文/丁海軍 王漢祥

本文作者丁海軍系瑞士Kramer中國區(qū)合作伙伴，王漢祥系瑞士Kramer中國區(qū)首席代表

高活性藥物的泄露會嚴重危害到操作人員的生命安全——因此，隨著越來越多的高活性化合物被批準為新藥上市，制藥企業(yè)對片劑藥物的密閉防護生產(chǎn)需求也越來越多。OEB 3等級（OEL＜100 μg/m3）的藥物在生產(chǎn)過程中需要評估是否需要進行高密閉生產(chǎn)，而OEB 4（OEL＜10 μg/m3）和OEB 5（OEL＜1 μg/m3）的藥物在生產(chǎn)過程中則必須應(yīng)用高密閉的生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)。對此，本文通過介紹篩片機的類型，分析其在密閉壓片工藝中進行篩片機類型選擇時應(yīng)考慮的問題，并比較了WIP型篩片機和CIP型篩片機各自的優(yōu)勢。

篩片機可以分為非粉塵密閉型、粉塵密閉型、WIP型和CIP型等。其中，非防塵型除塵器是最常見的類型，但這些篩片機并不適用于有毒或高活性的配方，因為它們在操作過程中會讓粉塵逸出，特別是在粉塵收集空氣量不足的情況下。另外，非粉塵密閉的機器也需要拆卸清洗，這會使操作者或清潔人員暴露在空氣的粉塵中。

防塵型篩片機與上游和下游設(shè)備均有正向連接，并配有墊圈和密封件，以防止操作過程中的粉塵遷移。但與非防塵型篩片機一樣，它們也需要拆卸清洗，并且不適用于危險或高活性的配方。因此，為了保護危險應(yīng)用中的操作人員和清洗人員，必須使用在線清洗（WIP）或在位清洗（CIP）篩片機。

WIP篩片機是防塵防水的，在操作過程中能提供有效的密閉水平。WIP機器允許將水或水和洗滌劑引入機器，機器內(nèi)的所有區(qū)域都會被完全潤濕，因此無需拆卸；水可以沖洗機器的整個內(nèi)部，防止干粉暴露，并從機器中清除大部分粉末。這使得操作人員或清潔人員能夠安全地拆卸機器，進行最后的人工清潔和干燥，而不會有粉塵危險。

像WIP篩片機一樣，CIP機器也是防塵防水的，在運行過程中能提供有效的密閉水平，但它們需要使用有效的清潔程序來驗證清洗后的機器中是否有無物料殘留。CIP機器可以實現(xiàn)完全清潔和干燥，而無需拆卸。它們不需要人工干預(yù)，允許生產(chǎn)線在CIP機器完成清洗和干燥后立即運行另一個產(chǎn)品或批次。

選擇WIP或CIP篩片機時需要考量的因素

雖然WIP和CIP篩片機的成本高于防塵和非防塵的篩片機，但這兩種類型的機器的額外成本通常只占密閉式壓片機和外圍設(shè)備成本的一小部分。由于除塵器可以去除片劑中的有害粉塵，所以選擇一臺合適的篩片機很重要。篩片機也是密閉系統(tǒng)的一部分，壓片機、篩片機和密閉料桶必須無縫協(xié)作。

密閉型篩片機的3種組合形式

為了使篩片機適應(yīng)實際的生產(chǎn)和需求，用戶需要對其功能和操作進行定制。為此，應(yīng)該先制定一個用戶需求規(guī)范（URS）來文件化所有的系統(tǒng)預(yù)期，并獲得所有用戶組的批準。在購買WIP或CIP篩片機之前，用戶應(yīng)思考以下問題：

我們的正常生產(chǎn)要求是什么？

我們的產(chǎn)品有多危險？職業(yè)接觸限值（OEL）范圍怎樣？職業(yè)接觸限值時間加權(quán)平均容許濃度如何？物料是否有手工處理要求?

專用篩片機是否容易組裝和拆卸？

我們需要什么布局來處理上游和下游流程？

我們將如何控制水的流向？是否存在對用水的限制？

我們將如何管理集塵的補給空氣？

我們將如何處理設(shè)備故障？

生產(chǎn)過程是否需要金屬檢測？

我們是否需要為多個料桶配備分流器？

正常的生產(chǎn)要求

確定對產(chǎn)能和除塵效率的需求，以及對常規(guī)篩片機相關(guān)物理參數(shù)的要求。這包括片劑的尺寸和形狀、壓片機的生產(chǎn)速度、壓片機出口高度以及料桶的高度。

危險產(chǎn)品

產(chǎn)品和粉末的職業(yè)暴露危害被分為5個等級，即OEB 1至5，其中1是允許接觸的最高等級，5是最低等級。OEL水平的測量單位是μg/m3，1000～5000 μg/m3為OEB 1，OEL<1μg/m3即為 OEB 5。

