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      氧化三甲胺與老年慢性心力衰竭相關性的研究進展

      2022-11-27 23:19:27王章鄔真力
      實用老年醫(yī)學 2022年1期
      關鍵詞:屏障益生菌菌群

      王章 鄔真力

      作者單位:010010 內蒙古自治區(qū)呼和浩特市,內蒙古醫(yī)科大學(王章);010020 內蒙古自治區(qū)呼和浩特市,內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院老年醫(yī)學中心(鄔真力)

      CHF是各類心血管疾病發(fā)展的終末階段,病情復雜,發(fā)病率高,且預后不良。根據(jù)流行病學調查顯示,普通人群患病率約為1.0%~2.0%,老年人群患病率可達6%~10%。伴隨著人口老齡化加劇,我國老年CHF患病率及死亡率均呈明顯上升趨勢,年死亡率可達40%,成為心血管疾病最常見的死亡原因之一[1]。最新研究提示,老年CHF病人腸道微環(huán)境失衡,腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)高表達,被認為是影響老年CHF的獨立危險因素。而通過補充腸道益生菌,改變腸道菌群結構,降低血液中TMAO含量,有助于改善老年CHF病人癥狀及預后。本文就TMAO與老年CHF相關性進行綜述,旨在為老年CHF的防治提供新思路。

      1 老年腸道微環(huán)境改變

      腸道微環(huán)境是指腸道微生態(tài)環(huán)境,由胃腸道內眾多的微生物組成,這些微生物稱為腸道菌群。各類腸道菌群之間呈現(xiàn)動態(tài)平衡,在維持宿主健康中起關鍵作用[2]。健康成年人腸道菌群構成豐富,約有400~500種,主要包含有厚壁桿菌(phylum firmicutes)、擬桿菌(bacteroides)、變形桿菌(proteus)、放線菌(actinomyces)、梭桿菌(fusobacteria)和疣狀桿菌等[1]。健康的腸道微環(huán)境維持腸道屏障功能,包括機械屏障、免疫屏障、生物屏障、化學屏障、胃腸動力等5個部分。正常的腸道黏膜各細胞間緊密連接形成腸道機械屏障,淋巴組織及分泌的抗體維護腸道免疫屏障,與腸道菌群形成的腸道生物學屏障,有效阻止致病菌及內毒素入侵[2]。腸道黏膜分泌的黏液、消化酶及腸道內正常菌群分泌的代謝產(chǎn)物形成化學屏障,能夠裂解、殺滅細菌,抑制細菌在腸道上皮的粘附、定植及擴增,同時轉換細菌攻擊位點,使細菌與腸道分泌物結合,加速細菌隨糞便排出[3]。

      老年人消化系統(tǒng)功能逐步退化[4],其腸壁供血欠佳,腸道黏膜萎縮、變薄,腸道分泌的黏液及各類消化酶減少、活性減低,腸系膜淋巴結數(shù)量減少、體積減小,抗體分泌減少,最終導致腸道機械、化學及免疫屏障功能均減弱[5]。同時,由于老年人飲食結構單一,存在咀嚼能力減弱,吞咽困難,便秘頻發(fā)等原因,腸道菌群多樣性下降,優(yōu)勢菌種轉移,使有益菌群減少,病原菌感染風險增高,菌群代謝產(chǎn)物出現(xiàn)紊亂,生物學屏障遭到破壞[1]。此外,老年人腸道蠕動、排空速度減弱,胃腸動力明顯受損[6]。

      2 腸道微環(huán)境與老年CHF

      越來越多研究表明,CHF不單是以血流動力學障礙為特征的臨床綜合征,腸道微環(huán)境失衡及腸道代謝產(chǎn)物改變與CHF的病理生理過程密切相關。當CHF發(fā)生時,心輸出量減少,體循環(huán)再分配導致腸道灌注明顯減少,腸黏膜缺血壞死、連續(xù)性中斷、通透性增加,引起細菌易位、內毒素入血[7]。激活免疫系統(tǒng)釋放TNF-α、IL-1、IL-6等大量炎性介質,一方面誘導腸黏膜細胞凋亡,加重腸道屏障功能損傷,加速細菌及內毒素易位;另一方面損傷血管內皮細胞,引起心肌細胞代謝異常,最終導致心肌凋亡、心臟結構及功能改變[8]。同時,內毒素引起循環(huán)低胃泌素,出現(xiàn)胃排空延遲、腸蠕動減弱,加速腸道內致病菌生長,使腸道菌群構成及比例失衡[9]。Hayashi等[10]比較了CHF病人與健康對照組糞便中的細菌和真菌,結果表明,CHF病人比對照組更易感染致病細菌。同時,分析顯示念珠菌、彎曲桿菌和志賀菌與疾病的嚴重程度呈正相關。在老年人群中,由于其自身的腸道結構改變、菌群失調、腸道菌群代謝產(chǎn)物紊亂,使老年人腸道微環(huán)境與CHF的關系較其他年齡組更為密切,具有癥狀更重、預后更差的特點[11]。

