基于腸道菌群探討脾常不足理論防治兒童哮喘的意義

龍妙，徐麗

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽 110034)

支氣管哮喘是一種以咳嗽、喘息、胸悶、氣促為臨床表現(xiàn)的慢性氣道炎癥性疾病，具體的發(fā)病機制尚不明確，可能和免疫因素與環(huán)境因素雙重作用有關(guān)。全球有超3億人患有哮喘疾病，我國城市兒童患病率就高達(dá)2.38%，嚴(yán)重危害兒童身心健康[1]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將支氣管哮喘歸屬于“哮病”“喘證”，《丹溪心法》提出“哮喘專主于痰”，認(rèn)為痰飲是哮喘發(fā)病的關(guān)鍵因素。由于脾主運化，加上小兒脾常不足的生理特性，使得脾虛成為小兒哮喘最主要的病機。近年來隨著微生態(tài)假說以及基因測序技術(shù)的發(fā)展，腸道菌群與支氣管哮喘的關(guān)系被眾人所了解[2]。健脾類方劑可以作用于腸道菌群使之處于穩(wěn)態(tài)[3]，推測腸道菌群功能可能與中醫(yī)脾的生理功能有一定的相似。因此本文從腸道菌群角度出發(fā)，通過探討腸道菌群與哮喘的關(guān)系、腸道菌群與中醫(yī)脾的關(guān)系，提出脾虛是哮喘的關(guān)鍵病機，闡述調(diào)理脾胃調(diào)節(jié)腸道菌群防治兒童哮喘的意義。

1 腸道菌群概述

人體腸道內(nèi)有100萬億個微生物，1 000多種細(xì)菌。腸道菌群分為有益菌、機會致病菌和有害菌，其中以厚壁菌門、擬桿菌門等有益菌占主導(dǎo)。腸道菌群具有雙向調(diào)節(jié)作用，其平衡與宿主的關(guān)系在免疫防御、消化吸收、預(yù)防致病菌黏附等方面至關(guān)重要。兒童早期腸道菌群的不穩(wěn)定，可能和早期免疫系統(tǒng)發(fā)育不完全同時存在，容易受到外界因素的影響。例如，不同分娩方式出生的嬰兒，腸道菌群的結(jié)構(gòu)存在著明顯差異，主要表現(xiàn)在優(yōu)勢菌和致病菌的種類及數(shù)量上，這種差異性使得剖腹產(chǎn)嬰兒比自然分娩嬰兒患過敏性疾病的概率更高[4]。此外純母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道菌群中雙歧桿菌尤為豐富，對嬰兒健康和發(fā)育具有促進(jìn)作用[5]。早期抗生素的使用也對嬰幼兒腸道菌群的定植產(chǎn)生影響，將生命早期的哮喘小鼠暴露于萬古霉素中，腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，加劇過敏性哮喘的發(fā)生[6]。總之，嬰幼兒腸道菌群結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定易受到分娩方式、喂養(yǎng)方式、抗生素以及環(huán)境的影響，因此菌群失調(diào)在兒童時期表現(xiàn)得更為明顯。

2 從腸道菌群角度研究哮喘

2.1 腸道菌群與支氣管哮喘相關(guān)

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與哮喘之間存在關(guān)聯(lián)。王永安等[7]研究發(fā)現(xiàn)，健康小鼠與哮喘小鼠糞便中腸道菌群結(jié)構(gòu)存在明顯不同。孫大慶等[8]發(fā)現(xiàn)哮喘小鼠腸道內(nèi)的雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量均低于正常小鼠，而腸桿菌、白色念珠菌均高于正常小鼠。相關(guān)臨床實踐也證實了腸道菌群失調(diào)與哮喘的相關(guān)性。一項3歲以下哮喘患兒糞便腸道菌群觀察發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒糞便腸道菌群出現(xiàn)失調(diào)，主要表現(xiàn)為大腸桿菌升高、雙歧桿菌下降、B/E值下降，且在哮喘急性發(fā)作期這種菌群失調(diào)表現(xiàn)更突出[9]。研究[10]發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘患兒給予益生菌干預(yù)后，肺部炎癥反應(yīng)和氣道重塑被抑制，患兒肺功能明顯改善。

