鄭麗麗 馮梅晶 李軍建 詹維偉 任新平

原發(fā)性肝癌在全球的發(fā)病率和死亡率分別居惡性腫瘤的第6位和第3位，其中80%～90%為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［1］。甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）與超聲及其他影像學聯(lián)合是臨床篩查和診斷HCC的重要手段，但約1/3的HCC患者AFP呈陰性，為臨床診斷帶來了一定的困難［2-4］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可動態(tài)顯示腫瘤的微循環(huán)灌注信息，現(xiàn)已成為HCC的一線影像學診斷工具［5-6］。美國放射學會發(fā)布了肝臟影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liver imaging reporting and date system，LI-RADS）用于規(guī)范操作、統(tǒng)一術語、促進影像報告標準化、減少圖像解讀誤差，并對肝臟局灶性病變（focal liver lesion，F(xiàn)LL）進行HCC風險分層，同時引入了LR-M以區(qū)分HCC與非HCC惡性腫瘤（other hepatic malignancies，OM）。研究［7-8］證實CEUS LI-RADS對FLL有較好的診斷價值。本研究旨在探討CEUS LI-RADS 2017版（v2017）對AFP陰性患者FLL惡性風險的預測價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年1月至2021年10月在我院行CEUS檢查的FLL患者108例，男74例，女34例，年齡21～83歲，平均（57.55±11.47）歲。多發(fā)18例，單發(fā)90例，共134個病灶，最大徑0.5～11.5 cm，平均（2.93±1.89）cm。其中HCC 52個，OM 22個（肝內膽管細胞癌10個、轉移癌8個、原發(fā)性神經(jīng)內分泌腫瘤2個、肉瘤樣癌和膽管腺鱗癌各1個），良性病灶60個。納入標準：①所有患者均經(jīng)組織病理檢查或增強影像學檢查和臨床隨訪（≥6個月）證實；②均具有HCC高危因素，如肝硬化、慢性病毒性肝炎、HCC病史或HCC家族史、肝移植術史；③二維超聲可清晰顯示肝內病灶；④血清AFP陰性（化學發(fā)光法檢測AFP≤8.78 ng/ml），且與CEUS檢查時間間隔不超過2周。排除標準：①無HCC高危因素；②年齡＜18歲、先天性或血管性因素所致肝硬化；③CEUS圖像質量不佳或不完整；④肝內彌漫性再生結節(jié)；⑤接受過介入性或系統(tǒng)性治療。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號：RJ 2017-72），所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.CEUS檢查：使用邁瑞Resona 7、Resona 8或百勝MyLab Twice彩色多普勒超聲診斷儀，SC5-1U、L9-3U或CA541探頭，頻率分別為1～5 MHz、3～9 MHz或1～8 MHz，采用低機械指數(shù)（0.04～0.12）對比增強模式；造影劑使用SonoVue（每支含六氟化硫氣體凍干粉59 mg，意大利Bracco公司），使用前注入5.0 ml生理鹽水振蕩混勻配置成混懸液。患者取仰臥位或左側臥位，常規(guī)超聲記錄肝內結節(jié)數(shù)目、位置、大小、回聲、邊界及血流分布情況，選取結節(jié)最大徑切面，囑患者平靜呼吸，開啟CEUS雙幅模式，經(jīng)肘外周淺靜脈快速團注1.5 ml造影劑后尾隨5.0 ml生理鹽水沖管，從造影劑注射完畢開始計時，存儲前60 s內動態(tài)影像，之后每隔30 s存儲一張靜態(tài)圖像，觀察時間6～8 min。觀察指標包括：①動脈相高增強（arterial phase hyperenhancement，APHE），即部分或整體高增強而非邊緣環(huán)狀增強或周邊不連續(xù)結節(jié)樣增強等；②早期廓清，即＜60 s開始廓清；③延遲廓清，即≥60 s開始廓清；④顯著廓清，即≤120 s內呈“黑洞”樣表現(xiàn)；⑤輕度廓清，即病灶呈低增強但不呈“黑洞”樣表現(xiàn)或＞120 s呈“黑洞”樣表現(xiàn)。所有CEUS圖像均由兩名具有10年以上相關工作經(jīng)驗的超聲醫(yī)師采用盲法獨立分析，并按照CEUS LI-RADS v2017［9］進行分類，意見不一致時協(xié)商解決。

