崔家睿 劉楠楠 朱天民 鄧婷婷 夏麗娜

成都中醫(yī)藥大學養(yǎng)生康復學院，四川 成都 610075

食鹽是維持人體新陳代謝的必要物質[1]。其主要成分是氯化鈉(NaCl，含鈉39.34 %，含氯60.66 %)，鈉離子和氯離子具有參與維持人體細胞外液的滲透壓、調節(jié)體內酸堿平衡及維持神經(jīng)和肌肉的興奮性等重要生物學功能。但若攝入過量食鹽則會影響人體健康?，F(xiàn)代醫(yī)學研究[2]顯示，長期高鹽飲食可引起高血壓、心腦血管疾病等。隨著研究的深入，高鹽飲食也被發(fā)現(xiàn)是誘發(fā)骨質疏松癥的重要危險因素，因此高鹽飲食與骨健康的關系也逐步受到了重視。而中醫(yī)學早在《黃帝內經(jīng)》中就以“咸入腎、腎主骨、過咸傷骨”的理論對高鹽飲食同骨骼質量之間的關系進行了表述。然而，二者之間的具體機制目前并不完全清楚[3]?；诖耍瑸槊鞔_高鹽飲食影響骨骼質量的病理機制，以科學理論為依據(jù)，指導臨床通過合理改善飲食的方式防治骨質疏松癥，本文對相關研究進行了綜述。

1 高鹽飲食可導致骨骼質量下降

1.1 高鹽飲食可導致骨密度下降從而影響骨骼質量

動物實驗研究表明高鹽飲食對骨骼質量有直接影響。賈歡歡等[4]研究了高鹽飲食60 d對雄性大鼠腰椎松質骨的影響，實驗結果顯示高鹽飲食組(NaCl 20 g/kg)較正常對照組(NaCl 2.6 g/kg)的腰椎骨量減少，骨結構變差。另有研究[5]顯示，攝入高鹽飲食(8 % NaCl/d)5個月的大鼠與正常飲食(0.8 % NaCl/d)的大鼠相比，其脛骨和股骨骨小梁的孔隙率顯著增加，骨密度顯著降低。骨組織形態(tài)計量學分析[5]也表明，高鹽飲食增加了大鼠的破骨細胞數(shù)量，同時明顯減少了成骨細胞數(shù)量和骨體積。持續(xù)高鹽飲食(4 % NaCl食物顆粒+0.9 % 生理鹽水)2周，會加速小鼠正畸側牙齒的移動，增強破骨細胞活性使骨密度降低，進而導致牙周骨丟失[6]。觀察45 d高鹽飲食(4 % NaCl的食物+1 % NaCl的飲用水)對雄性小鼠(8～10周)調節(jié)性T細胞(regulatory cell, Treg)-輔助性T細胞17(T helper cell 17, Th17)細胞軸的影響后發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食可通過增加促進破骨細胞生成的Th17細胞、抑制抗破骨細胞生成的Treg細胞發(fā)育，破壞Treg-Th17平衡而對骨骼健康產生不利影響[7]。楊陽等[8]發(fā)現(xiàn)與采用卵巢切除的骨質疏松模型小鼠相比，高鹽飲食組(切除卵巢，8 %高鹽飼料+生理鹽水)的破骨細胞生成增多、骨吸收活性升高、骨保護作用降低、骨組織形態(tài)計量學參數(shù)變化更為顯著，反映了高鹽飲食可通過刺激體內破骨細胞分化、使其活性增強，進而誘導骨質疏松癥的發(fā)生。

1.2 高鹽飲食可能加重絕經(jīng)后婦女骨骼質量惡化

已知雌激素缺乏是絕經(jīng)后婦女骨骼質量惡化的主要原因[9]。雌激素既可通過可上調骨形成蛋白mRNA的表達，促進成骨細胞的增殖與分化；又可激活破骨細胞Fas/FasL通路，誘導成熟破骨細胞凋亡[10]。高鹽飲食(8 % NaCl)喂養(yǎng)Dahl鹽敏感大鼠6周后，其雌激素相關受體α(estrogen-related receptor α, ERRα)表達顯著降低[11]。ERRα也被證實受到骨骼中雌激素的調節(jié)，在切除卵巢的成年大鼠骨骼中，其mRNA水平顯著降低[12]。另有研究[13]表明雌激素在慢性高鹽飲食(4 % NaCl，15周)過程中表現(xiàn)出對心臟、腎臟等靶器官的保護作用，并提出慢性高鹽飲食狀態(tài)可能加重雌激素減少所帶來的的負面影響。

