宋夢麗 李林鋒,2
(1.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江西 南昌 330000;2.江西省人民醫(yī)院,江西 南昌 330000)
根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報道,2019年全球十大死因的疾病中,冠心病穩(wěn)居榜首,占世界總死亡人數(shù)的16%。冠狀動脈造影是冠心病診斷的金標(biāo)準(zhǔn),為冠心病的診斷和治療帶來極大的益處。經(jīng)橈動脈冠狀動脈介入治療(transradial coronary intervention,TRI)具有創(chuàng)傷小、出血少、血管并發(fā)癥較少、無需臥床或臥床時間短、患者痛苦小等優(yōu)點(diǎn),已成為冠狀動脈介入治療的首選路徑,廣泛運(yùn)用于臨床診斷及治療領(lǐng)域[1-2]。而橈動脈穿刺部位的止血也是術(shù)后臨床護(hù)理的重點(diǎn)之一。目前臨床上對TRI術(shù)后橈動脈止血措施主要有紗布繃帶、彈力繃帶、止血器、止血材料聯(lián)合止血器等,雖種類繁多,但每種方法都有一定的缺陷[3]。因此,尋找一種操作方法簡便、患者舒適度高、手術(shù)并發(fā)癥少、安全可靠的包扎止血方法尤為重要。殼聚糖(chitosan,CS)止血海綿是一種止血效果好、組織相容性佳、生物降解快,還具有抗菌、促進(jìn)傷口愈合等一系列作用的新型止血材料?,F(xiàn)主要從TRI術(shù)后橈動脈止血的發(fā)展,CS的來源、發(fā)展、生物活性及TRI術(shù)后的應(yīng)用等幾個方面進(jìn)行綜述,旨在為CS止血海綿作為一種新型止血材料在TRI術(shù)后的研究和開發(fā)運(yùn)用提供參考。
橈動脈穿刺點(diǎn)止血方法眾多,止血不佳會導(dǎo)致穿刺部位出血、血腫、皮膚瘀斑、皮損、患肢麻木疼痛、手部發(fā)紺腫脹等不適,也可能會發(fā)生橈動脈痙攣、狹窄,形成假性動脈瘤、動靜脈瘺,甚至橈動脈閉塞等嚴(yán)重并發(fā)癥[4]。因此,對穿刺部位實(shí)施有效、便捷、合理的止血措施十分重要。臨床上,對于橈動脈止血,多是通過使用模擬手動壓迫的腕帶實(shí)現(xiàn)的,這種“非閉塞性”止血方式降低了橈動脈閉塞的風(fēng)險。
最初多采用紗布繃帶加壓止血,其止血效果是值得肯定的,同時具有取材簡單、成本低廉、方便實(shí)用等優(yōu)點(diǎn),但其操作相對復(fù)雜且耗時,本身不具有彈性,不能根據(jù)患者腕部周徑大小進(jìn)行靈活調(diào)節(jié),在止血的同時易壓迫靜脈,引起回流受阻,造成患者術(shù)后穿刺側(cè)肢體腫脹、疼痛等不適[3]。隨后根據(jù)傳統(tǒng)紗布繃帶的不足改進(jìn)到彈力繃帶壓迫止血,這種方法的優(yōu)點(diǎn)是操作簡便、壓迫時間短、患者舒適度高、血管并發(fā)癥少;缺點(diǎn)是其覆蓋面積較大,包扎松緊度不易控制,影響穿刺部位出血與血腫的觀察,同時也容易出現(xiàn)手部腫脹、淤青、麻木,穿刺點(diǎn)周圍皮膚青紫、破損、過敏等并發(fā)癥[5]。
橈動脈專用止血器的出現(xiàn),使TRI得到進(jìn)一步的發(fā)展。臨床上運(yùn)用的止血壓迫器主要有氣囊橈動脈壓迫器和螺旋橈動脈壓迫器兩種。這兩種止血器均具有操作安全有效,便于穿刺點(diǎn)出血觀察,可準(zhǔn)確調(diào)整壓力大小,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低等特點(diǎn)。閔英等[6]通過一項單中心、前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了常規(guī)彈力繃帶加壓止血法與氣囊加壓止血器在TRI術(shù)后的止血效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組對預(yù)防在院期間橈動脈血管并發(fā)癥的效果無明顯差異,且彈力繃帶加壓止血組的費(fèi)用明顯低于氣囊加壓止血器組。