黃志華 羅勤 趙智慧 趙青 柳志紅

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院，北京 100037)

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是機(jī)化的血栓長(zhǎng)期阻塞肺動(dòng)脈導(dǎo)致血流重新分布和肺微血管床重構(gòu)的一種疾病，屬于肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)的第四大類別，重癥患者可以導(dǎo)致右心衰竭和死亡[1]。CTEPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)過3個(gè)月規(guī)范抗凝治療后，影像學(xué)證實(shí)肺動(dòng)脈存在慢性血栓，且靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測(cè)定的肺動(dòng)脈平均壓≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，肺動(dòng)脈楔壓≤15 mm Hg。傳統(tǒng)觀念普遍認(rèn)為，CTEPH是急性肺血栓栓塞癥(acute pulmonary thromboembolism，APTE)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，即APTE的血栓未能及時(shí)完全溶解，反復(fù)發(fā)生血栓栓塞，血栓機(jī)化堵塞肺血管床，從而導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高。國(guó)際注冊(cè)登記研究顯示，75%的CTEPH患者存在APTE既往史[2]，說明仍有部分患者不存在APTE史；而對(duì)癥狀性APTE患者隨訪2年，CTEPH的發(fā)病率為0.5%～8.8%[3]，這提示APTE可能并非為CTEPH發(fā)生的唯一病因?，F(xiàn)從以下方面詳細(xì)闡述CTEPH發(fā)病機(jī)制的新進(jìn)展，旨在為疾病診治提供理論依據(jù)。

1 病理生理機(jī)制

1.1 高凝狀態(tài)

凝血因子Ⅷ水平升高是CTEPH的危險(xiǎn)因素，且與復(fù)發(fā)性血栓栓塞事件的發(fā)生有關(guān)[4]。常見的遺傳性易栓癥傾向，如Ⅴ因子Leiden點(diǎn)、凝血酶原基因、蛋白C、蛋白S和抗凝血酶的突變，均可增加靜脈血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其在CTEPH中的作用尚不明確。Wong等[5]僅在CTEPH高加索人亞組中發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅴ的Leiden突變?cè)龆唷４送?，抗磷脂抗體綜合癥、惡性腫瘤和非O型血等因素也都可能增加CTEPH血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 纖維蛋白溶解障礙

纖維蛋白溶解(纖溶)是血栓分解的初始階段，其依賴于受損的血管內(nèi)皮、組織纖溶酶原和纖溶酶原激活物抑制劑-1之間的相互作用。CTEPH的纖溶障礙主要表現(xiàn)為纖溶受損和纖溶抵抗。纖溶酶原激活物抑制劑-1的過度表達(dá)促進(jìn)膠原及其他胞外基質(zhì)蛋白的蓄積，導(dǎo)致瘢痕組織的形成，并起到穩(wěn)定血栓的作用[6]。Morris等[7]的研究表明CTEPH患者的纖維蛋白對(duì)纖溶酶介導(dǎo)的裂解具有抵抗作用。Miniati等[8]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原β鏈裂解在CTEPH患者中受損程度最為顯著。此外，纖維蛋白原Aα鏈Thr312A1a等位基因參與了纖維蛋白原α-α鏈的交聯(lián)，導(dǎo)致纖溶抵抗并增加CTEPH風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 炎癥機(jī)制

血管內(nèi)皮可通過抑制凝血、血小板激活和白細(xì)胞黏附而維持血管穩(wěn)態(tài)。病理性炎癥能破壞該抑制機(jī)制，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和肺血管重塑不良。研究表明，腦室-心房分流術(shù)、心臟起搏器感染和慢性骨髓炎等炎癥因素均與CTEPH的發(fā)生相關(guān)[2]。C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素(interleukin，IL)-6、IL-8、IL-10、γ干擾素誘導(dǎo)蛋白-10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和基質(zhì)金屬蛋白酶-9等炎癥因子在CTEPH患者血漿中明顯升高[4]。γ干擾素誘導(dǎo)蛋白-10作為一種誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化和遷移的趨化因子，能誘導(dǎo)纖維細(xì)胞增殖，在血栓不溶解和血管瘢痕組織形成中發(fā)揮著重要作用[9]。血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)，能對(duì)炎癥刺激作出反應(yīng)并參與白細(xì)胞遷移到血栓的過程[10]。研究表明，PECAM-1缺陷小鼠模型具有更持久、體積更大的血栓；而CTEPH患者肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)(pulmonary endarterectomy，PEA)標(biāo)本的PECAM-1表達(dá)也明顯降低[11]?？梢?，血管炎癥可引起內(nèi)皮功能障礙而抑制纖溶和血管再生，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 血小板激活