高鹽攝入與絕經(jīng)后婦女骨骼質量下降有直接關系。一項納入了537名絕經(jīng)后被診斷為骨質疏松癥的婦女的研究[14]發(fā)現(xiàn)受試者的鈉攝入量與尿鈉排泄量呈正相關，且中、高尿鈉排泄組(≥2 g/ d)的骨轉換標志物(I型膠原的C末端肽、骨鈣素)也顯著高于低尿鈉排泄組(<2 g/ d)，提示過量的鈉鹽攝入可能加速骨轉換。另有研究[15]顯示尿鈉排泄與骨礦物質含量和骨礦物質密度(bone mineral density, BMD)呈負相關。針對2 779名絕經(jīng)后婦女的橫斷面研究[16]指出，高NaCl攝入量會降低腰椎BMD，并可能增加絕經(jīng)后婦女患骨質疏松癥的風險。此外，在人類破骨細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中，隨著NaCl濃度的增加(>142 mmol/L)，核因子激活T細胞c1基因表達顯著增加，破骨細胞數(shù)量增加，骨吸收活性增強。這提示高濃度NaCl可直接促進破骨細胞生成，增強其活性，并可能由此影響骨骼質量[17]。

但也有研究沒有得到高鹽攝入與骨質疏松風險相關的結果。對185名45～70歲的婦女進行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)其尿磷、鈣、鉀排泄率隨著尿鈉增加而增加，但不同尿鈉水平之間的血清維生素D和甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)水平變化并不顯著，使用骨質疏松風險評估工具對受試者進行分級后，也未發(fā)現(xiàn)其尿鈉水平間的顯著差異[18]。來自薈萃分析[19]的結果顯示，鈉攝入量與骨質疏松風險呈正相關，但并未發(fā)現(xiàn)其與BMD之間的顯著相關性?；谠撍C萃分析納入的研究間異質性較高，未來可能還需開展更多的研究來進一步揭示高鹽飲食與骨骼質量之間的確切關系。

2 中醫(yī)學對高鹽飲食影響骨骼質量的病機認識

2.1 過咸入腎傷骨

食鹽味極咸，“咸”在中醫(yī)中屬五味之一，而五味分別入五臟。《素問·宣明五氣》曰：“五味所入：酸入肝，……，咸入腎，甘入脾，是謂五入”?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗芬蔡岬剑骸胺蛭逦度胛?，各歸所喜攻，酸先入肝，……咸先入腎”。此外，《靈樞·五味》也有：“五味各走其所喜，……谷味咸，先走腎”的論述?？梢?，咸味與腎臟之間存在著密切的生理聯(lián)系。而中醫(yī)腎藏象理論又以“咸入腎、腎主骨、過咸傷骨”將“咸”與“骨”聯(lián)系起來，并在《黃帝內經(jīng)》中有諸多描述，長期指導著中醫(yī)骨病的治療?！鹅`樞·九針論》明確指出：“咸走骨”?！端貑枴り庩枒蟠笳摗芬蔡岬剑骸八?，咸生腎，腎生骨髓”。故中醫(yī)在治療腎病、骨病時常以咸味的鹽作為引經(jīng)之藥，將補腎壯骨藥品加以鹽制或配以鹽湯送服[20]。還有研究[21]發(fā)現(xiàn)，多種咸味中藥均歸腎經(jīng)，而這些具有補腎效果的中藥另具有促進骨形成并防止骨丟失的作用。這也再次驗證了中醫(yī)基礎理論中的“咸入腎、腎主骨”。

一方面，咸能入腎養(yǎng)腎；另一方面，若食咸味太過則會首先傷及腎臟，而腎在體合骨，故長期高鹽飲食不僅會損傷腎臟功能，還會影響骨骼質量。《素問·生氣通天論》明確提到：“味過于咸，大骨氣勞?！薄鹅`樞·九針論》也有“病在骨，無食咸”的經(jīng)典論述?！督饏T·中風歷節(jié)病》更是直接指出：“咸則傷骨，骨傷則痿”。咸味特性主泄，《素問·至真要大論》曰：“咸味涌泄”。《素問·寶命全角論》中也提到：“夫鹽之味咸者，其氣令器津泄。”咸入腎，但腎為封藏之本，主閉藏，儲五臟六腑之精氣，宜藏不宜泄。故過食咸味會損害腎的封藏之性，使腎開泄太過而傷精，腎精虧虛無以養(yǎng)骨而骨痿。