Cong等[7]比較研究了TRI術(shù)后三種止血方法的效果,發(fā)現(xiàn)氣動壓縮裝置(pneumatic compression device,PCD)組和旋轉(zhuǎn)壓縮裝置(rotary compression pad device,RCD)組較加壓敷料組術(shù)后止血時間更短,術(shù)后并發(fā)癥更少,患者舒適度更高,橈動脈閉塞率更低。而PCD組與RCD組之間的差異并不明顯,僅止血時間差異最為顯著[PCD組vs RCD組:(263±62)min vs (237±58)min,P<0.000 1]。但這兩種類型的橈動脈壓迫器對于肥胖或偏瘦人群,易出現(xiàn)腕帶過短、過長導(dǎo)致止血效果欠佳,且經(jīng)濟(jì)費(fèi)用相對較高。
隨著冠心病診療的發(fā)展和醫(yī)療水平的逐步提高,新型止血材料如CS止血海綿很快便因其優(yōu)異的止血效果和抗菌作用而流行起來。它不僅可實(shí)現(xiàn)對傷口的保護(hù),防止傷口污染滲血,且還具有抗菌、促進(jìn)傷口愈合等功效。Pathan等[8]通過一項單中心隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與PCD相比,CS-兒茶酚胺止血墊(InnoSEAL)更早地實(shí)現(xiàn)了TRI術(shù)后止血,患者的不適更少,且終止橈動脈監(jiān)測的時間更短,但兩組橈動脈閉塞率和出血并發(fā)癥無顯著差異。
CS是由從蝦、蟹等甲殼類動物的外殼中提取的甲殼素經(jīng)脫乙?;玫降囊环N天然陽離子多糖。CS無毒、無異味,具有良好的生物相容性、生物降解性,以及抗菌抑菌、促進(jìn)愈合、抑制瘢痕生成等諸多優(yōu)點(diǎn),在生物醫(yī)藥、食品、工農(nóng)業(yè)和化妝品等領(lǐng)域廣泛運(yùn)用[9]。1991年在國際學(xué)術(shù)會議上,歐美國家的科學(xué)家把其命名為繼蛋白質(zhì)、脂肪、糖、維生素和礦物質(zhì)等五大生命要素之后的第六生命要素,是21世紀(jì)人類不可缺少和無法替代的生命之源。由于CS自身優(yōu)越的物理、化學(xué)性質(zhì)及生物特性,加上可修改其基團(tuán)將其改性或與其他材料復(fù)合,近年來在醫(yī)學(xué)中對它的研究、開發(fā)與應(yīng)用取得了重大進(jìn)展[10-11]。以CS及其衍生物作為主要止血材料的快速止血劑止血效果突出、舒適度高、并發(fā)癥少,在止血領(lǐng)域應(yīng)用日益廣泛。
關(guān)于CS的止血性能及止血機(jī)制的研究已取得較大進(jìn)展,目前以CS為基質(zhì)的止血材料形式日趨豐富,如CS水凝膠、CS薄膜、CS止血粉、CS止血海綿等。CS的止血機(jī)制主要有以下幾點(diǎn):(1)CS對紅細(xì)胞的聚集作用。CS及其衍生物表面的陽離子能與紅細(xì)胞表面的陰離子結(jié)合使傷口處紅細(xì)胞大量黏附凝聚[12]。(2)CS對血小板具有促黏附和聚集的作用。CS上帶正電荷的胺基與血小板帶負(fù)電荷的磷脂酰膽堿基團(tuán)通過靜電相互作用促進(jìn)血小板聚集[13]。(3)CS可通過激活外源性凝血途徑和補(bǔ)體系統(tǒng)旁路實(shí)現(xiàn)止血作用[14]。(4)空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。從分子結(jié)構(gòu)上看,CS是一種線性糖胺聚糖,能構(gòu)建空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與血液成分相互作用,從而促進(jìn)凝血過程[14]。CS其自身的海綿結(jié)構(gòu),還能吸收創(chuàng)面大量滲血、滲液,與創(chuàng)面緊密貼合,從而減少血液和組織液滲出。CS的止血機(jī)制并不依賴于宿主的凝血途徑,因此可獨(dú)立于凝血系統(tǒng)工作,這使其成為凝血病患者理想的止血敷料?,F(xiàn)已研究證明可將CS改性或與其他材料結(jié)合制備其衍生物,能使止血性能得到大幅度提升[15]。
