張曉麗 劉 毅

中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院臨床藥理及化妝品檢測中心，南京， 210042

毛囊角化病(keratosis follicularis, Darier’s disease, DD, OMIM 124200)由Darier和White于1889年首次報道，是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。DD由ATP2A2基因突變引起，具有完全外顯性和可變的表達能力[1]。該病呈反復發(fā)作的慢性病程，有多種臨床亞型，目前治療仍面臨挑戰(zhàn)。

1 遺傳基因與發(fā)病機制

1.1 遺傳基因 DD由染色體12q23-24.1上ATP2A2基因突變引起，該基因編碼肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(SERCA2)，負責將鈣從細胞質(zhì)泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而保持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的高鈣濃度，在調(diào)節(jié)表皮細胞間黏附及細胞分化中起重要作用[2]。所有患者均可檢測到ATP2A2基因突變。研究發(fā)現(xiàn)超過270種家族性和散發(fā)性ATP2A2基因突變，突變位點分散在整個基因中，未發(fā)現(xiàn)熱點突變[3,4]。突變類型包括錯義突變、無義突變、缺失突變、剪切位點突變、插入突變等，部分患者可同時存在兩種ATP2A2突變類型[3]。目前多認為DD存在表型異質(zhì)性，且基因型與DD表型的相關(guān)性尚不明確，但有研究發(fā)現(xiàn)位于SERCA2b蛋白S4-M4區(qū)域的突變與嚴重的神經(jīng)精神疾病表型存在顯著相關(guān)性[3,5]。

1.2 發(fā)病機制 ATP2A2基因突變導致SERCA2表達降低或功能障礙，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+濃度降低，橋粒和鈣黏蛋白功能受損，進而影響表皮細胞間黏附[2,3]。此外，SERCA2功能障礙也可通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激引起細胞間黏附異常、細胞凋亡，組織病理學表現(xiàn)為棘層松解性角化不良[6]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激指一種鈣穩(wěn)態(tài)破壞引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)錯誤折疊或未折疊蛋白聚集的反應，其誘導產(chǎn)生的生理水平的非折疊蛋白反應為包括分化在內(nèi)的細胞正常功能所必需，但慢性持續(xù)性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可誘導非折疊蛋白反應持續(xù)活躍，引起細胞凋亡[7]。紫外線照射和高熱等刺激因素可加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，從而導致疾病惡化[7]。藥物分子伴侶美格魯特(Miglustat)是一種葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶抑制劑，可減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，促進DD患者角質(zhì)形成細胞橋粒和黏附連接的結(jié)構(gòu)和功能恢復，進一步支持了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在DD發(fā)病機制中的作用[8]。

2 臨床表現(xiàn)

DD的首發(fā)年齡為6～20歲，多在青春期達到高峰，發(fā)病無性別差異。臨床特征為黃色到棕褐色的鱗屑性角化性丘疹和斑塊，常對稱分布于胸背部、發(fā)際線、面部等皮脂溢出區(qū)域及腋窩、腹股溝等皺褶區(qū)域，形成油膩外觀。指/趾甲受累可出現(xiàn)甲遠端V形缺損、紅白相間的縱向條紋、甲下角化過度等，可作為診斷該病的重要線索。點狀白斑也可作為輔助DD診斷的特征之一[9]。點狀白斑常在角化性丘疹發(fā)生前數(shù)年或與之同時出現(xiàn)，不僅累及脂溢性區(qū)域，軀干、四肢均可廣泛受累[9]。手足部皮損常見，表現(xiàn)為掌跖點狀凹陷和手足背角化性丘疹，偶有黏膜受累。

該病的臨床表現(xiàn)受多種因素影響，如紫外線照射、摩擦、高溫、出汗過多、感染、妊娠等[3,10]；藥物因素，如碳酸鋰可誘發(fā)或加重DD，文獻中也有少數(shù)關(guān)于地爾硫卓、干擾素(IFN)-α加重DD的報道[11,12]。某些女性患者在月經(jīng)期前癥狀加重。