2.2 過咸走血傷骨

咸還可走血、傷血而致血脈凝滯不通?！端貑枴の迮K生成》篇曰：“多食咸，則脈凝泣而變色”。吳崑注：“咸為腎水，脈為心火，多食咸則脈為所克，故凝澀而變色。”《素問·異法方異論》也指出：“鹽者勝血。”根據(jù)《爾雅》“勝，克也”，故“鹽者勝血”意為食鹽致使血脈瘀阻[22]?！鹅`樞·五味論》言：“血與咸相得則凝?！币舱f明了過食咸味會造成血液凝滯不暢。而由《靈樞·本藏》中的“……經(jīng)脈者，所以行氣血而營陰陽，濡筋骨，利關節(jié)……”可見，氣血充盈則能夠營養(yǎng)、濡潤骨骼。清代王清任在《醫(yī)林改錯》中直接指出“痹有瘀血”，“骨痹”是追溯到《黃帝內經(jīng)》時，中醫(yī)對于骨質疏松的認識，說明瘀血可能會誘發(fā)骨質疏松。血為氣之母，若過食咸味致脈絡瘀阻，凝澀不通，則瘀血蓄于體內，阻滯氣機，影響臟腑正常氣化功能，導致津液輸布障礙，水谷精微布散失常，以致筋骨關節(jié)失于濡養(yǎng)而痿廢。而氣血又是人體臟腑功能活動的物質基礎，血瘀氣滯會加重臟腑功能的虛損狀態(tài)，形成瘀血等病理產物，造成瘀血積聚與骨失所養(yǎng)之間的惡性循環(huán)[23]。

此外，瘀血還會引起骨質疏松性骨痛?！夺t(yī)林改錯》提到：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”元氣為腎精所化，過食咸味損傷腎臟，腎虛精虧無以化氣，氣為血之帥，氣虛則無以運血通脈，漸成血瘀，血脈凝澀不暢，不通則痛。臨床常見骨質疏松癥患者伴腰背疼痛癥狀。而血脈凝滯，無法濡養(yǎng)、榮潤骨骼，還會加劇已形成的骨痿，進而出現(xiàn)腰膝酸軟、下肢痿弱等一系列癥狀[24]。

3 高鹽飲食影響骨骼質量的現(xiàn)代醫(yī)學機制

3.1 高鹽飲食可致鈣磷代謝紊亂和代謝性酸中毒而影響骨骼質量

高鹽飲食在增加尿鈉排泄的同時會使尿鈣排泄平行增多[25]。一方面是由于鹽誘導腎小球濾過率增高，另一方面則是因為鈉離子和鈣離子在近端小管和亨利氏襻存在共同的吸收途徑，故當NaCl攝入增多時，鈉離子和鈣離子在腎小管的重吸收均減少[26]。而尿鈣流失可造成鈣負平衡，影響正常的鈣磷代謝，促使機體釋放PTH，激活并增加破骨細胞數(shù)目，促進骨吸收，進而引起骨丟失[27]。

此外，高鹽飲食影響骨骼質量、誘發(fā)骨丟失的另一個可能機制是引起代謝性酸中毒。有研究[28-29]提到長期高鹽飲食引起的機體鈉負荷增加會減少機體對磷酸鹽和碳酸氫鹽的重吸收，導致血清pH值和碳酸氫鹽水平下降，發(fā)生輕度代謝性酸中毒。骨礦物質的溶解度對pH值是高度敏感的，pH< 7.0的酸性環(huán)境會促進破骨細胞介導的骨吸收、增加破骨細胞的吸收表面而誘導骨礦物質溶解[30-31]。代謝性酸中毒可激活破骨細胞并抑制成骨細胞活性，通過環(huán)氧化酶依賴的機制增加核因子κB受體活化因子配體的表達，促進骨吸收，進而造成骨鈣丟失[32-34]。

3.2 高鹽飲食可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而影響骨骼質量

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)是人體重要的水鹽代謝調節(jié)系統(tǒng)，主要由腎素、血管緊張素(angiotensin, Ang)I、血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)、Ang II、醛固酮(aldosterone, Ald)等構成，起到調節(jié)體液和電解質平衡以維持血壓穩(wěn)定的作用[35]。Ald作為RAAS的終產物能夠促進遠曲小管和集合管對鈉離子和水分的重吸收，增加鈉、鉀離子交換而保鈉排鉀以調節(jié)細胞外液容量和電解質。

高鹽飲食可能通過改變相關基因表達而激活RAAS。連續(xù)3周給SD大鼠喂食含8 % NaCl的高鹽飲食，增加了其腎臟中RAAS成分的表達，包括Ang II和血管緊張素II -1型受體(angiotensin II type 1 receptor, AT1R)[36]。另有研究[37]證實高濃度鹽水(NaCl 2.5 g/L)可顯著增加Ang II的濃度及RAAS相關基因(血管緊張素原基因、腎素基因和ACE)的表達。

