李佩文教授預(yù)防三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移常用藥對(duì)探析

張磊 張晨陽(yáng) 陳冬梅 萬(wàn)冬桂

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2 中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

據(jù)報(bào)道，乳腺癌已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的11.7%[1]，而三陰性乳腺癌是乳腺癌的一種特殊亞型，占全部乳腺癌的12%～20%[2]，其惡性程度高，治療手段少，容易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，晚期三陰性乳腺癌患者5 年生存率僅為13%[3]。李佩文教授為中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科首席專家，北京市國(guó)醫(yī)名師第三、四批全國(guó)名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)老師，致力于中醫(yī)藥防治惡性腫瘤研究50 余年，在常見(jiàn)腫瘤的中醫(yī)防治方面經(jīng)驗(yàn)豐富[4]，對(duì)三陰性乳腺癌術(shù)后及輔助放化療后的“空窗期”治療更是具有獨(dú)特見(jiàn)解，認(rèn)為脾腎虧虛、肝郁氣滯、痰瘀毒結(jié)是三陰性乳腺癌患者空窗期發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基本病機(jī)，主張以健脾補(bǔ)腎、疏肝解郁、化痰散結(jié)、解毒祛瘀為主要治法，三陰性乳腺癌較其他類型乳腺癌更易出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，尤其是肺轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移，李教授提出先安未受邪之地、預(yù)防為主的治療理念，為三陰性乳腺癌的防治提供了新的思路和方法。李教授善用藥對(duì)，相須相使，方簡(jiǎn)效佳，筆者有幸跟隨李教授門診學(xué)習(xí)，現(xiàn)將其預(yù)防三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的常用藥對(duì)進(jìn)行總結(jié)。

1 三陰性乳腺癌“空窗期”病因病機(jī)

1.1 脾腎虧虛、肝氣郁結(jié)是根本

李教授認(rèn)為三陰性乳腺癌空窗期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)與脾腎虧虛密切相關(guān)。脾為后天之本，氣血生化之源，如張景岳言：“脾屬土，土為萬(wàn)物之本，故運(yùn)行水谷，化津液以灌溉于肝心肺腎之四臟者也。”腎為先天之本，主藏精，育天癸，脾腎先后天互資互助，氣血天癸充盛則正氣存內(nèi)、邪不可干，但由于三陰性乳腺癌患者多見(jiàn)于有家族史的年輕女性[5-6]，稟受于父母的先天之精不足，加之化療藥物峻猛損傷脾胃而致脾腎兩虛、抗邪無(wú)力，出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。正如張景岳言：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病。”足厥陰肝經(jīng)歷絡(luò)乳房，乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與肝密切相關(guān)。李教授認(rèn)為乳腺癌患者本以肝郁為先[7]，三陰性乳腺癌患者由于缺乏有效治療手段，往往情志更為憂郁，肝郁病機(jī)更為顯著，《素問(wèn)·舉痛論》曰：“百病生于氣也?！比幦橄侔┗颊邞n怒郁悶，朝夕積累，肝氣郁結(jié)而致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，正如《外科正宗》言：“憂郁傷肝，思慮傷脾，積慮在心，所愿不得者，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚結(jié)成核?！惫式∑⒀a(bǔ)腎、疏肝解郁在防治三陰性乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過(guò)程中尤為重要。

1.2 余毒未盡、痰瘀互阻是關(guān)鍵

由于三陰性乳腺癌缺乏有效的治療靶點(diǎn)，放化療仍是其主要治療手段，李教授認(rèn)為放化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也耗損人體正氣，化療藥物及放射線帶來(lái)的毒邪趁虛入侵人體，且由于導(dǎo)致三陰性乳腺癌發(fā)生的癌毒性質(zhì)乖張，難以完全清除，內(nèi)外毒邪夾雜潛伏體內(nèi)，一旦毒邪積蓄到一定程度打破機(jī)體平衡，余毒增生浸潤(rùn)，就會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，如《中藏經(jīng)》言：“夫癰疽瘡腫之所作也，皆五臟六府蓄毒不流則生矣，非獨(dú)因榮衛(wèi)壅塞而發(fā)者也。”余毒內(nèi)停，影響氣血津液運(yùn)行，津停生痰，血滯化瘀，痰瘀互阻，復(fù)加患者術(shù)后離經(jīng)之血不能歸經(jīng)、化療傷脾生痰等因素的影響，痰、瘀膠結(jié)進(jìn)一步加速了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，如《丹溪心法》提及“痰夾瘀血，遂成窠囊”。故李教授在防治三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，往往秉持化痰散結(jié)、祛瘀解毒的治則，并注重及早干預(yù)、先安未受邪之地。