CS是自然界中唯一的堿性多糖,CS的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與其弱堿性有關(guān),表面的正電位可減少對創(chuàng)面周圍的刺激,從而緩解創(chuàng)口的疼痛感。一些科學(xué)家較早的研究[16]表明,甲殼素和CS及其衍生物對炎癥性疼痛均有鎮(zhèn)痛作用。在酸性條件下,CS能吸收發(fā)炎部位釋放出來的質(zhì)子離子,從而發(fā)揮減輕炎癥和鎮(zhèn)痛的作用。甲殼素則主要是由于吸收了血管緩激肽而起到止痛作用。CS能阻斷神經(jīng)末梢,減輕疼痛[17]。CS在炎癥區(qū)釋放的質(zhì)子能促進(jìn)葡萄糖胺殘基的氨基質(zhì)子化,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[17-18]。有研究[19-20]發(fā)現(xiàn)含有嗎啡的CS和N,O-羧甲基CS產(chǎn)品能提供8~12 h的鎮(zhèn)痛效果,優(yōu)于單一CS的鎮(zhèn)痛作用,這為將CS與鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合運(yùn)用或化學(xué)改性以提高止痛效果提供了新的研究思路。
CS及其衍生物已被廣泛用作無毒或低毒的抗菌材料[21],對多種細(xì)菌、真菌甚至一些病毒的生長和繁殖都具有較好的抑制效果。相對于一般抑菌劑,CS及其衍生物具有殺菌范圍廣、抑菌性強(qiáng)、殺菌率高等優(yōu)點(diǎn)。CS及其衍生物的抗菌機(jī)制有以下幾種推測[9,22]:(1)CS及其衍生物所帶正電荷與細(xì)菌或真菌細(xì)胞膜上的負(fù)電荷由于靜電吸附而相互吸引作用,通過改變細(xì)胞膜的通透性來干擾細(xì)菌或真菌的新陳代謝[14];(2)CS及其衍生物在吸附于細(xì)菌后,能進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)部干擾細(xì)菌DNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成,從而抑制細(xì)菌的生長[22];(3)CS及其衍生物能抑制細(xì)胞生長所必需的微量元素和營養(yǎng)物質(zhì)的攝取[23];(4)CS是一種螯合劑,能選擇性地在細(xì)胞壁表面螯合微量金屬,抑制微生物的生長及產(chǎn)毒[9];(5)CS能激活細(xì)菌或真菌等微生物幾丁質(zhì)酶活性,降解自身細(xì)胞壁幾丁質(zhì),損傷細(xì)胞壁,從而引起細(xì)胞裂解[9]。目前已有許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CS的抗菌性受CS的來源、脫乙酰度、分子質(zhì)量、濃度等的影響較明顯,同時環(huán)境的pH值、含水量、溶劑等外在因素對CS的抗菌能力也存在顯著的影響[23]。
近年來,由于其低毒性、生物降解性和優(yōu)異的止血性能,CS及其衍生物被認(rèn)為是一種潛在的、理想的促進(jìn)傷口愈合的材料[18,24]。傷口愈合是一個動態(tài)過程,涉及許多分子和細(xì)胞,如介質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。在傷口愈合的不同階段,CS發(fā)揮不同的作用。在創(chuàng)面修復(fù)的炎癥期,CS能加速多形核白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤和附著,促進(jìn)細(xì)胞遷移,刺激肉芽組織的形成,在肉芽腫性炎癥中發(fā)揮重要作用[24]。