神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性吉蘭-巴雷綜合征：3例報道并文獻復習

張立霞 李貴陽

濰坊市中醫(yī)院腦病科 山東省濰坊市 261041

神經(jīng)節(jié)苷脂廣泛分布于人體各組織，其為細胞膜的主要成分，在神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高，在細胞生長、分化及信息傳導等方面起著重要作用，目前相關(guān)注射液用于改善帕金森病、急性缺血性腦卒中、腦外傷等所致的行為障礙及脊髓損傷后的神經(jīng)修復［1-6］。隨著其廣泛應用，目前研究發(fā)現(xiàn)患者應用神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)注射液后，體內(nèi)可產(chǎn)生抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體而導致自身免疫性周圍神經(jīng)損傷，病理顯示周圍神經(jīng)的脫髓鞘損害或軸突變性，表現(xiàn)為外源性神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）［7-8］，因而其與GBS的相關(guān)性逐漸得到大家的認可。本文回顧性分析3例外源性神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性GBS的臨床特征并進行相關(guān)文獻復習，以提高臨床醫(yī)生對該藥的認識及藥物不良反應的警惕，特別是對于有外傷、感染、手術(shù)等誘因的患者應慎用。

病歷資料

病例1 男性，71歲，因“四肢麻木無力3天”于2018年11月4日入住濰坊市中醫(yī)院。患者于10月22日因車禍致全身多發(fā)骨折入住外院，10月24日開始應用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液40 mg/d（1次/d，10 d）。入住濰坊市中醫(yī)院時查體可見四肢肌力2級，四肢肌張力減弱，雙側(cè)肱二頭肌腱反射(+)，雙側(cè)橈骨膜反射、肱三頭肌腱反射(-)，雙側(cè)膝腱反射(-)，雙側(cè)巴賓斯基征(-)，雙手腕關(guān)節(jié)以下痛覺減退，右側(cè)膝關(guān)節(jié)15 cm以下痛覺減退，左膝關(guān)節(jié)10 cm以下痛覺減退。神經(jīng)電生理檢查提示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，運動神經(jīng)軸索損害為主。腦脊液檢查蛋白定量0.807 g/L，有核細胞計數(shù)6×106/L，呈蛋白-細胞分離現(xiàn)象。血清抗GM1抗體為陽性。根據(jù)患者臨床資料，考慮為神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性GBS，予以人血免疫球蛋白25 g/d（1次/d，5 d）靜脈輸注，并輔以營養(yǎng)周圍神經(jīng)藥物及康復鍛煉等，治療過程中病情相對平穩(wěn)，住院30 d出院時感覺障礙有所減輕，但患者肌力改善不明顯。

病例2 女性，69歲，因“四肢活動無力3天，加重伴言語不利1天”于2019年5月6日入住濰坊市中醫(yī)院，患者發(fā)病前14日曾在外院行“頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)”，術(shù)后應用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液，具體用藥不詳。出院后于5月3日出現(xiàn)四肢無力，雙下肢為著，不能站立行走，雙上肢可持物，于5月5日出現(xiàn)言語不利，飲水嗆咳，患者癥狀持續(xù)進展，為系統(tǒng)診治收住濰坊市中醫(yī)院。入院時查體可見雙上肢肌力4級，雙下肢肌力2級，四肢肢體肌張力正常，雙側(cè)肱二頭肌腱反射及膝腱反射(+)，未見明顯感覺障礙，雙側(cè)巴氏征(-)。腦脊液檢查示蛋白定量0.525 g/L，有核細胞計數(shù)5×106/L，提示蛋白-細胞分離。神經(jīng)電生理檢查為四肢多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，運動神經(jīng)及感覺神經(jīng)纖維均受累，軸索損害伴脫髓鞘損害。臨床診斷考慮為神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性GBS，予以人血免疫球蛋白25 g/d（1次/d，5 d）靜脈輸注，后給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg（1次/d，10 d）靜脈輸注，入院即用甲鈷胺注射液及維生素B1肌肉注射以營養(yǎng)周圍神經(jīng)，同時予以針灸等物理治療措施，住院30 d患者雙上肢肌力4級，雙下肢肌力3級，病情穩(wěn)定出院，囑繼續(xù)服用B族維生素治療。