RAAS與骨質疏松癥有關[38]。一方面，RAAS的組成成分被發(fā)現(xiàn)存在于骨組織中。在小鼠股骨骨折愈合過程中，ACE、AT1R和血管緊張素II -2型受體均在骨膜骨痂的成骨細胞和肥大軟骨細胞中表達，抑制ACE可加速骨折愈合與重建[39]。在人的成骨細胞、破骨細胞以及骨細胞中還發(fā)現(xiàn)了鹽皮質激素受體[40]。另一方面，RAAS能夠調控骨代謝。首先，RAAS與PTH之間存在直接的雙向聯(lián)系。PTH作為一種體液調節(jié)因子在調控鈣、磷代謝及骨轉換的過程中發(fā)揮著重要作用。用Ald(0.75 μg/h)和1 % NaCl處理大鼠，4周后發(fā)現(xiàn)鈣、鎂離子的排泄量顯著增加，循環(huán)內的鈣、鎂離子逐漸減少，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，PTH水平升高，刺激骨吸收，BMD和皮質骨強度明顯降低[39]。其次，RAAS與維生素D3之間也存在相互作用。進入體內的維生素D3先在肝臟脫氫，隨后在腎臟中酶的作用下轉化為活化狀態(tài)的1，25-二羥基維生素D3[1,25(OH)2D3][41]，由1,25(OH)2D3與靶組織中細胞核內的維生素D受體結合[42]。動物研究[43]表明，給糖皮質激素誘導的骨質疏松癥小鼠補充1,25(OH)2D3可減少Ang II產生，抑制RAAS成分的活性，降低破骨細胞表達，改善松質骨骨量丟失。綜上，高鹽飲食可能通過改變ACE、Ang II等RAAS成分的活性和水平進而調控骨代謝。

3.3 高鹽飲食通過增加上皮鈉離子通道表達而影響骨骼質量

上皮鈉離子通道(epithelial sodium channel, ENaC)是一種非電壓依賴性鈉離子通道，屬于ENaC/退化因子基因離子通道家族[44]。ENaC具有定向跨膜轉運鈉離子以維持細胞內外鈉平衡和血壓的重要功能[45]。研究[46]發(fā)現(xiàn)ENaC不僅存在于上皮組織中，還存在于軟骨細胞和成骨細胞等骨細胞中。ENaC可通過調節(jié)成骨細胞增殖分化而影響成骨功能[45,47]。抑制體外培養(yǎng)的破骨細胞上的ENaC，使破骨細胞的活性下降、組織蛋白酶K表達下調、骨吸收功能受到明顯抑制[48]。

高鹽飲食可增加ENaC的表達。動物研究[49]發(fā)現(xiàn)高鹽飲食(4 % NaCl)喂養(yǎng)大鼠3周可顯著增強其腎皮質中ENaC的表達和活性。另有研究[11]顯示高鹽飲食(8 % NaCl)能夠通過抑制大鼠ERRα的表達，而促進β-ENaC和γ-ENaC的mRNA表達。這提示高鹽飲食可能通過上調ENaC表達而使骨吸收增強，造成骨骼質量下降。

4 結語

綜上所述，大量臨床與實驗研究[50-52]均已證明長期高鹽飲食對骨骼質量的有害影響，其中少部分結果不一致的臨床研究可能由于樣本質量相對較難控制，存在如觀察樣本少、觀察時間較短或是觀察過程中受試者補充過鈣質等影響。高鹽飲食對骨健康的影響越來越受到人們的關注，本文從“咸入腎、腎主骨、過咸傷骨”和“咸傷血”后瘀血對骨骼的影響兩方面詳述了中醫(yī)對高鹽飲食影響骨骼質量的病機認識，再從鈣磷代謝紊亂、代謝性酸中毒、RAAS和ENaC影響骨代謝的現(xiàn)代醫(yī)學角度切入，進一步將咸味的鹽與骨代謝之間的內在聯(lián)系與可能機制加以闡明。但現(xiàn)代醫(yī)學中的相關機制研究大多集中于高鹽引起的鈣磷代謝紊亂和代謝性酸中毒兩方面，其余機制尚未完全清楚。中醫(yī)學中關于“咸入腎、腎主骨、過咸傷骨”和“咸傷血、血養(yǎng)骨”等中醫(yī)理論的機制研究更為稀少，目前主要集中于臨床應用研究。故深入挖掘高鹽飲食對骨健康的影響機制，對于豐富中醫(yī)“咸”與“骨”關系的理論內容、進一步理解高鹽或相關補腎壯骨、活血化瘀中藥對骨代謝影響的病理生理學機制及日常生活中通過合理改善飲食習慣防治骨質疏松癥等方面均具有重要意義。