2.CEUS LI-RADS v2017分 類 標 準［9］：①LR-1（100%良性），始終未見增強的無回聲結節(jié)或動脈相呈周邊結節(jié)樣增強、緩慢向內完全或部分填充、門脈相及延遲相無廓清，以及各時相均為等增強的位于膽囊窩周圍或肝S6段門靜脈右支前方的無立體感或球體感的片狀高/低回聲區(qū)；②LR-2（良性可能性大），肝內最大徑＜10 mm的等增強實質結節(jié)或任意大小始終表現(xiàn)為等增強的非結節(jié)樣病灶，以及隨訪超過2年大小穩(wěn)定不變的原LR-3結節(jié)；③LR-3（HCC中度可疑），結節(jié)最大徑＜10 mm有APHE無廓清，或結節(jié)最大徑＜20 mm無APHE無廓清或有延遲/輕度廓清，或結節(jié)最大徑≥20 mm無APHE無廓清；④LR-4（HCC可能性大），結節(jié)最大徑＜10 mm有APHE和延遲/輕度廓清，或結節(jié)最大徑≥10 mm有APHE無廓清，或結節(jié)最大徑≥20 mm無APHE有延遲/輕度廓清；⑤LR-5（明確HCC），結節(jié)最大徑≥10 mm有APHE和延遲/輕度廓清；⑥LR-M（可能或明確為惡性，但不一定是HCC），任意大小結節(jié)存在動脈相環(huán)狀增強或早期/顯著廓清。

三、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗。以組織病理學結果或增強影像學檢查和臨床隨訪結果為金標準，分別計算CEUS LI-RADS v2017對AFP陰 性 患 者HCC和OM的診斷敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值和準確率。應用MedCalc軟件繪制受試者工作特征曲線，分析其曲線下面積（area under the curve，AUC），AUC比較采用Delong檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、AFP陰性FLL患者CEUS表現(xiàn)

HCC以APHE（92.31%）和延遲/輕度廓清（82.69%）為主。OM中50.00%呈APHE，45.45%呈環(huán)狀增強，100%出現(xiàn)造影劑廓清，其中45.45%呈早期/顯著廓清，54.55%呈延遲/輕度廓清。良性病灶以動脈相等增強（43.33%）和延遲相無廓清（76.67%）為主。見表1和圖1～3。

表1 AFP陰性FLL患者CEUS表現(xiàn) 個

二、AFP陰性FLL患者CEUS LI-RADS v2017分類情況

CEUS LR-1、2病灶各14個、6個，均為良性，包括12個血管瘤、4個肝硬化相關增生結節(jié)和4個其他良性病灶；LR-3病灶31個，包括4個HCC和27個良 性病灶（22個肝硬化相關增生結節(jié)、3個局灶性結節(jié)性增生、1個血管瘤和1個炎性病灶）；LR-4病灶17個，包括8個HCC、1個OM和8個良性病灶（3個局灶性結節(jié)性增生、3個肝硬化相關增生結節(jié)和2個血管瘤）；LR-5病灶43個，包括38個HCC、1個OM和4個良性病灶（3個炎性病灶和1個局灶性結節(jié)性增生）；LR-M病灶23個，包括2個HCC、20個OM和1個膽管細胞不典型增生。見圖1～3。

圖1 HCC CEUS圖（CEUS LR-4）

圖2 HCC CEUS圖（CEUS LR-5）

圖3 肝臟原發(fā)性神經(jīng)內分泌腫瘤CEUS圖（CEUS LR-M）

三、CEUS LI-RADS v2017對AFP陰性患者HCC及OM的診斷價值

1.LR-5與LR-4、5診斷AFP陰性HCC的敏感性、特異性比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；陽性預測值、準確率及AUC比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表2～4。

表2 CEUS LI-RADS v2017以LR-5為標準診斷AFP陰性HCC結果 個

2.LR-M對AFP陰性OM的診斷敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值和準確率分別為90.91%、97.32%、86.96%、98.20%和96.27%，AUC為0.94。見表5。

表3 CEUS LI-RADS v2017以LR-4、5為標準診斷AFP陰性HCC結果 個

表4 CEUS LI-RADS v2017兩種標準診斷AFP陰性HCC的效能比較

表5 CEUS LI-RADS v2017以LR-M為標準診斷AFP陰性OM結果 個

討 論

HCC與OM具有不同的治療方案及臨床預后，因此，準確區(qū)分二者有助于臨床治療策略的制定和改善患者預后。本研究結果顯示CEUS LI-RADS v2017對AFP陰性HCC高危患者FLL惡性風險的評估具有一定的應用價值。