此時，應(yīng)該使用設(shè)備粒子濃度標準化測量（SMEPAC）準則來驗證WIP或CIP機器的密閉性。SMEPAC是由國際制藥工程協(xié)會（ISPE）發(fā)起的一項準則，它給出了性能測試標準，使制藥企業(yè)能夠準確地比對機器。

裝配和拆卸

評估所需篩片機的組裝和拆卸的難易程度。例如，拆卸和重新組裝是否需要特殊的工具和程序？

布局

考慮所需的布局，并確定機器如何與上游和下游設(shè)備連接，以及在拆卸和清潔機器時，如何建立和斷開連接。這些連接可能是分體式蝶閥、其他封閉式閥門或連續(xù)式襯墊系統(tǒng)，每種設(shè)備或系統(tǒng)都需要垂直空間，在布局中必須對其加以考慮。壓片機連接、從壓片機到篩片機的出料槽、篩片機、金屬檢測器和料桶的連接都必須是能夠進行WIP或CIP的，以確保沒有粉塵從系統(tǒng)中漏出。

水的控制和使用

確定水在WIP或CIP過程中的排放。水的使用也是一個需要考慮的因素，因為制藥企業(yè)必須收集一些危險物料，并在危險廢物收集設(shè)施中對其進行處理。通過盡量減少水的使用量，可以在機器的使用壽命中使處理成本保持在較低的水平。如果要進行離線清潔，則必須確定如何以一種封閉的方式將篩片機與上游和下游設(shè)備斷開。

H14高效過濾器

測試片自動投放

衛(wèi)生型水閥組

集塵

保證篩片機中的除塵持續(xù)不斷，在整個批次中流量和真空壓力都沒有波動，這對維持系統(tǒng)的正常性能來講是必要的。應(yīng)提前確定集塵的補充空氣如何進入篩片機，以及如果發(fā)生故障會導(dǎo)致哪些后果。例如，如果篩片機是正壓的，正壓是否會導(dǎo)致粉塵被吹入潔凈室？

由于壓片機、篩片機和料桶都是串聯(lián)在一起的，所以壓片機和篩片機可能各有一個單獨的集塵系統(tǒng)。面對這種情況，必須正確平衡集塵系統(tǒng)。如果它們不平衡，壓片機的集塵氣流比篩片機的集塵氣流強，那么片劑就可能會被拉回壓片機中。另外，集塵氣流也會引發(fā)片劑從篩片機中流出并進入料桶的問題。

分流器

設(shè)備故障

確定如何處理所有可能會發(fā)生的設(shè)備故障。在發(fā)生故障的情況下，公司的應(yīng)急計劃是什么？如果在生產(chǎn)過程中不得不打開機器怎么辦？公司是否有計劃在緊急情況下使用個人防護設(shè)備安全地打開機器？

金屬探測

確定對金屬檢測的需求。確定如何以封閉的方式引入金屬檢測器的測試片。在測試片通過金屬檢測器后，如何以封閉的方式移除測試片？如何以封閉的方式從金屬檢測器中取出被剔除的藥片？

分流器

確定是否需要在篩片機的出料口配置一個分流器。分流器允許使用多個料桶，以避免在更換料桶時關(guān)閉壓片機和篩片機。

WIP篩片機與CIP篩片機的比較

阻礙篩片機自動清洗的主要問題是篩片機有許多角落和縫隙，自動化系統(tǒng)很難以可復(fù)核和完全驗證的方式進行清洗。因此，WIP篩片機要比CIP篩片機更常見。

從理論上講，CIP篩片機似乎可以節(jié)省清洗時間，但在現(xiàn)實中，驗證每個產(chǎn)品的清洗一致性是非常耗時的，這需要在機器的控制系統(tǒng)中以電子方式存儲CIP配方。另外，除了清潔過程，還需要驗證干燥過程，以確保在生產(chǎn)再次開始之前，篩片機完全干燥。

總結(jié)

制藥行業(yè)是一個高度監(jiān)管的行業(yè)，制藥企業(yè)在生產(chǎn)或變更任何產(chǎn)品時，都必須在國家藥品監(jiān)督管理局對其生產(chǎn)工藝進行報備。這是一個極其繁瑣且復(fù)雜的過程，不但會影響生產(chǎn)效率，也會為企業(yè)增加不必要的損失。因此制藥企業(yè)在選擇WIP和CIP篩片機時，就需要充分考慮如何讓上下游設(shè)備進行更好的相互兼容，并且進行大量的思考和協(xié)調(diào)來確保其有效性。而經(jīng)驗豐富的WIP和CIP篩片機供應(yīng)商可以幫助客戶布置一個強大的系統(tǒng)，為他們的具體應(yīng)用提供高水平的、有效的、無故障的密閉保護。