甲狀腺激素替代治療和脾切除術(shù)等血小板激活狀態(tài)已被認(rèn)為是CTEPH的危險(xiǎn)因素，這提示肺循環(huán)中血小板的持續(xù)活化和聚集是CTEPH發(fā)生的潛在機(jī)制[2]。血小板激活標(biāo)志物P選擇素在CTEPH患者中高度表達(dá)，易導(dǎo)致血小板的自發(fā)聚集[12]。血小板激活還可直接導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮障礙。神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)的發(fā)育性下調(diào)基因9支架蛋白是一種低氧誘導(dǎo)因子-1α上調(diào)介質(zhì)，能調(diào)節(jié)肺血管內(nèi)皮的病理性膠原沉積，其可通過與血小板P選擇素結(jié)合促進(jìn)肺循環(huán)內(nèi)血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而增加血栓形成的可能性。CTEPH患者血漿和肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中的神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)的發(fā)育性下調(diào)基因9的高表達(dá)，間接提示了局部缺氧可能是管腔持續(xù)性血栓形成的潛在機(jī)制[13]。

1.5 原位血栓形成

約25%和44%的CTEPH患者無APTE或深靜脈血栓病史[2]。這類患者可能具有臨床隱匿性APTE，或合并原發(fā)性肺動(dòng)脈原位血栓形成，從而導(dǎo)致慢性血管阻塞和PH形成。CTEPH與APTE血栓在病理方面存在顯著差異，前者主要為機(jī)化血栓，同時(shí)伴有再通區(qū)域、新血管生成、慢性炎癥以及原位新鮮血栓的形成。CTEPH原位血栓形成的潛在致病性細(xì)胞如下所述。

1.5.1 內(nèi)皮細(xì)胞

CTEPH內(nèi)皮細(xì)胞在鈣穩(wěn)態(tài)方面與對(duì)照組細(xì)胞有明顯差異，如血小板因子4、Ⅰ型膠原和趨化因子10等血管抑制因子顯著升高[14]。轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究也證實(shí)了炎癥、血栓形成和纖維化相關(guān)基因在CTEPH內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)顯著上調(diào)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β通路基因[15]。研究[16]報(bào)道，CTEPH患者血漿內(nèi)皮微粒含量顯著高于正常對(duì)照組，其能促進(jìn)細(xì)胞存活和血管生成，提示可能對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞起保護(hù)作用，但并不清楚其是否能促進(jìn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常增殖而增加CTEPH血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

1.5.2 肌成纖維細(xì)胞

在CTEPH近端血管重塑中，平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞均發(fā)生了增殖和遷移反應(yīng)。CTEPH血栓包含了肌成纖維細(xì)胞，表現(xiàn)為過度增殖、侵襲性和錨定非依賴性生長(zhǎng)，致使內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙并向間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化。CTEPH血栓還有其他增殖表型，如多能間充質(zhì)、成骨分化祖細(xì)胞和其他有利于新生內(nèi)膜形成的肌成纖維樣細(xì)胞[4]。肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞還可通過分泌多種血管活性物質(zhì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖，是PH發(fā)生的重要機(jī)制之一。

1.5.3 炎癥細(xì)胞

Quarck等[17]研究發(fā)現(xiàn)，CTEPH血栓中包含多種炎癥細(xì)胞，如B和T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。不同類型病變，如新生內(nèi)膜、血栓性、再通和動(dòng)脈粥樣硬化等，均與不同類型的炎癥細(xì)胞有關(guān)。巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞主要出現(xiàn)于動(dòng)脈粥樣硬化和血栓性病變，而血管再生可見于所有上述病變。在CTEPH晚期，全身炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，局部炎性細(xì)胞也浸潤(rùn)明顯，提示炎癥和血管再生可促進(jìn)CTEPH的發(fā)生。

1.6 肺微血管病變

CTEPH的肺血管病變包括肺動(dòng)脈近端機(jī)化血栓的機(jī)械性阻塞和遠(yuǎn)端的微血管病變[18]。后者病理表現(xiàn)近似于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，為肺細(xì)小動(dòng)脈、間隔靜脈增粗肥厚以及叢狀病變[18]。當(dāng)出現(xiàn)下列情況時(shí)，應(yīng)懷疑肺微血管病變?cè)贑TEPH進(jìn)展中起著主導(dǎo)作用：(1)肺動(dòng)脈中央血管阻塞程度和PH程度相關(guān)性較差；(2)無反復(fù)發(fā)作的血栓栓塞或成功行PEA術(shù)后，PH仍持續(xù)進(jìn)展；(3)血管竊血現(xiàn)象：PEA術(shù)后肺血流從未阻塞區(qū)域向行內(nèi)膜剝脫術(shù)的血管區(qū)域重新分布；(4)肺通氣灌注掃描缺損不明顯，但肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)極高。此外，來自肺動(dòng)脈閉塞下游的體動(dòng)脈側(cè)支的供血，進(jìn)一步加重了肺微血管重構(gòu)，導(dǎo)致PVR進(jìn)行性升高。內(nèi)皮素-1和IL-6基因在非堵塞段區(qū)的高表達(dá)，提示CTEPH微血管病變涉及了血管活性、增殖性和炎癥信號(hào)的參與。在無PEA手術(shù)指征或術(shù)后持續(xù)PH的CTEPH患者中，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑利奧西呱可顯著改善其臨床表現(xiàn)和血流動(dòng)力學(xué)，說明一氧化氮-環(huán)鳥苷酸途徑參與了CTEPH微血管病變的病理生理學(xué)過程。