2 預(yù)防三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移常用藥對(duì)

2.1 黃芪-淫羊藿：健脾補(bǔ)腎

黃芪性微溫，味甘，歸肺、脾經(jīng)，長(zhǎng)于補(bǔ)氣升陽(yáng)健脾，《藥性歌訣》言“黃芪入藥，為強(qiáng)壯劑”?，F(xiàn)代研究表明黃芪具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、延緩衰老等作用[8]。淫羊藿性溫，味辛、甘，歸肝、腎經(jīng)，《本草經(jīng)疏》言：“淫羊藿，主陰痿絕陽(yáng)，益氣力，強(qiáng)志?！逼涓缓喾N補(bǔ)腎壯陽(yáng)的生物活性成分，并可通過(guò)多種機(jī)制提高機(jī)體免疫力及抗癌能力[9]。

李教授認(rèn)為脾為后天，腎為先天，脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生，三陰性乳腺癌患者空窗期常見(jiàn)倦怠乏力、腰膝酸軟等脾腎兩虛的癥狀，以黃芪、淫羊藿配伍，脾腎兼顧，補(bǔ)氣溫陽(yáng)并重，可以有效提高機(jī)體免疫力，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。臨證中李教授也常配合使用四君子湯、腎氣丸之劑以扶正培本、健脾補(bǔ)腎，若腹脹、便溏明顯者加砂仁、山藥添補(bǔ)脾運(yùn)化之力，水腫明顯者加生薏米、豬苓利水滲濕，夜尿頻者加益智仁、桑螵蛸補(bǔ)腎縮尿。常用藥量：黃芪15～30 g、淫羊藿10～15 g。

2.2 玫瑰花-合歡皮：疏肝解郁

玫瑰花味甘、微苦，性溫，歸肝、脾經(jīng)，功可疏肝解郁，《本草再新》言：“玫瑰花可舒肝膽之郁氣，健脾降火?！焙蠚g皮味甘，性平，歸心、肝、肺經(jīng)，善解肝郁，為悅心安神之要藥。二藥不僅可以抗焦慮抑郁，還能抑制乳腺癌細(xì)胞增殖[10-11]。

三陰乳腺癌患者大多伴有不同程度的焦慮抑郁，情緒問(wèn)題一定程度上促進(jìn)了腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[12]，李教授認(rèn)為其核心病機(jī)為肝氣郁滯，并與心、脾兩臟有關(guān)，臨證中善用花類藥物疏肝理脾安神，調(diào)暢情志，因其氣芳香，其性輕靈，芳香者可醒脾舒胃，行氣宣達(dá)心神，輕靈者可疏肝助清陽(yáng)上升，開(kāi)郁元神之腑，常取玫瑰花芳香宣通之效，配以合歡皮疏肝解郁，有效改善三陰乳腺癌患者空窗期肝氣郁滯的病機(jī)，預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。臨床中對(duì)于癥狀嚴(yán)重者可配柴胡疏肝散加減，并加用凌霄花、玳玳花以增強(qiáng)行氣解郁之效，若兼見(jiàn)失眠多夢(mèng)者可加酸棗仁、首烏藤養(yǎng)血補(bǔ)肝，乳房脹痛明顯者加路路通、橘絡(luò)行氣通絡(luò)。常用藥量：玫瑰花10～15 g，合歡皮15～30 g。

