的識別 筆者查閱國內(nèi)外吸入用布地奈德混懸液說明書[6-9]中未有白細胞升高的描述，檢索世界衛(wèi)生組織(WHO)個案病例安全報告全球數(shù)據(jù)庫(VigiBase)對公網(wǎng)站(http：//www.vigiaccess.org，2021年7月1日檢索)局部使用的布地奈德(鼻用噴霧和吸入制劑)有引起白細胞升高的案例(http：//www.vigiaccess.org)，并申請調(diào)取到1968年建網(wǎng)截至2020年5月5日VigiBase共有25例布地奈德局部使用導致白細胞升高/白細胞計數(shù)升高的案例報告，其中2例明確交代停藥后白細胞第2天回復正常。檢索CNKI、維普、萬方、Pubmed等數(shù)據(jù)庫有一篇兒童使用吸入用布地奈德混懸液導致白細胞升高的報道[10]以及一篇關于吸入用布地奈德導致白細胞升高的機制的研究報道[11]，所以筆者結(jié)合該患者病情和用藥變化，及時識別白細胞升高可能是吸入用布地奈德混懸液引發(fā)，建議醫(yī)生停藥后白細胞的快速恢復，進一步證實筆者的推測，并且屬于新的不良反應。

3.2吸入用布地奈德混懸液致白細胞升高的關聯(lián)性評價 根據(jù)國家 ADR 中心制定的藥品不良反應關聯(lián)性判定標準：①患者使用吸入用布地奈德混懸液前白細胞計數(shù)11.16×109·L-1，用藥后第1天白細胞升高到14.92×109·L-1，并且白細胞逐漸升高，用藥第六天升到21.48×109·L-1，用藥與不良反應出現(xiàn)有合理的時間關系；②吸入用布地奈德混懸液的國內(nèi)外[6-9]說明書雖沒有該不良反應，但文獻有吸入用布地奈德混懸液導致白細胞升高的報道[10-11]，且符合其特征。③停用吸入用布地奈德混懸液第一天白細胞即開始下降，停藥第二天白細胞降為給藥前水平，其他治療方案均沒有改變。④未再次用藥。⑤患者合并用藥中與ADR出現(xiàn)有合理時間關系的藥物只有乙酰半胱氨酸片和硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液，但是停用吸入用布地奈德混懸液后白細胞快速恢復至給藥前水平，而乙酰半胱氨酸片和硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液治療方案沒有變化且這兩個藥物說明書[12-14]沒有白細胞升高描述，可以排除這兩個藥物的影響?；颊呤褂梦胗貌嫉啬蔚禄鞈乙汉蟀准毎咂陂gPCT和CRP均正常、體溫正常、患者沒有感染面容和癥狀，不支持感染加重，可以排除疾病的影響。綜上所述，可排除合并藥物及本身疾病進展導致的白細胞升高。根據(jù)以上5條，可判定白細胞升高和吸入用布地奈德混懸液的關聯(lián)性評價結(jié)果為很可能。

進一步用Naranjo的APS評分標準[15]對吸入用布地奈德混懸液和白細胞升高關聯(lián)性進行分析：①已有吸入用布地奈德混懸液致白細胞升高的報道。②白細胞升高是在用吸入用布地奈德混懸液后發(fā)生的。③停用吸入用布地奈德混懸液后白細胞下降。④未再次用藥。⑤無法用其他藥物、因素及疾病進展解釋。⑥患者未使用任何安慰劑。⑦未測定吸入用布地奈德混懸液在血液及其他液體中的藥物濃度。⑧對此患者而言，未知藥物劑量與不良反應的程度的關系。⑨未知該患者過去對吸入用布地奈德混懸液或類似藥物產(chǎn)生白細胞升高的不良反應。⑩未發(fā)現(xiàn)存在客觀證據(jù)證實該反應?？偡种禐?分，關聯(lián)性判定結(jié)果為“很可能有關”。

3.3吸入用糖皮質(zhì)激素致白細胞計數(shù)升高的機制、影響因素 全身性糖皮質(zhì)激素誘導白細胞計數(shù)升高，目前研究有幾種機制，包括中性粒細胞從骨髓中釋放的增強、凋亡的延遲、中性粒細胞向組織遷移的減少以及中性粒細胞從邊緣向循環(huán)池的轉(zhuǎn)移[16-18]。有隨機對照研究[11]表明，吸入用糖皮質(zhì)激素是通過減少中性粒細胞粘附分子Mac-1和L-selectint的表達來增加血液中性粒細胞計數(shù)，進而導致的白細胞計數(shù)升高，是一種可能的機制，這與全身性糖皮質(zhì)激素給藥后的觀察結(jié)果相似。該研究同時提示連續(xù)吸入、更高劑量的糖皮質(zhì)激素和同時使用其他藥物(如短效β-激動劑)，可能會導致中性粒細胞、白細胞計數(shù)更多升高。應用吸入用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)白細胞計數(shù)升高的現(xiàn)象，是與用藥目的無關的現(xiàn)象，也就是吸入性糖皮質(zhì)素的不良反應，有可能影響臨床醫(yī)生決策，可誤導醫(yī)生認為患者感染加重，因而可能超時使用吸入性糖皮質(zhì)激素，并使用更強的抗菌藥物。因為白細胞升高的原因是吸入用糖皮質(zhì)導致的而不是感染誘發(fā)，所以抗菌藥物不僅無效還可能增加抗菌藥物相關不良事件，甚至有可能誘發(fā)細菌的耐藥性[19]，還會導致住院時間延長甚至長期大劑量吸入糖皮質(zhì)激素導致腎上腺皮質(zhì)抑制而危及生命[20]。

3.4吸入用糖皮質(zhì)激素致白細胞計數(shù)升高的處理 在排除細菌感染等疾病因素后，一旦確定為糖皮質(zhì)激素導致的白細胞計數(shù)升高，應立即停藥，密切觀察血常規(guī)及其他相關實驗指標變化。若是大劑量長期(療程大于3個月[21])使用吸入用糖皮質(zhì)激素導致的白細胞計數(shù)升高，因突然停藥可導致停藥反應，所以停藥時應逐漸減量，以減輕外源性激素對 HPA 軸的負反饋作用[22]，同時密切觀察血常規(guī)及其他相關實驗指標變化，一般白細胞會在停藥3 d后恢復到用藥前水平[10]。因本案例為小劑量短期(療程小于1個月)使用，不會導致停藥反應，需立即停用。

綜上所述，吸入用布地奈德混懸液在下呼吸道感染、慢性氣道疾病等呼吸系統(tǒng)疾病中廣泛應用，其導致白細胞計數(shù)升高的現(xiàn)象是與用藥目的無關的反應，且在藥品說明書中未有描述，筆者在臨床中積極從藥物方面進行考慮，充分發(fā)揮自己藥學專業(yè)的優(yōu)勢及高度職業(yè)敏感性，結(jié)合患者病情和用藥變化，及時識別白細胞升高為吸入用布地奈德混懸液的新的不良反應，協(xié)助臨床醫(yī)生優(yōu)化用藥方案，保障患者用藥安全。