2.2 腸道菌群影響哮喘可能的作用機制

腸道菌群影響哮喘的機制尚不明確，目前沒有直接證據(jù)指示腸道菌群作用于哮喘，可能和腸道局部黏膜免疫導(dǎo)致的細(xì)菌移位有關(guān)，主要包括Th1/Th2、Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞。

2.2.1 Th1/Th2細(xì)胞

Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞均屬于輔助性Th細(xì)胞，Th1細(xì)胞主要分泌干擾素-γ(INF-γ)和白介素-2(IL-2)，Th2細(xì)胞分泌多種抑制炎癥細(xì)胞因子(IL-4、IL-10等)，Th1/Th2細(xì)胞水平與哮喘發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)。哮喘患兒菌群表現(xiàn)為低雙歧桿菌和高大腸桿菌水平，通過影響T-bet、GATA-3mRNA基因表達(dá)，使Th2細(xì)胞在T細(xì)胞分化中占絕對優(yōu)勢[11]。張利利等[12]發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可顯著降低卵清蛋白激發(fā)小鼠血清中IgE和IL-4水平，升高INF-γ水平。因此，腸道菌群影響哮喘的機制可能與其調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞比例及功能有關(guān)。

2.2.2 Treg細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)能夠抑制炎癥反應(yīng)，對于預(yù)防自身免疫性疾病和過敏性疾病至關(guān)重要。大多數(shù)研究報道哮喘患兒血清中存在Treg細(xì)胞數(shù)量減少和功能失衡[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)[15]，小鼠結(jié)腸中梭菌屬的定植能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生。Treg細(xì)胞還可被短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)，通過與Treg細(xì)胞誘導(dǎo)分離機制，抑制氣道炎癥而降低哮喘發(fā)病風(fēng)險[16]。實驗發(fā)現(xiàn)[17]，喂食高纖維飲食的小鼠短鏈脂肪酸增加，可逆轉(zhuǎn)小鼠過敏性肺部炎癥，相反喂食低纖維飲食因為較少接觸短鏈脂肪酸而易增加過敏性氣道炎癥。由此可得出，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞分化可能是其影響哮喘發(fā)病的機制。

2.2.3 Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞作為免疫性疾病的關(guān)鍵介質(zhì)具有強大的炎癥潛能，通過分泌參與炎癥組織破壞的促炎細(xì)胞因子(IL-17、IL-22、IL-23)來支持Th17細(xì)胞作為哮喘的主要驅(qū)動因素。與輕度哮喘相比，Th17細(xì)胞升高在中至重度哮喘患者中更為明顯[18]。研究發(fā)現(xiàn)[19]，分段絲狀細(xì)菌在腸道的定植導(dǎo)致血清淀粉樣蛋白A產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化。腸道菌群誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化也可能是影響哮喘的機制之一。

3 中醫(yī)脾與腸道菌群的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)中并沒有腸道菌群這一名詞，腸道菌群動態(tài)變化與中醫(yī)陰陽學(xué)說和整體觀念吻合。《素問·生氣通天論》提到：“陰平陽秘，精神乃治，陰陽離決，精神乃絕”，人體正常的生理活動依賴于腸道菌群的相對平衡，而無論有益菌或致病菌增多還是減少，腸道菌群的多樣性及豐度均降低，導(dǎo)致一系列炎癥疾病的發(fā)生。目前許多學(xué)者提出中醫(yī)脾臟與腸道菌群相關(guān)，并對兩者的關(guān)系有不同的闡述。閔東雨等[20]認(rèn)為中醫(yī)脾與腸道菌群是互根互用的關(guān)系，一方面脾主運化的功能依賴于腸道菌群平衡，另一方面腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致脾虛。邵鐵娟等[21]認(rèn)為中醫(yī)脾的功能涵蓋了西醫(yī)腸道菌群功能。陳銘詩等[22]則從抵御外邪角度闡述了“脾胃學(xué)說”與腸道菌群的相關(guān)性。