在創(chuàng)面修復(fù)的纖維增生或增殖階段,CS能促使成纖維細(xì)胞分泌白介素-8,刺激移行的巨噬細(xì)胞分泌與組織修復(fù)有關(guān)的調(diào)節(jié)因子,推動成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移[18];協(xié)助創(chuàng)傷部位膠原有序沉積,并提高創(chuàng)面天然透明質(zhì)酸合成水平[16]。在創(chuàng)面修復(fù)的瘢痕形成和組織重塑期,CS中存在的N-乙酰葡糖胺是真皮組織的主要成分,對瘢痕組織的修復(fù)至關(guān)重要。CS為皮膚組織的再生提供纖維素基質(zhì),促進(jìn)肉芽組織生成和成熟過程中Ⅲ型膠原的產(chǎn)生,能加快全層皮膚的愈合,阻止瘢痕生成[16]。Wang等[25]比較研究了CS敷料與常規(guī)紗布敷料在臨床手術(shù)出血創(chuàng)面的作用效果,發(fā)現(xiàn)CS敷料既能保護(hù)創(chuàng)面免受多種微生物的潛在感染,又能提供有益的微生物群以促進(jìn)皮膚免疫和創(chuàng)面愈合??傊珻S及其衍生物作為創(chuàng)面敷料,在保護(hù)創(chuàng)面不受外界環(huán)境污染和感染、維持創(chuàng)面周圍濕潤環(huán)境、加快創(chuàng)面閉合速度、縮短愈合時間等方面具有很好的潛力。
CS的加速止血、抑菌抗菌、生物兼容性、促進(jìn)愈合、有效鎮(zhèn)痛等性質(zhì)都賦予了它用作止血敷料的良好性能。但CS僅溶于弱酸性溶液,機(jī)械強(qiáng)度相對較弱,其溶解度以及在某些功能上存在缺陷,甚至有些會引起炎癥反應(yīng)[26]。CS基復(fù)合止血材料是目前新興的止血材料[11],通過改性技術(shù)引入其他化學(xué)成分或物質(zhì),以制備出止血性能優(yōu)異,生物相容性與組織相容性俱佳的止血海綿敷料。Fan等[27]研究開發(fā)了一種纖維素/CS復(fù)合海綿,該復(fù)合海綿止血效果佳,具有良好的生物相容性及抗菌活性,凝固能力優(yōu)于傳統(tǒng)紗布和明膠海綿,在不規(guī)則穿透傷口或深度創(chuàng)傷的快速止血方面具有潛在的應(yīng)用前景。Sakthiguru等[28]通過溶液澆鑄法制備了不同比例的CS、明膠和尿囊素組成的生物復(fù)合膜,測試了其生物學(xué)特性,結(jié)果表明:CS/明膠/尿囊素生物復(fù)合膜具有良好的血液相容性及生物相容性,出色的抗氧化、抗炎、抗菌等活性,可作為傷口敷料應(yīng)用的潛在候選材料。He等[29]將中藥康復(fù)新(kangfuxin,KFX)摻入海藻酸鹽(alginate,AG)/羧甲基殼聚糖(carboxymethyl chitosan,CMC)中,開發(fā)出多功能復(fù)合海綿(AG/CMC/KFX,ACK),測試了其生物相容性及止血和抗菌性能。在大鼠全層傷口模型,分別用AG海綿、AG/CMC(AC)復(fù)合海綿、紗布和含5%、10%、15%KFX不同濃度的ACK進(jìn)行實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明:含10%KFX的ACK能顯著促進(jìn)傷口閉合,在全層傷口愈合中有很大的應(yīng)用前景。目前,已研究和制備出多種CS復(fù)合止血材料,由于原料成分、比例、制備工藝等不同而具有不同的特點(diǎn)和應(yīng)用范圍,顯示出巨大的研究意義及市場潛力。
近年來,CS止血敷料被廣泛用于TRI術(shù)后。美國的HemCon公司曾研制的HemCon止血敷料,就是以CS為主要材料制得的。HemCon止血敷料止血效果優(yōu)異,與傷口的黏合時間為24 h,在極端天氣及急救領(lǐng)域均能發(fā)揮良好作用。徐美芳[30]將84例TRI術(shù)后患者按照1:1隨機(jī)分為CS組(CS止血敷料+紗布繃帶加壓包扎)和彈力繃帶組(彈力繃帶加壓包扎),觀察發(fā)現(xiàn)CS組的止血時間及血管并發(fā)癥明顯低于彈力繃帶組,得出CS止血敷料是一種TRI術(shù)后更為安全及有效的止血材料。
