血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在治療心血管疾病中的研究進展

于 宏 李永東

1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特市 010000; 2 內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院心血管內(nèi)科

近年來，我國心血管疾病患病率呈持續(xù)上升趨勢，而心力衰竭是各種心臟疾病的發(fā)展結(jié)果，為國家和社會帶來沉重的負擔(dān)[1]。心力衰竭(以下簡稱心衰)的治療主要包括藥物治療和機械治療兩方面，而目前主要以藥物治療為主。在《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》明確指出血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin receptor blockers,ARB)+β受體阻滯劑+螺內(nèi)酯被稱為黃金方案，使心衰病死率有所控制[2]。在《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)將心衰分為射血分?jǐn)?shù)降低心衰、射血分?jǐn)?shù)中間值心衰和射血分?jǐn)?shù)保留心衰,在射血分?jǐn)?shù)降低心衰治療中稱ACEI或ARB或血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)+β受體阻滯劑+螺內(nèi)酯為金三角方案，并推薦可耐受ACEI或ARB類藥物，可直接用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)來替代[3]。ARNI其代表藥物為沙庫巴曲纈沙坦(Sacubitril/Valsartan，Sac/Val)，Sac/Val開啟了治療心力衰竭的新篇章。

Sac/Val通過抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)以抑制心肌重構(gòu)，抑制嗜鉻粒蛋白A(Chromogranin，CgA)表達以抑制心室重構(gòu)，抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)表達以減少心肌纖維化，從而發(fā)揮改善心功能作用。因此，Sac/Val在治療心血管疾病中有重要的作用，現(xiàn)對Sac/Val治療心力衰竭的作用機制及其應(yīng)用進展進行綜述。

1 ARNI的作用機制

1.1 抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng) 心衰發(fā)生時，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的激活為代償反應(yīng)，通過增加水鈉潴留、外周動脈血管收縮、心率及心肌收縮性來維持心臟射血量。交感神經(jīng)活動增加導(dǎo)致腎臟入球小動脈收縮和流經(jīng)腎小球的血流量減少，從而導(dǎo)致腎素由腎小球釋放到入球小動脈中，也會激活腎小球上的β1-腎上腺素受體，進一步刺激腎素的釋放[4]。血管緊張素原在肝臟中形成并且由腎素被轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶將血管緊張素Ⅰ切開，形成2個含有八肽的血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ是一種強大的血管收縮劑。血管緊張素Ⅱ刺激血管緊張素Ⅱ受體1在腎上腺球狀帶釋放醛固酮，這對心力衰竭的發(fā)生發(fā)展有重要影響[4]。纈沙坦是ARB類藥物，阻斷血管緊張素Ⅱ的生理作用，減少水鈉潴留，延緩心衰的發(fā)生。動物實驗表明口服Sac/Val在Sprague-Dawley大鼠中引起心房利鈉肽呈劑量依賴性增加(由于腦啡肽酶抑制)，并在高血壓雙轉(zhuǎn)基因大鼠中血壓呈劑量依賴性降低。在一項由健康者參加的隨機雙盲試驗中，其結(jié)果表明治療與腎素濃度和活性以及血管緊張素Ⅱ的增加有關(guān)。一項隨機、開放交叉研究中，納入了56名健康成人，口服Sac/Val 400mg和Val 320mg具有相同的效果[幾何平均比(0～∞)，90%可信區(qū)間：0.82～0.99][5]。以上動物實驗及臨床試驗表明Sac/Val具有抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)作用。

1.2 抑制CgA表達 CgA是顆粒蛋白家族中研究最多的成員，而較短的功能性CgA肽片段對心肌細胞死亡，缺血再灌注損傷和心肌Ca2+處理具有保護作用，并且還有誘導(dǎo)血管生成的作用。蛋白質(zhì)糖基化是重要的翻譯后調(diào)控機制，最近發(fā)現(xiàn)CgA分子在衰竭的心肌中被高糖基化。與其他急性心力衰竭患者相比，急性心力衰竭合并CgA濃度偏低的患者死亡率增加。其他研究也證明，循環(huán)性CgA的濃度與心力衰竭疾病階段同時增加。粒蛋白家族似乎影響心力衰竭的病理生理，而CgA糖基化過多可能直接與心力衰竭疾病的進展有關(guān)[6]。張凈將60名擴張型心肌病合并心衰患者作為觀察組，選取同期體健病人作為對照組，再將觀察組隨機雙盲分為A、B兩組，A 組給予培哚普利(起始2mg，口服，1次/d，逐漸增加劑量，直至目標(biāo)劑量8mg，口服，1次/d)，B組給予沙庫巴曲纈沙坦(諾欣妥25mg，口服，2次/d，每2周劑量倍增1次，直至目標(biāo)劑量200mg，口服，2次/d，調(diào)整至最大耐受劑量后維持治療直至3個月)，其試驗結(jié)果是觀察組CgA水平(291.96±165.64)mg/L明顯高于對照組(49.39±12.70)mg/L(P<0.01)，又一次證明了CgA水平與心衰嚴(yán)重程度成正比；觀察組經(jīng)治療后B組CgA水平(165.3±77.68)mg/L較A組(224.2±101.18)mg/L下降更明顯(P<0.05)，證明了Sac/Val具有抑制CgA表達作用[7]。