      3 腸道代謝產(chǎn)物TMAO與老年CHF

      3.1 TMAO代謝與老年CHF TMAO是腸道菌群代謝產(chǎn)物三甲胺(trimethylamine,TMA)的肝內氧化產(chǎn)物,被認為是腸道微環(huán)境與CHF之間的關鍵介質。腸道菌群可以消化食物中膽堿、肉堿、磷脂酰膽堿等,形成TMA,TMA被腸道吸收之后轉運至肝臟,在肝臟黃素單氧化酶3(flavin-containing monooxygenases 3, FMO3)的作用下氧化成為TMAO,并通過腎臟排泄。不是所有的腸道細菌都能產(chǎn)生 TMA,較高的血液TMAO水平可歸因于具有TMA裂解酶的微生物組[12]?;蚍治霰砻?,在厚壁菌、放線菌和變形桿菌中表達促進TMA合成的相關基因,在乳酸桿菌、雙歧桿菌屬表達抑制TMA生成的相關基因[13]。TMAO參與氧化反應,可調節(jié)細胞內外滲透壓,促進核酸、蛋白質穩(wěn)定性,參與調節(jié)各種酶和激素的活性,其異常分泌與動脈粥樣硬化、高血壓、心房顫動、急性冠脈綜合征、CHF進展密切相關[14]。

      CHF引起腸道形態(tài)和功能顯著變化,腸道菌群失衡,腸道菌群代謝產(chǎn)物紊亂,老年CHF病人腸道微環(huán)境受損更重,更易感染致病細菌,導致TMA合成增多,通過受損腸道黏膜進入肝臟經(jīng)代謝引起循環(huán)高TMAO血癥[12]。TMAO的濃度與心功能分級具有相關性,在老年CHF病人中表達更高。一項動物實驗顯示,TMAO飼養(yǎng)的小鼠,CHF的易感性增加[15]。使用橫向主動脈弓縮窄模型誘導CHF大鼠的實驗結果顯示,與對照組相比,CHF組循環(huán)TMAO水平升高,病理性左室擴張,左室射血分數(shù)降低,循環(huán)腦鈉肽水平升高,肺水腫增加,心肌纖維化增加,心肌重塑[15]。另一項納入了720例CHF病人的研究顯示,CHF病人血液中TMAO水平顯著高于對照組,TMAO水平的升高與5年病死率呈正相關[16]。而與TMAO相關的心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE)發(fā)生的Meta分析顯示,高TMAO病人的MACE發(fā)生率升高62%,死亡率增加63%,且與既往心血管病史無關,同時,MACE發(fā)生率顯示出對TMAO的劑量依賴性[12]。因此TMAO水平升高可作為預測心血管疾病風險的一種獨立新因子。

      3.2 TMAO引起老年CHF機制 TMAO的作用機制尚在不斷研究中。研究表明,TMAO表達水平與左室射血分數(shù)下降、心肌間質細胞及血管周圍細胞纖維化、心肌重塑等密切相關[15]。

      深入分析TMAO與老年CHF進展相關性發(fā)現(xiàn),TMAO主要通過活化TGF-β/Smad信號通路、激活炎癥反應、促進成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化、促進成纖維細胞增殖遷移和膠原蛋白分泌引起心肌纖維化,最終導致心肌重塑[15]。TMAO在心肌纖維化過程中可能還涉及TLR4-NLRP3-TGF-β信號通路,NOD樣受體蛋白3 (NLRP3)炎性小體是NOD受體家族的重要成員之一,TMAO可通過增加Toll樣受體4(TLR4)的表達,激活NLRP3炎性小體,引起IL-β/pro-IL-1β、TGF-β、ColⅠ和Col Ⅲ水平的升高,促進心肌纖維化。研究證實,NLRP3可以調控TGF-β/Smad3信號通路,促進心肌纖維化的過程,造成心肌重構[17]。