2.3 瓜蔞皮-山慈菇：化痰行氣

與其他類型的乳腺癌比較，三陰性乳腺癌更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移[13]，中醫(yī)認(rèn)為均與痰邪關(guān)系密切，由于肺為嬌臟，又為貯痰之器，痰邪易留滯于肺而成肺轉(zhuǎn)移灶。足厥陰之脈過(guò)乳房，上出額與督脈會(huì)于巔，痰邪循經(jīng)入絡(luò)腦則成腦轉(zhuǎn)移[14-15]。痰邪致病有頑固多變、無(wú)處不到的特點(diǎn)，如《雜病源流犀燭》言：“痰之為物……周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有?！迸c腫瘤轉(zhuǎn)移特性相似，故治痰對(duì)預(yù)防三陰性乳腺癌肺、腦轉(zhuǎn)移尤為重要[16]。

瓜蔞皮甘寒，歸肺、胃經(jīng)，《品匯精要》言其可“消結(jié)痰，散癰毒”。山慈菇性寒，味甘，微辛，入肝、脾經(jīng)，具有化痰解毒、消癰散結(jié)之效，《本草新編》曰：“怪病多起于痰，山慈菇正消痰之藥，治痰而怪病自除也?！睂?shí)驗(yàn)研究表明[17-18]，二藥可通過(guò)抑制多種信號(hào)通路發(fā)揮抗乳腺癌作用。

三陰乳腺癌患者易生痰濁[19]，李教授強(qiáng)調(diào)在空窗期應(yīng)以行氣化痰為要，以安未受邪之地，預(yù)防肺、腦轉(zhuǎn)移，山慈菇味辛，循肝經(jīng)，入元神之府，解毒化痰，瓜蔞皮甘寒，入肺，清肺化痰散結(jié)，二藥相伍則痰消結(jié)散，為李教授預(yù)防三陰性乳腺癌患者空窗期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移最常用的藥對(duì)，臨證中常輔以浙貝、菖蒲，以增強(qiáng)行氣化痰之力，并以生甘草調(diào)和藥性，緩解山慈菇小毒之性。前期研究[20-21]表明，以瓜蔞皮、山慈菇作為治療三陰性乳腺癌的主藥對(duì)，可以有效提高“空窗期”患者1、2 年無(wú)病生存率。常用藥量：瓜蔞皮10～15 g，山慈菇6～9 g。

2.4 牡蠣-鱉甲：軟堅(jiān)散結(jié)

二者均味咸，性微寒，歸肝、腎經(jīng)，功善軟堅(jiān)散結(jié)，《藥性論》曰：“鱉甲主宿食、癥塊、痃癖氣、冷瘕、勞瘦?！薄侗静菥V目》言：“牡蠣可化痰軟堅(jiān)，消疝瘕積塊。”劉彩鳳等[22]研究表明，鱉甲、牡蠣等軟堅(jiān)散結(jié)類中藥可有效消除結(jié)節(jié)并防止乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

李教授臨床觀察認(rèn)為，由于激素水平、疾病本身、社會(huì)、家庭等多重因素影響，三陰性乳腺癌患者除原發(fā)病灶外，空窗期常并見(jiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺結(jié)節(jié)、子宮肌瘤、卵巢囊腫等疾病，雖大多為良性，但仍對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響，乳腺結(jié)節(jié)病史更為乳腺癌復(fù)發(fā)的高危因素[23]，究其核心病機(jī)仍為肝郁痰凝。據(jù)此，李教授創(chuàng)立“一根藤上四顆瓜”理論，一根藤指肝經(jīng)，四顆瓜指甲狀腺、乳腺、子宮和卵巢，四者均在肝經(jīng)循行之處，其病變皆為肝經(jīng)之病也，三陰乳腺癌患者本以肝郁為先，經(jīng)絡(luò)不暢，復(fù)加多重壓力致痰凝氣滯，而生結(jié)節(jié)，結(jié)者散之，取鱉甲、牡蠣味咸氣寒之性，入肝經(jīng)而除寒熱邪氣，使?fàn)I衛(wèi)通，結(jié)節(jié)散，諸癥瘳，臨證中對(duì)于空窗期伴有形結(jié)節(jié)的三陰乳腺癌患者尤宜。常用藥量：鱉甲15～30 g，牡蠣15～30 g。

2.5 橘核-貓爪草：理氣散結(jié)