Dai等[31]將600例經(jīng)TRI術(shù)后患者隨機(jī)分為2組,第1組300例患者采用橈動脈壓迫型止血器(TR Band)進(jìn)行術(shù)后止血(CD組),第2組300例患者則采用CS基墊聯(lián)合彈力繃帶進(jìn)行壓迫止血(CS組),結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD組術(shù)后壓迫時間明顯長于CS組,CD組和CS組24 h內(nèi)橈動脈閉塞發(fā)生率為11.7%和5.4%,30 d后橈動脈閉塞發(fā)生率為10%和5%,由此認(rèn)為CS基墊與加壓裝置相比,前者TRI術(shù)后止血效果更好,橈動脈閉塞發(fā)生率更低,且使用CS基墊可顯著降低術(shù)后穿刺部位的滲血率。劉志郎等[32]將172例TRI術(shù)后的患者隨機(jī)分為A、B兩組,A組采用CS護(hù)創(chuàng)海綿聯(lián)合彈力繃帶壓迫止血,B組采用TR Band壓迫止血。觀察發(fā)現(xiàn)A、B兩組患者在治療的成功率、滿意度及術(shù)側(cè)手掌輕度腫脹發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組的壓迫時間明顯短于B組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);A組的術(shù)側(cè)手掌中重度腫脹發(fā)生率均低于B組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此得出CS護(hù)創(chuàng)海綿具有操作更方便實(shí)用、止血效果更佳、患者舒適度更高、血管并發(fā)癥更少等特點(diǎn)。Sattar等[33]進(jìn)行了一項InnoSEAL(兒茶酚偶聯(lián)CS基墊)聯(lián)合彈力繃帶與單獨(dú)使用TR Band的隨機(jī)對照試驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn),與TR Band相比,使用InnoSEAL在TRI術(shù)后的橈動脈閉塞率及出血并發(fā)癥更低。
索旻等[34]進(jìn)行了一項CS止血海綿聯(lián)合旋鈕式橈動脈壓迫器(觀察組)與單獨(dú)使用旋鈕式橈動脈壓迫器(對照組)在TRI術(shù)后穿刺部位止血效果的對比性研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在止血壓迫時間及患者滿意度方面,觀察組明顯優(yōu)于對照組,驗(yàn)證了新型止血材料CS和橈動脈壓迫裝置聯(lián)合止血的有效性。Kang等[35]探討了與單獨(dú)使用壓迫裝置相比,在壓迫裝置上方使用CS基墊的止血效果,將95例TRI術(shù)后患者按2:1的比例隨機(jī)分為研究組(RCD和CS基墊)和對照組(RCD)。觀察發(fā)現(xiàn)在主要終點(diǎn)止血時間方面,研究組明顯低于對照組(P<0.001),且兩組血管并發(fā)癥發(fā)生率均較低。這項研究證實(shí)在RCD上使用CS止血敷料可提高止血效果,且無其他并發(fā)癥。Roberts等[36]將40例接受心導(dǎo)管和/或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者在經(jīng)橈動脈入路后分為4組:10例患者單獨(dú)使用TR Band進(jìn)行機(jī)械壓迫120 min;另外30例患者分別使用CS止血墊(Clo-SurPlusRadialTM)聯(lián)合TR Band進(jìn)行60 min、45 min和30 min的壓迫。