      近年來研究人員發(fā)現(xiàn),TMAO亦可通過PI3K/AKT/mTOR信號通路提高心臟成纖維細胞的增殖活力,引起心肌重塑。而升高的TMAO水平與NF-κB蛋白表達增加、心室間質纖維化面積、心肌纖維化標志物水平相關,因此NF-κB亦被認為與心肌纖維化相關。

      同時,TMAO可通過抑制膽固醇逆向轉運,增加巨噬細胞上清道夫受體表達,導致巨噬細胞內膽固醇積聚,加速泡沫細胞形成,并可改變膽汁酸譜,抑制膽汁酸合成,促進動脈粥樣硬化形成,誘發(fā)并加快CHF終末事件的出現(xiàn)[18]。此外,TMAO通過誘導腎臟氧化應激反應,加快腎間質纖維化的進程,引起水鈉潴留,導致腎臟功能衰退,加快老年CHF的進展[19]。

      4 基于腸道代謝產(chǎn)物TAMO的老年CHF治療

      隨著研究深入,腸道微環(huán)境成為CHF治療的新靶點。有幾種治療策略可影響TMAO代謝,降低心血管疾病的發(fā)生率[20]。

      4.1 補充腸道益生菌 益生菌干預已被證實會影響腸道微生物群的含量,影響產(chǎn)生TMAO的菌群結構,從而改善CHF疾病進展[19]。益生菌主要有酵母菌、乳酸菌、雙歧菌、放線菌等。乳酸桿菌及雙歧桿菌與TMAO生成呈負相關,可直接減少循環(huán)TMAO含量,減輕其對心臟的毒害作用[21]。同時,益生菌可降低腸道微環(huán)境pH值,通過競爭病原體在腸道的結合位點,阻止病原菌侵襲、抑制病原菌的黏附定植及生長,實現(xiàn)調整腸道菌群結構,減少產(chǎn)TMAO菌群的豐度,有效減少TMAO生成,減輕心肌重構[19, 21]。此外,益生菌具有保護和修復腸道黏膜屏障的作用。有研究發(fā)現(xiàn),使用益生菌鼠李糖乳桿菌可減輕心肌肥厚[22]。

      4.2 飲食結構與腸道微環(huán)境改變休戚相關 富含纖維素的“地中海”飲食可以減少TMAO生成,繼而降低心血管疾病風險[23-24]。然而,老年人咀嚼功能減低、吞咽困難阻礙了對纖維素的攝入。但也有研究認為,腸道微生物群的組成在一生中幾乎沒有變化,調整飲食結構對心血管疾病的干預作用有限[21]。

      4.3 腸道微生物群移植——“糞菌移植” 該策略旨在取代病人腸道病原體,并將健康個體的糞便菌群引入高危病人體內,以減少產(chǎn)TMAO菌群豐度。該治療體現(xiàn)了微生物治療手段的臨床價值,但存在引入內毒素、產(chǎn)生排斥反應的風險,且無法實現(xiàn)制藥工業(yè)化生產(chǎn),病人接受度低,在老年人群中實現(xiàn)困難[25]。

      4.4 抗生素改變腸道微生物結構 抗生素的抗菌作用可以減少產(chǎn)TMAO菌群豐度,繼而減輕TMAO的心肌毒害作用。一項動物實驗研究也表明,接受抗生素治療的小鼠在恢復期間左心室功能改善。然而抗生素的抗菌作用沒有特異性,使用不當會殺死體內的有益細菌,產(chǎn)生耐藥性菌群,打破了腸道微環(huán)境的穩(wěn)定性,引起各種不良反應,無益于心力衰竭治療[26]。因此,我們應該權衡抗生素的不良反應和臨床療效。

      4.5 選擇性靶向關鍵酶抑制治療 有研究顯示,選擇FMO3抑制劑,可降低代謝產(chǎn)物TMAO濃度,增加了控制代謝物產(chǎn)生的潛力,從而減少罹患心血管疾病的風險。但FMO3抑制劑可誘發(fā)肝臟炎癥,其危害遠大于收益[27]。

      5 總結

      腸道微環(huán)境在CHF進展中扮演重要角色,而老年人是CHF主要患病人群,腸道微環(huán)境失衡成為老年CHF反復發(fā)作、病情復雜、預后不良及病死率高的一個重要原因。TMAO可誘導心肌纖維化,引起心肌重塑,將TMAO作為老年CHF一級預防的新型標志物將引起傳統(tǒng)心血管疾病危險因素的轉變,并為新的治療方法和專門針對腸道微環(huán)境調節(jié)的治療手段打開新的大門。

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