橘核味苦，性平，歸肝、腎經(jīng)，功善理氣散結(jié)，《濟(jì)生方》記載：“橘核丸可治卵核腫脹，偏有大小或堅(jiān)硬如石?！必堊Σ菸陡?、辛，性溫，歸肝、肺經(jīng)，有化痰散結(jié)之效，《中藥材手冊(cè)》言其可治頸上瘰疬結(jié)核?，F(xiàn)代研究表明[24-25]，二者均有廣泛的抗腫瘤、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用。

三陰性乳腺癌較其他類型乳腺癌更易出現(xiàn)腋窩等區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的患者預(yù)后往往更差[26]，故空窗期針對(duì)既往淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者要積極干預(yù)。中醫(yī)將腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為痰核、瘰疬范疇，李教授取類比象，認(rèn)為橘核、貓爪草外觀形態(tài)類似于腫大之淋巴結(jié)，故善用該藥對(duì)治療伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者。貓爪草力偏上行，可化痰散結(jié)消腫，主乳外淋巴結(jié)，橘核力偏下行，可疏肝絡(luò)，散結(jié)止痛，主乳內(nèi)淋巴結(jié)。二藥相伍，一上一下，升降平衡，結(jié)節(jié)自消。常用藥量：橘核10～15 g，貓爪草15～30 g。

2.6 半枝蓮-蛇莓：清熱解毒

半枝蓮性寒，味辛、苦，歸肺、肝、腎經(jīng)，蛇莓性寒，味甘、苦，歸肺、肝、大腸經(jīng)，二藥均有清熱解毒散瘀之功。

李教授認(rèn)為導(dǎo)致三陰性乳腺癌發(fā)生的是一種特殊類型的癌毒，其性稽留難祛，易走、易躥、易藏，在經(jīng)過(guò)手術(shù)、放化療治療后仍有余毒未清，余毒藏匿于臟腑滋生病絡(luò)而導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，故在治療過(guò)程中抗癌解毒尤為重要，半枝蓮味辛攜蛇莓入肺、肝之絡(luò)清掃余毒，蛇莓略有小毒之性，以毒攻毒、增強(qiáng)蕩滌癌毒之力，臨床中對(duì)于以邪實(shí)為主的患者尤宜。臨證中李教授會(huì)酌配陳皮、大棗、白術(shù)以防藥過(guò)寒涼，若患者肝功能異常，李教授常以性平無(wú)毒之石見(jiàn)穿代替蛇莓，并配伍白芍、甘草柔養(yǎng)肝體。常用藥量：半枝蓮15～30 g，蛇莓10～15 g。

2.7 紅花-水蛭：活血化瘀

紅花性溫味辛，歸心、肝經(jīng)，《本草匯言》記載紅花可破血、行血、和血、調(diào)血。水蛭味咸苦，性平，歸肝經(jīng)，《本草經(jīng)百種錄》曰：“水蛭性遲緩善入，遲緩則生血不傷，善入則堅(jiān)積易破?！眱伤幒嫌茫芍饜貉?，破積聚。

李教授認(rèn)為三陰乳腺癌患者空窗期出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，多因癌毒膠黏頑固，阻滯經(jīng)脈致氣血不行，瘀從中生，瘀久成積而致，法當(dāng)活血化瘀，紅花性辛溫，可行血中之氣，能瀉亦能補(bǔ)，水蛭破血而不傷正，二者合用以化瘀消積，臨證對(duì)伴有瘀血證表現(xiàn)的患者不論瘀血阻之新舊皆可用之。研究表明[27]，惡性腫瘤患者往往伴有血液高凝狀態(tài)，其表現(xiàn)與中醫(yī)之瘀血證類似，運(yùn)用活血化瘀法可改善患者高凝狀態(tài)，并降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。李教授運(yùn)用此藥對(duì)時(shí)常加用生甘草制約水蛭小毒之性，同時(shí)顧護(hù)脾胃，不宜長(zhǎng)期服用。常用藥量：紅花10～15 g，水蛭3～5 g。