臨床亞型包括肥厚型、疣狀型、水皰大皰型、糜爛型和間擦部位為主型。其他罕見的臨床亞型如肢端出血型、節(jié)段型、角化型、帶狀皰疹型及粉刺型等也被報道[13]。節(jié)段型被認為是一種遺傳鑲嵌現(xiàn)象，皮損通常沿Blaschko線分布，代表胚胎發(fā)生過程中分化細胞系的線性遷移[14]。合子后體細胞突變導致節(jié)段Ⅰ型，皮損通常局限于正常皮膚，沿Blaschko線單側(cè)分布；ATP2A2突變雜合子發(fā)生等位基因雜合性喪失導致節(jié)段Ⅱ型，病變更嚴重，線性分布的皮損出現(xiàn)在全身性DD中。少數(shù)情況下，DD也可僅局限于雙側(cè)臀部發(fā)病[15]。

3 并發(fā)癥和共病

DD病程慢性、反復發(fā)作，皮損的繼發(fā)性細菌/真菌感染是常見的并發(fā)癥，也可受單純皰疹病毒感染的影響而在原皮損及周圍皮膚出現(xiàn)卡波西水痘樣疹[16]。

近年有文獻報道DD有多種共病，提示本病是一種可累及多器官的綜合征[17]。ATP2A2突變可導致神經(jīng)精神疾病，如：抑郁障礙、精神分裂癥、癲癇、智力障礙等，可能機制為皮膚和大腦共同起源于外胚層及ATP2A2基因在腦組織中廣泛表達[1,18]。一項基于人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)DD患者并發(fā)1型糖尿病的風險增加至近2倍，可能是由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和Ca2+耗竭引起內(nèi)源性蛋白翻譯后修飾改變或錯誤折疊，從而產(chǎn)生新的自身抗原，激發(fā)自身免疫反應，導致β細胞破壞而發(fā)病[19]。此外，DD發(fā)生心力衰竭的風險升高，發(fā)病早于正常人，且女性發(fā)病率顯著高于男性[20]。

4 皮膚鏡與共聚焦顯微鏡表現(xiàn)

DD皮膚鏡下表現(xiàn)為位于粉紅色均質(zhì)背景中央的棕色多角形或卵圓形區(qū)域，周圍繞以白色光暈，分別對應著組織病理學表現(xiàn)中的角化過度與棘層松解[21]。更高的倍數(shù)下可觀察到毛囊周圍有油膩性棕色斑片[15]。共聚焦顯微鏡檢查顯示不規(guī)則的蜂窩狀圖案和暗色的多邊形區(qū)域，對應于棘層松解及基底層上裂隙；顆粒層可見大的、圓形、明亮的細胞，可能與組織學上特征性的“圓體”對應；真皮乳頭內(nèi)迂曲擴張的血管[22,23]。皮膚鏡與共聚焦顯微鏡檢查特征與DD典型的組織病理學表現(xiàn)具有良好相關(guān)性，可用作DD的無創(chuàng)性輔助診斷工具，有助于排除其他有類似臨床特征的皮膚病。

5 常規(guī)療法及治療進展

目前DD的治療仍面臨挑戰(zhàn)，治療目的為控制癥狀、預防感染及減少復發(fā)。避免高溫、出汗、紫外線、機械摩擦等加重因素，需每天涂抹防曬霜、穿寬松衣物、堅持使用含尿素或乳酸的潤膚劑作為日常保濕方案。繼發(fā)感染者應局部和/或系統(tǒng)應用抗菌藥物。

5.1 傳統(tǒng)治療 局部維A酸類藥物療效較好，糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及5-氟尿嘧啶等外用均有一定效果。有報道局部使用高濃度他卡西醇洗劑和防曬霜成功治療一例局限型DD患者，但維生素D3類似物在DD皮損中的作用尚不清楚[24]?？诜SA酸類藥物(阿維A酸、阿維A酯、異維A酸)對病情較重者療效最佳，但需長期用藥。近期一項回顧性研究表明長期系統(tǒng)應用低劑量維A酸類藥物(每天0.2～0.5 mg/kg)對中、重度DD患者安全有效[25]。部分月經(jīng)前加重的女性DD患者連續(xù)口服避孕藥后皮損改善[26]。

藥物治療無效的患者也可選擇手術(shù)切除、皮膚磨削術(shù)、激光剝脫等治療，尤其是皮損較為局限、肥厚者。切除/剝脫的深度對其療效非常重要，因為治療深度不夠?qū)е略缙趶桶l(fā)，有研究認為深度達真皮乳頭層才可成功治療[27]。脈沖染料激光治療DD可能通過其免疫調(diào)節(jié)特性而發(fā)揮作用[28]。