病例3 女性，71歲，因“摔傷致右上肢活動不利7 d”于2019年9月18日入住濰坊市中醫(yī)院手足骨科，19日行“右橈骨遠端骨折切開復位內(nèi)固定術(shù)”，手術(shù)順利。患者于9月11日摔傷后入住外院期間靜脈應用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液40 mg/d（1次/d，7 d，9月17日停用）。9月20患者出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，轉(zhuǎn)入濰坊市中醫(yī)院腦病科，9月22日出現(xiàn)右側(cè)肢體無力。查體：顱神經(jīng)(-)，感覺查體未見明顯異常，左上下肢肌力2級，右上下肢肌力1級，四肢肌張力降低，雙側(cè)肱二頭肌腱反射及膝腱反射(+)，跟腱反射未引出，雙側(cè)巴賓斯基征(-)。神經(jīng)電生理檢查提示多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，運動神經(jīng)軸索損害為主，臨床考慮患者為神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性GBS，治療上加用人血免疫球蛋白30 g/d（1次/d，6 d）靜脈輸注，同時靜脈輸注地塞米松磷酸鈉注射液10 mg/d（1次/d，16 d），輔以維生素B12注射液及維生素B1注射液營養(yǎng)周圍神經(jīng)。9月27日患者肢體無力加重且出現(xiàn)呼吸困難，予以吸氧，加用平喘化痰等藥物，經(jīng)綜合治療患者病情趨于穩(wěn)定，于10月6日出院，出院時患者四肢肌力2級。

討 論

GBS為一常見的自身免疫性疾病，累及神經(jīng)根及周圍神經(jīng)而致其出現(xiàn)脫髓鞘或軸突變性改變，臨床上主要表現(xiàn)為對稱性弛緩性肢體癱瘓、腱反射減弱或消失，腦脊液檢查常呈蛋白-細胞分離現(xiàn)象。本病多繼發(fā)于感染性因素，約70%的患者存在前驅(qū)感染史，如空腸彎曲菌感染，部分患者存在外傷、手術(shù)、腫瘤、疫苗接種等誘因。目前流行病學資料顯示GBS發(fā)病機制可能為細菌或病毒的脂寡糖與人類神經(jīng)節(jié)苷脂的糖肽類結(jié)構(gòu)相似，從而通過交叉免疫反應和分子模擬機制誘導機體產(chǎn)生神經(jīng)節(jié)苷脂抗體而致病［9］。

我國臨床上應用的外源性神經(jīng)節(jié)苷脂是從豬腦或牛腦中提取的神經(jīng)細胞功能物質(zhì)，其主要成分為含唾液酸的鞘糖脂，主要作用為改善細胞膜酶的活性、減輕細胞水腫，從而促進“神經(jīng)重塑”，包含神經(jīng)細胞的生存、軸突生長和突觸形成等［10］，對繼發(fā)性神經(jīng)退化起著保護作用。國外學者早在上世紀80年代就已經(jīng)注意到神經(jīng)節(jié)苷脂與GBS相關(guān)，Ilyas等［11］最早發(fā)現(xiàn)GBS患者的血清中存在高水平的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體。約60%的急性期GBS患者的血清或腦脊液中可檢測到抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，從而表明其在GBS發(fā)病中起著重要作用［12］。1991年Yuki團隊通過對家兔注射外源性神經(jīng)節(jié)苷脂，從而成功制造了GBS的動物模型，并在血清中檢測到高水平的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，且發(fā)現(xiàn)其病理學改變?yōu)橹車窠?jīng)的軸索變性，證實外源性神經(jīng)節(jié)苷脂可以誘導實驗動物發(fā)生軸索型GBS［8］。外源性神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性GBS一般無前驅(qū)感染病史，本文報道的3例患者均無前驅(qū)感染史，但存在外傷、手術(shù)、腦血管病的誘因。本病發(fā)病時間常發(fā)生于神經(jīng)節(jié)苷脂治療后的5～15 d，個別可于6周后發(fā)?。?3］。本文患者GBS癥狀出現(xiàn)在開始應用神經(jīng)節(jié)苷脂注射液的第7～14 天，與文獻報道的發(fā)病時間基本一致。3例患者中1例患者的血清抗GM1抗體為陽性，余2例未行抗體檢測；2例患者腦脊液呈現(xiàn)蛋白-細胞分離現(xiàn)象，1例未行腦脊液檢查；神經(jīng)電生理均提示四肢周圍神經(jīng)源性損害，2例為運動神經(jīng)軸索損害為主，1例為運動及感覺神經(jīng)軸索損害伴輕度脫髓鞘損害。結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查考慮2例患者為急性運動軸索性神經(jīng)病，1例患者為急性運動感覺軸索性神經(jīng)病。