觀察發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用TR Band止血的中位時間為120.5 min,而使用60 min、45 min和30 min的CS止血墊與TR Band聯(lián)合止血的中位時間分別為60 min、45 min和30 min。與單獨(dú)使用TR Band相比,CS止血墊與TR Band聯(lián)合顯著縮短了經(jīng)橈動脈入路術(shù)后的止血時間。但因其樣本量過小,充氣與放氣依賴個人經(jīng)驗(yàn)且未采用盲法,使得很難充分比較4個隊列,關(guān)于CS止血墊有效性的明確結(jié)論還有待進(jìn)一步證實(shí)。最近Anchan等[37]進(jìn)行了一項關(guān)于疏水改性多糖殼聚糖(hm-P)與TR Band在TRI術(shù)后聯(lián)合運(yùn)用的首次人體臨床試驗(yàn)。他們對50例接受診斷性TRI的患者采用hm-P+TR Band的方式進(jìn)行術(shù)后快速止血觀察。觀察發(fā)現(xiàn)這50例患者的中位止血時間為40.5 min(四分位距:38~50 min),遠(yuǎn)短于美國橈動脈壓迫90~120 min的標(biāo)準(zhǔn),由此得出在TRI術(shù)后應(yīng)用hm-P+TR Band是安全可靠的,能快速、有效地止血。但該試驗(yàn)樣本量小、缺乏對照組、止血方式單一,可考慮在未來設(shè)置對照組進(jìn)一步評估hm-P的止血效果。
伴隨著社會的發(fā)展,中國人的生活水平不斷提高,人口老齡化趨勢日益明顯,冠心病的發(fā)生率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。PCI是診治冠心病的重要手段之一,是目前恢復(fù)心肌血運(yùn)再灌注、治療急性心肌梗死的首選方法。而目前經(jīng)皮橈動脈穿刺行冠狀動脈介入治療已成為冠狀動脈造影及PCI的首選血管通路。隨著器械及技術(shù)的不斷成熟,術(shù)后患者舒適度得到了更多的關(guān)注,術(shù)后止血方式也不斷發(fā)生改變,由最初的紗布繃帶到彈力繃帶,再到后來的專用止血器及止血材料與止血器的聯(lián)合使用。CS是一種可生物降解的、無毒的、無刺激性的多功能材料,2001年美國食品和藥物管理局已批準(zhǔn)CS在食品和藥物使用中是安全的[10]。CS在酸鹽狀態(tài)下可轉(zhuǎn)化為一種理想的止血劑,具有凝血、鎮(zhèn)痛、抑菌、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、抑制瘢痕形成等多種作用。它的主要缺點(diǎn)之一是在水和普通有機(jī)溶劑中的溶解度較差,機(jī)械性及延展性欠佳,這可通過化學(xué)修飾改進(jìn)或與其他化合物(如AG、纖維素、明膠等)制成復(fù)合材料來克服[27-29]。但其過敏反應(yīng)仍需引起注意,一些患者可能對其過敏,引發(fā)皮疹、腫脹、呼吸困難等不良反應(yīng)[26]。目前,國內(nèi)外一些相關(guān)研究表明止血材料(如CS)與止血器的聯(lián)合使用受益頗多,但這方面的大樣本研究相對較少。CS在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用已滲透到各個領(lǐng)域,并且其醫(yī)學(xué)價值還在不斷挖掘中。因此,在對CS深入研究的同時,可充分利用其自身的優(yōu)點(diǎn)與特性,將CS的應(yīng)用與創(chuàng)傷愈合、橈動脈止血器等研究的最新最熱研究方向相結(jié)合,擴(kuò)大CS應(yīng)用的同時,促進(jìn)新型生物醫(yī)藥材料及新技術(shù)的研究與開發(fā),為今后CS在冠狀動脈介入治療術(shù)后橈動脈止血的運(yùn)用和發(fā)展提供更加有價值的參考。