合并多汗癥和難治性DD患者也可使用皮下注射A型肉毒素治療，A型肉毒素可抑制汗腺神經(jīng)節(jié)后交感纖維中乙酰膽堿的釋放，通過減少出汗改善DD癥狀[29]。維A酸類單藥治療不足以預防DD復發(fā)，PUVA聯(lián)合口服維A酸類藥物對DD治療效果顯著，且可維持長期緩解[30]。一項小型試驗研究表明在需系統(tǒng)治療的DD患者中，光動力治療可作為DD的輔助療法，但不可替代維A酸類藥物[31]。

5.2 治療進展 近年多種藥物被研究用于治療DD，但仍缺乏大規(guī)模、多中心隨機對照臨床試驗研究。環(huán)氧化酶(COX)-2 抑制劑對DD治療有一定效果，其可能的機制是增加對COX-2的抑制可減輕紫外線照射對ATP2A2基因表達的抑制程度[10]。2例DD患者每天2次使用3%雙氯芬酸鈉(COX抑制劑)凝膠治療后均獲得明顯改善，耐受性良好[32]。納曲酮是一種長效阿片受體拮抗劑，低劑量時與μ1受體結(jié)合，同時納曲酮也是一種Toll樣受體拮抗劑，可導致TNF-α、IL-6和一氧化氮的減少，這些影響均與鈣穩(wěn)態(tài)有關(guān)[33]。納曲酮治療DD的研究中，6例DD患者接受納曲酮5 mg和鎂200 mg每天1次治療，療程12周，結(jié)果顯示低劑量納曲酮對嚴重患者無效，僅輕中度患者臨床癥狀明顯改善[34]。一例11歲DD患者經(jīng)局部抗生素、糖皮質(zhì)激素及口服多西環(huán)素治療效果均不佳，口服氯化鎂(300 mg/d)試驗性治療1個月后部分皮損明顯改善，但相關(guān)報道較少，其療效仍需進一步驗證[35]。此外，促炎性細胞因子IL-6加入培養(yǎng)的角質(zhì)形成細胞中可抑制ATP2A2基因表達，抗IL-6抗體有望用于治療該病或減少其復發(fā)[36]。美格魯特已被推薦用于治療囊性纖維化，將其加入DD患者角質(zhì)形成細胞中培養(yǎng)可促進黏附連接和橋粒正常成熟[8]，提示美格魯特有望成為DD新療法，但還需臨床研究驗證。

3例對常規(guī)治療無效的重度、頑固性患者局部接受光子和電子束放射療法后皮損明顯改善并長期緩解，但由于放射療法與腫瘤發(fā)生有關(guān)，僅將其作為DD治療的最后手段[37]。同種異體皮膚移植可促進上皮再生、減少電解質(zhì)和蛋白質(zhì)漏出量、改善體溫調(diào)節(jié)和止血、減輕疼痛等，常用于治療全層皮膚燒傷[38]。有報道一例同種異體皮膚移植術(shù)治療重癥DD患者的報道[38]。該患者皮損糜爛超過30%體表面積且合并銅綠假單胞菌、白念珠菌感染和敗血癥，在應用阿維A、抗生素和抗真菌藥的同時進行同種異體皮膚移植術(shù)，排斥反應較小，2個月后移植區(qū)皮膚完全愈合?；蛑委熑缒孓D(zhuǎn)錄病毒基因傳遞、位點特異性基因編輯技術(shù)等因轉(zhuǎn)染效率低、缺乏組織特異性和潛在的細胞毒性而受到限制[3]。

6 小結(jié)

DD是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，ATP2A2基因突變引起SERCA2功能障礙、Ca2+穩(wěn)態(tài)破壞從而導致DD的發(fā)生。該病具有典型臨床表現(xiàn)，角化不良和棘層松解等特征性組織學表現(xiàn)有助于明確診斷，皮膚鏡及共聚焦顯微鏡檢查也可用作DD的輔助診斷工具。目前治療仍面臨挑戰(zhàn)，新型藥物如COX抑制劑、納曲酮、氯化鎂、抗IL-6抗體和美格魯特，放射療法和同種異體皮膚移植術(shù)等可為其提供新的治療選擇。此外，基因治療將有望治療該病，但需進一步研究如何進行安全有效的基因編輯干預。