目前本病的發(fā)病機制尚未完全明確。目前普遍認可的機制為應用外源性神經(jīng)節(jié)苷脂后，誘導體內(nèi)產(chǎn)生了抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體而引起自身免疫性周圍神經(jīng)損傷?，F(xiàn)有的研究認為急性運動軸索型GBS常與空腸彎曲菌感染有關(guān)，其血清中抗體以抗GM1抗體成分多見，而GM1主要位于周圍運動神經(jīng)的軸突膜上，尤其是郎飛結(jié)點處［8］，是唯一一種可通過血腦屏障的神經(jīng)節(jié)苷脂，抗GM1抗體與GM1結(jié)合后從而激活補體，抗體及其介導的補體復合物共同攻擊軸突膜，導致運動神經(jīng)軸索變性。因此，神經(jīng)苷脂源性相關(guān)的GBS多為急性運動軸索型，部分患者為急性運動感覺軸索型。此外抗體與補體復合物可能直接破壞鈉離子通道，使神經(jīng)細胞受刺激時Na+內(nèi)流減少，導致動作電位發(fā)生障礙［14］?？笹D1a抗體主要存在于軸突膜、郎飛結(jié)點處與末梢神經(jīng)，神經(jīng)節(jié)苷脂可與此抗體相互作用形成抗原決定簇，從而產(chǎn)生新的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體復合物，因而抗GD1a/GD1b抗體或者抗GD1b/GT1b抗體陽性的GBS患者病情常較重［15］。有研究團隊認為急性運動軸索型與急性運動感覺軸索型的發(fā)病機制可能相同，因而統(tǒng)稱為“軸索型GBS”，分子模擬及交叉免疫反應是GBS重要的發(fā)病機制，體液免疫和細胞免疫可能均參與了其發(fā)病過程［12］。手術(shù)、外傷等因素可能增加血管及神經(jīng)的暴露度，使抗體更加容易通過受損的血-腦屏障或者血-神經(jīng)屏障，從而啟動自身免疫，導致髓鞘和軸索的破壞而發(fā)生GBS。本文報道中3例患者存在外傷或者手術(shù)的誘因，注射神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)注射液后易出現(xiàn)GBS。Wu等［16］報道7例外源性神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性GBS主要為急性運動軸索型，且其抗GM1抗體和抗GD1a抗體水平明顯高于散發(fā)性的急性運動軸索型。本文報道3例患者中，2例為急性運動軸索性神經(jīng)病，1例為急性運動感覺軸索性神經(jīng)病，與文獻報道的GBS類型相符合。

外源性神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性GBS的治療原則除了立即停用神經(jīng)節(jié)苷脂外，還要迅速進行人血免疫球蛋白沖擊治療或行血漿置換治療，不推薦單獨使用糖皮質(zhì)激素治療［17］。目前靜脈注射人免疫球蛋白作為首選治療方案，推薦劑量為0.4 g/(kg·d)，連續(xù)應用5 d。若患者本身存在自身免疫性疾病或者有感染、外傷、手術(shù)等誘因，建議慎用神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)液體。外源性神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性GBS患者主要為軸索型GBS，較非外源性神經(jīng)節(jié)苷脂性GBS病情重，預后可能更差。因此，及時診斷、盡快停用神經(jīng)節(jié)苷脂，盡早靜脈應用丙種球蛋白或者進行血漿置換、營養(yǎng)周圍神經(jīng)并輔以康復鍛煉，積極預防并發(fā)癥，改善患者預后。本文3例患者均給予人血免疫球蛋白靜脈治療，2例結(jié)合激素治療，但臨床治療效果仍欠佳。

綜上所述，外源性神經(jīng)節(jié)苷脂作為一種外源性物質(zhì)，可誘導機體產(chǎn)生抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，患者應用后可能導致神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性GBS，特別是存在感染、外傷、手術(shù)等誘因的情況下，臨床應用時應嚴格掌握其適用證，慎重評估獲益風險。外源性神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性GBS病情重且進展快，致殘率高、病死率高，預后差，應盡早診斷盡早治療，臨床醫(yī)生應加強對該病的認識。