1.3 抑制TGF-β表達 抑制心肌重塑的關(guān)鍵在于抑制心肌纖維化，其主要是由肌成纖維細胞的形成和細胞外基質(zhì)分泌過多造成的[8]。細胞外基質(zhì)由肌成纖維細胞分泌到組織間隙中，為心肌提供了結(jié)構(gòu)支持作用，對受損心肌起著修復(fù)的作用[9-10]。正常的靜態(tài)成纖維細胞通過TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞后，才有了產(chǎn)生細胞外基質(zhì)和組織修復(fù)的能力，導(dǎo)致心臟纖維化并最終導(dǎo)致心力衰竭[11]。TGF-β通過促進心肌細胞凋亡和心肌肥大，進而導(dǎo)致心肌纖維化[12-14]。TGF-β結(jié)合成纖維細胞中的Ⅰ型和Ⅱ型受體以及TGF-β/Smad信號傳導(dǎo)通路，啟動了成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化的過程。肌成纖維細胞一旦形成，不僅會分泌細胞外基質(zhì)成分，還會分泌TGF-β、血管緊張素和內(nèi)皮素-1，它們以循環(huán)的方式進一步增加了更多成纖維細胞的形成和細胞外基質(zhì)沉積[15]。B型鈉尿肽抑制TGF-β調(diào)控基因的表達[16]，Sac/Val通過增加B型鈉尿肽水平來抑制TGF-β表達。在一項由鏈球菌素誘發(fā)的糖尿病合并心衰小鼠模型中評估ARNI作用和機制的動物試驗中顯示，Sac/Val組左心室纖維化面積的百分比明顯低于對照組(P=0.003)和Val組(P=0.04)，說明使用Sac/Val治療可顯著抑制 TGF-βmRNA 在心臟組織中的表達[17]。

2 ARNI的應(yīng)用進展

2.1 在射血分?jǐn)?shù)降低心衰中的應(yīng)用 PARADIGM-HF是一項隨機雙盲平行對照大型臨床試驗，其觀察主要終點是發(fā)生心血管死亡或首次心力衰竭住院的時間，與依那普利組相比，Sac/Val組可明顯降低心衰死亡率(危險比0.80，P<0.001)，降低心血管死亡率(危險比0.80，P<0.001)；因心衰住院的患者在 Sac/Val組和依那普利組各有537 名和658名(危險比0.79，P<0.001)。觀察次要終點：從基線到8個月在堪薩斯城心肌病問卷(KCCQ)的臨床分?jǐn)?shù)的平均變化是Sac/Val組減少2.99分，依那普利組減少4.63分[組間差：1.64分(0.63～2.65分)，P=0.001][18-19]?？傮w說來，Sac/Val可改善射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者的死亡率和再住院率，明顯改善預(yù)后。安全性上，Sac/Val組的低血壓和非嚴(yán)重血管水腫患者比例較高，但腎損傷、高血糖和咳嗽的比例低于依那普利組。

2.2 在射血分?jǐn)?shù)中間值心衰中的應(yīng)用 在PARAGON-HF試驗中，分組分析表明，婦女和射血分?jǐn)?shù)中間值患者可以從Sac/Val治療中獲得更多好處[20]。一項薈萃分析結(jié)果為與ACEI和ARB相比，Sac/Val顯著降低了射血分?jǐn)?shù)中間值心衰和射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者住院率并且改善心功能，但是心血管死亡率和全因死亡率未顯著降低。此外，NT-proBNP和LVEF未明顯變化。在安全性方面，Sac/Val可能會增加低血壓的風(fēng)險，但血肌酐升高的發(fā)生率在Sac/Val低于ACEI和ARB[21]。

2.3 在射血分?jǐn)?shù)保留心衰中的應(yīng)用 PARAGON-HF試驗旨在確定Sac/Val在慢性射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者的療效和安全性。經(jīng)過35個月的中位數(shù)隨訪后，與纈沙坦組相比，Sac/Val組的主要終點減少了13%(RR：0.87，95%CI：0.753～1.005，P=0.058)。但因心衰再住院率有所降低(RR：0.85，95%CI：0.72～1.00)，而對心血管死亡率沒有發(fā)現(xiàn)任何益處。關(guān)于次要標(biāo)準(zhǔn)，Sac/Val組觀察到生活質(zhì)量和心力衰竭癥狀顯著改善。低血壓和神經(jīng)性水腫的發(fā)病率較高，但高鉀血癥發(fā)生率較低[21]。與Val組相比，射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者中Sac/Val對LVEF的不同結(jié)果和不同治療益處有所貢獻，特別是在婦女和有癥狀的患者中，射血分?jǐn)?shù)略有降低。PARAGON-HF試驗結(jié)果表明，具有某些臨床特征的射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者且沒有經(jīng)過循證治療的患者，用Sac/Val治療可能有益。然而，ARNI在射血分?jǐn)?shù)保留心衰中的相關(guān)性仍未得到證實。因此，需要更多的分析和研究，以便更好了解這種異質(zhì)種群[22]。

3 小結(jié)

Sac/Val主要用于心衰的治療，通過抑制心肌重構(gòu)和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)改善心功能，降低心衰死亡率和再住院率，改善生活質(zhì)量，為家庭、社會和國家減輕了負擔(dān)，是心衰患者的福音。同時，Sac/Val在治療冠心病、高血壓、心律失常等心血管疾病發(fā)揮著同樣重要的作用，能夠改善長期預(yù)后，安全性高且耐受性好，值得廣泛應(yīng)用。