筆者認(rèn)為，中醫(yī)脾并非實實在在的某個器官，所有參與食物消化吸收過程的臟器及功能都屬于中醫(yī)脾的范疇，其包括了腸道菌群的功能?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》中提到：“脾氣散精……，水精四布，五經(jīng)并行”，食物首先經(jīng)過胃的受納腐熟，初步消化后變?yōu)槭趁樱滤陀谛∧c進(jìn)一步消化，經(jīng)脾氣的作用分為清濁兩部分并由小腸將精微部分吸收，再經(jīng)脾輸送于五臟六腑，營養(yǎng)四肢百骸。脾、胃、大腸、小腸共同參與了這個過程，其中小腸“受盛化物”“泌別清濁”功能是保證脾氣可以升清降濁的重要前提。曲華等[23]認(rèn)為腸道菌群功能與中醫(yī)小腸“受盛化物”“泌別清濁”功能切合。由此可知，腸道菌群是脾主運化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，脾失運化則腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)反過來又影響脾主運化。丁姮月等[24]發(fā)現(xiàn)，脾虛型小鼠腸道菌群豐度降低，擬桿菌門、藍(lán)藻門減少，變形桿菌和疣微菌門增多。研究發(fā)現(xiàn)[25]，脾虛會出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，經(jīng)四君子湯干預(yù)治療后可改善腸道菌群失調(diào)，說明可以通過中醫(yī)健脾的方法來恢復(fù)腸道菌群平衡。綜上我們可得出，中醫(yī)脾涵蓋了腸道菌群的功能，二者可以相互影響，因此臨床上可以運用健脾類方劑改善腸道菌群失調(diào)。

4 脾常不足理論在小兒哮喘中的運用

4.1 脾虛是小兒哮喘的主要病機

脾常不足理論來源于明代兒科醫(yī)家萬全“三不足二有余”的學(xué)術(shù)思想，是小兒特有的生理特點。兒童時期脾胃系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，消化功能還未健全，加上生長發(fā)育迅速，對水谷精微等營養(yǎng)物質(zhì)需求迫切，因此脾胃功能更加不足。脾主運化水液，為生痰之源，又為肺之母，小兒脾常不足運化失司，水液停聚生痰，久之形成伏痰。而哮喘的主要發(fā)病機制是痰阻氣道，小兒脾常不足所形成的伏痰成為其發(fā)病的夙根?！督饏T要略》“脾旺不受邪”和《內(nèi)經(jīng)》“正氣存內(nèi)，邪不可干”強調(diào)了脾在抵御外邪中的重要作用，這主要是由于人體內(nèi)的衛(wèi)氣營血均來源于脾胃所運化的水谷精微，脾氣不足則水谷精微不能濡養(yǎng)全身，機體易受外邪侵襲。小兒脾常不足，對外界環(huán)境抵抗力較差，容易受外邪襲擊而導(dǎo)致哮喘發(fā)生。張潔等[26]根據(jù)兒童的生理病理特點，提出脾虛是哮喘患兒的主要病機，主張調(diào)后天以養(yǎng)先天。董秀蘭等[27]將脾虛貫穿小兒哮喘的始終，無論發(fā)作期還是緩解期都重視調(diào)脾。因此，脾虛是小兒哮喘的主要病機，強調(diào)在哮喘臨床治療過程中應(yīng)重視調(diào)脾。

4.2 調(diào)理脾胃防治兒童哮喘

哮喘患兒腸道菌群失調(diào)已經(jīng)被證實，并且兒童脾常不足往往導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，反之亦然，因此脾虛與腸道菌群失調(diào)是兒童哮喘發(fā)作的病理基礎(chǔ)?；谌咧g的聯(lián)系，可以通過調(diào)理脾胃改善腸道菌群失調(diào)而達(dá)到治療兒童哮喘的目的。在臨床上，調(diào)理脾胃不僅靠中藥祛病，平時養(yǎng)護(hù)預(yù)防也尤為重要。