2 CTEPH的治療

CTEPH的治療包括基礎(chǔ)、手術(shù)、介入及藥物治療?；A(chǔ)治療包括長(zhǎng)期抗凝治療、家庭氧療、利尿和康復(fù)治療。PEA通過移除肺動(dòng)脈內(nèi)的血栓和機(jī)化的內(nèi)膜恢復(fù)肺灌注，術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)和活動(dòng)耐量趨于正常，部分患者能達(dá)到治愈，是目前治療CTEPH最有效的方法。對(duì)于不適宜PEA手術(shù)或術(shù)后存在持續(xù)性PH的患者，可考慮球囊肺動(dòng)脈成形術(shù)(pulmonary balloon angioplasty，BPA)介入治療和/或靶向藥物治療[19]。因CTEPH肺微血管病變的病理特點(diǎn)與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓非常相似，目前已有大量在內(nèi)皮素-1、一氧化氮和前列環(huán)素等途徑中進(jìn)行的CTEPH靶向藥物研究?，F(xiàn)重點(diǎn)介紹靶向藥物在CTEPH中的研究和應(yīng)用現(xiàn)狀。

鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑利奧西呱和前列環(huán)素類似物曲前列尼爾是美國(guó)食品藥品管理局目前批準(zhǔn)的CTEPH治療藥物。CHEST-1研究[20]納入了261例無法行PEA或PEA后存在持續(xù)性PH的CTEPH患者，與對(duì)照組相比，利奧西呱組6分鐘步行距離(6-minute walk distance，6MWD)顯著增加，PVR顯著降低，且無明顯不良事件發(fā)生。CHEST-2[21]的長(zhǎng)期隨訪也證實(shí)了這一結(jié)果。RIVER研究[22]則發(fā)現(xiàn)，利奧西呱治療1年后，CTEPH患者三尖瓣環(huán)收縮期位移、右心室面積變化分?jǐn)?shù)等右心功能指標(biāo)均得到改善。前列環(huán)素類藥物亦可改善血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)耐量和心功能分級(jí)[23]。

其他PH靶向藥物在CTEPH治療中也有相關(guān)的研究，但目前仍處于超適應(yīng)證的應(yīng)用范疇。在BENEFiT隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[24]中，內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦可以改善PVR和心臟指數(shù)。MERIT-1研究[25]表明，馬昔騰坦可使CTEPH患者PVR降低27%，并可提高6MWD。AMBER-1研究[26]則證實(shí)了安利生坦在6WMD、血漿N末端腦鈉肽前體水平和PVR中的獲益。

在靶向藥物聯(lián)合治療方面，內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑或利奧西呱，均能顯著改善CTEPH患者的心功能分級(jí)、6MWD、平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)和PVR[27]。靶向藥物和BPA均能顯著改善6MWD、mPAP和PVR，但BPA療效更為顯著[28]。關(guān)于靶向藥物是否應(yīng)作為PEA或BPA的橋接治療，有研究[29]對(duì)36例擬行BPA的CTEPH患者提前給予口服利奧西呱治療3個(gè)月，結(jié)果顯示利奧西呱在治療初期可明顯改善心功能分級(jí)、mPAP和PVR，而BPA后這些指標(biāo)進(jìn)一步改善。最新研究[30]也表明，在服用利奧西呱6個(gè)月后，BPA可進(jìn)一步改善心排血量和PVR。綜上，對(duì)于嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的CTEPH患者，在PEA或BPA前應(yīng)用靶向藥物，可能會(huì)部分改善患者心功能、增加PEA或BPA耐受性并降低其風(fēng)險(xiǎn)，但不推薦因需使用靶向藥物而延誤PEA或BPA的治療。

3 結(jié)語

CTEPH是多個(gè)因素相互作用的結(jié)果，如高凝狀態(tài)、纖溶障礙、炎癥、血小板激活、原位血栓形成和微血管病變等，其可能不完全是APTE的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，不同患者發(fā)展到CTEPH的機(jī)制也不盡相同。對(duì)于無法手術(shù)及術(shù)后殘留PH的患者，如何靈活應(yīng)用靶向藥物和BPA，則需要更大規(guī)模的長(zhǎng)期隨訪試驗(yàn)來提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的深入，CTEPH患者的預(yù)后可望進(jìn)一步改善。