LI-RADS分類中LR-1～5 FLL的HCC風險逐漸升高。本團隊早期研究［10］結果顯示，在HCC高危人群中，CEUS LR-5對HCC的診斷敏感性、特異性、陽性預測值分別為77.57%、92.22%、92.22%。本研究結果顯示CEUS LR-5診斷AFP陰性HCC的特異性、陽性預測值分別為93.90%、88.37%，但敏感性較低（73.08%），與Wang等［11］應用CEUS LI-RADS對AFP陰性HCC的診斷效能相似；這與CEUS LR-5為保證對HCC的高特異性和陽性預測值而犧牲敏感性的設計目的一致。CEUS LR-5診斷HCC的AUC為0.84，與一項Meta分析［12］結果相似。但以LR-5為診斷標準可導致26.92%（14/52）的AFP陰性HCC被漏診，若以LR-4、5為診斷標準，該值可降至11.54%（6/52），與既往研究［13］結果相似。說明LR-4、5的診斷標準可以彌補30%～40%的HCC患者因AFP陰性導致漏診率較高的不足。既往研究［14-15］發(fā)現(xiàn)AFP陰性HCC的CEUS表現(xiàn)以APHE伴延遲/輕度廓清為主，本研究亦得到相同結果。但本研究3個HCC雖表現(xiàn)為APHE伴延遲/輕度廓清，由于最大徑＜10 mm，被歸為LR-4，而其他LR-4良性病灶均無此表現(xiàn)，因此，雖然結節(jié)最大徑＜10 mm時其HCC可能性很小，但當出現(xiàn)APHE伴延遲/輕度廓清時，仍應提高警惕［16］；同時，有3個炎性病灶被歸為LR-5，既往研究［17］認為肝臟局灶性炎性病灶的CEUS表現(xiàn)多種多樣，且缺乏特異性，多與惡性病灶的CEUS表現(xiàn)存在交叉重疊，需結合病史以提高診斷準確率。

LR-M的提出是為了區(qū)分肝臟其他原發(fā)惡性腫瘤及轉移癌與HCC。本團隊早期研究［10］結果顯示，在HCC高危人群中，LR-M診斷OM的敏感性為73.68%，但本研究結果顯示LR-M對AFP陰性OM的診斷敏感性為90.91%，分析原因可能與納入OM的樣本量不同有關。既往未區(qū)分AFP陽/陰性的研究［12，18］表明，LRM診斷OM的敏感性為85%～91%，而在Wang等［11］研究中，LR-M鑒別AFP陰性HCC與肝臟其他原發(fā)惡性腫瘤的敏感性達92.1%，與本研究結果相似。本研究OM中以肝內膽管細胞癌占比最高（45.45%，10/22），肝內膽管細胞癌是第二常見的肝內原發(fā)惡性腫瘤，與HCC有相似的危險因素，CEUS曾被肝癌相關指南移除的原因正是由于存在將肝內膽管細胞癌誤診為HCC的風險［16］。本研究10個肝內膽管細胞癌中，5個呈整體增強，5個呈環(huán)狀增強，但均呈早期/顯著廓清，均被歸為LR-M。說明LR-M可以有效區(qū)分肝內膽管細胞癌與HCC。但仍有2個HCC因早期廓清被歸為LR-M，可能與其分化較差有關。8個轉移癌中，7個被歸為LR-M，僅1個腸癌肝轉移被歸為LR-5。既往研究［19-20］發(fā)現(xiàn)腸癌肝轉移病灶動脈相可呈環(huán)狀增強、整體不均勻或均勻增強等多種表現(xiàn)，廓清時間19～270 s，與HCC的CEUS表現(xiàn)有一定的重疊。本研究中1個膽管腺鱗癌最大徑為6.2 cm，CEUS表現(xiàn)為結節(jié)狀及條索狀等增強伴輕度廓清，內有大片狀無增強區(qū)，符合LR-4，病理結果提示病灶內伴較多壞死。對于此類體積較大伴較多壞死的結節(jié)，惡性可能性較大，但目前的CEUS LI-RADS v2017尚未關注此類結節(jié)，未來仍需繼續(xù)修訂、完善。

綜 上所 述，CEUS LR-5診斷AFP陰 性HCC的特異性、陽性預測值較高而敏感性低，LR-4、5可提高其敏感性；LR-M對AFP陰性OM有較好的診斷價值。但本研究樣本量較小，今后有待擴大樣本量繼續(xù)研究驗證。