3 驗(yàn)案舉隅

患者，女，56 歲，2018 年12 月行右乳癌改良根治術(shù)，三陰型，術(shù)后完成標(biāo)準(zhǔn)輔助放化療。2019 年12 月10 日復(fù)查乳腺超聲示：左乳結(jié)節(jié)伴可疑鈣化灶，大小約1.3 cm×0.4 cm，BI-RADS 4a 類，囑必要時(shí)穿刺明確診斷，患者懼怕未行，遂前往中日友好醫(yī)院尋求中醫(yī)治療。2019 年12 月16 日初診，刻下癥：左乳脹痛，時(shí)輕時(shí)重，易生悶氣，焦慮煩躁，右上肢疼痛，抬舉受限，手足麻木，納可，眠一般，二便調(diào)。舌淡紅，邊有瘀斑，苔薄黃少津，脈弦細(xì)。辨證為氣滯血瘀證，治以疏肝理氣，活血散結(jié)，方以柴胡疏肝散加減。處方：柴胡10 g、枳殼10 g、郁金10 g、玫瑰花10 g、合歡皮30 g、白芍15 g、生甘草5 g、川芎10 g、雞血藤30 g、伸筋草15 g、醋鱉甲30 g、煅牡蠣30 g、橘核15 g、貓爪草30 g，15 劑，水煎服，并囑藥渣煎湯泡洗手腳。2020 年1 月13 日二診述左乳脹痛及手腳麻木好轉(zhuǎn)，情緒有所改善，但眠差多夢(mèng)，腰酸無(wú)力，納一般，二便調(diào)，舌淡紅，舌體略胖大，苔薄白，脈沉細(xì)?？紤]患者血瘀之證有所緩解，但添脾腎雙虧，心神失養(yǎng)之癥，故上方去郁金、川芎、雞血藤、伸筋草，加生黃芪30 g、淫羊藿10 g、酸棗仁30 g、首烏藤15 g、半枝蓮30 g，15 劑，水煎服。2020 年2 月10 日三診述睡眠、情緒較前改善，左乳脹痛及手腳麻木消失，余無(wú)明顯不適，舌淡紅，苔薄黃，脈沉細(xì)。2020 年1 月13 日方去半枝蓮、首烏藤，加瓜蔞皮15 g、山慈菇6 g，酸棗仁減至15 g，連服用2 個(gè)月后復(fù)查，左乳增生小結(jié)節(jié)降至BI-RADS 3 級(jí)，大小縮小至約0.3 cm，規(guī)律門診服藥至今，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

按語(yǔ)：患者平素情志不遂，木失條達(dá)，肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀而致左乳結(jié)節(jié)、乳房脹痛，氣郁化火則見(jiàn)煩躁，肝在體合筋，其華在爪，肝失疏泄，經(jīng)氣不利則見(jiàn)肢體疼痛、麻木，遵《內(nèi)經(jīng)》“木郁達(dá)之”之旨，以柴胡疏肝散為基礎(chǔ)方進(jìn)行加減，方中柴胡疏肝理氣為君；郁金、川芎行氣活血止痛，合歡皮、玫瑰花宣通解郁，共為臣藥；白芍、生甘草養(yǎng)血柔肝，雞血藤、伸筋草舒筋活絡(luò)，醋鱉甲-煅牡蠣和橘核-貓爪草藥對(duì)理氣軟堅(jiān)散結(jié)，共為佐藥。全方共奏疏肝行氣、活血止痛、理氣散結(jié)之功。二診時(shí)患者以脾腎虧虛、心神失養(yǎng)為主，故加用黃芪、淫羊藿健脾補(bǔ)腎，酸棗仁、首烏藤養(yǎng)心安神。三診患者無(wú)特殊不適，治以抗瘤散結(jié)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為主，加用瓜蔞皮-山慈菇藥對(duì)以化痰散結(jié)。

4 小結(jié)

李教授在臨證處方遣藥時(shí)注重辨證、辨病相結(jié)合，用藥精準(zhǔn)，療效顯著，尤其是針對(duì)三陰性乳腺癌患者復(fù)雜的病機(jī)及癥狀變化，經(jīng)驗(yàn)豐富，善用藥對(duì)，效專力宏，為防治三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、減輕相關(guān)癥狀、提高患者生活質(zhì)量提供了新思路、新方法，值得臨床借鑒并推廣應(yīng)用。