4.2.1 未發(fā)時養(yǎng)護(hù)以扶正

兒童可以從3個方面養(yǎng)護(hù)扶正以預(yù)防疾病。第一，鼓勵早期母乳喂養(yǎng)。母乳中具備小兒生長發(fā)育所需的所有營養(yǎng)，例如蛋白質(zhì)、鈣等，并且容易被消化吸收。同時母乳中的免疫因子可以增強嬰兒免疫力，預(yù)防并減少嬰兒感染及慢性疾病的發(fā)生。第二，飲食調(diào)養(yǎng)。萬全指出：“若飲食無節(jié)，寒暑不適，則脾胃虛弱，百病生矣”，兒童時期對乳食沒有自主控攝能力，加上生活條件的改善及長輩們的溺愛，多食生冷、肥甘厚膩之品，常損傷脾胃而易患脾胃疾病和外感病。故強調(diào)飲食多進(jìn)食高膳食纖維食物(豆類、蔬菜等)，重視營養(yǎng)平衡，避免進(jìn)食過飽、過激(辛辣、寒涼)、過甜膩。第三，小兒推拿調(diào)理脾虛體質(zhì)。小兒皮膚嬌嫩，推拿可通過皮膚直接作用于體內(nèi)，促進(jìn)氣血運行，調(diào)和臟腑陰陽，防治疾病。鄧陳英等[28]選取30例脾虛體質(zhì)兒童，采用推拿聯(lián)合臍灸的方法，改善患兒脾虛體質(zhì)，健脾和胃，療效顯著。

4.2.2 既發(fā)時健脾以祛邪

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，具有健脾功效的中藥、穴位貼敷、推拿都能調(diào)節(jié)腸道菌群改善哮喘患兒的臨床癥狀。白術(shù)[29]、黨參[30]、茯苓[30]、黃芪[31]等健脾益氣類中藥均可以增加有益菌、抑制有害菌生長，減輕哮喘患兒炎癥反應(yīng)。彭穎等[32]發(fā)現(xiàn)，健脾益氣方四君子湯、補中益氣湯和理中湯能夠增加脾氣虛大鼠腸道菌群的多樣性，通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善脾氣虛癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘小鼠經(jīng)中藥復(fù)方參苓白術(shù)散干預(yù)治療后，其腸道菌群豐度以及多樣性增加，且氣道炎癥明顯減輕，說明參苓白術(shù)散可通過改善腸道菌群而發(fā)揮抗炎作用[33]。周英等[34]研究發(fā)現(xiàn)七味白術(shù)散能夠調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)炎癥因子表達(dá)，抑制哮喘氣道高反應(yīng)性。熊英等[35]發(fā)現(xiàn)捏脊法對于脾虛型哮喘的腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，可明顯逆轉(zhuǎn)哮喘的肺部炎癥，對兒童哮喘的防治具有積極優(yōu)勢。鄉(xiāng)世健等[36]發(fā)現(xiàn)冬病夏治方穴位貼敷對于哮喘具有良好的治療效果，可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度及多樣性影響機體免疫。

綜上，無論兒童哮喘處于發(fā)作期還是緩解期，都應(yīng)重視調(diào)脾的作用。一方面可通過早期飲食結(jié)構(gòu)、小兒推拿改善脾虛體質(zhì)預(yù)防哮喘發(fā)生。另一方面，通過健脾類中藥、穴位貼敷、小兒推拿等方法進(jìn)行哮喘干預(yù)治療，從而達(dá)到改善哮喘癥狀、減少哮喘發(fā)作、延緩疾病進(jìn)程的效果。

5 小結(jié)

腸道菌群通過誘導(dǎo)Th1/Th2細(xì)胞、Treg細(xì)胞、Th17細(xì)胞功能失調(diào)，從而參與哮喘的發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)脾主運化的功能涵蓋腸道菌群功能，脾虛可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)反過來也可影響脾。健脾法可調(diào)節(jié)腸道菌群，維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)?；谀c道菌群、哮喘與脾三者的關(guān)系，加上兒童臟腑嬌嫩、脾常不足，筆者認(rèn)為脾虛是兒童哮喘的主要病機。以調(diào)理脾胃為治法，從未發(fā)時養(yǎng)護(hù)扶正以及既發(fā)時健脾祛邪兩個方面來闡述兒童哮喘的防與治，為兒童哮喘防治提供新的思路，從而促進(jìn)中醫(yī)中藥的發(fā)展。