代秋穎 周悅 吳晶晶 孟畑 葉媚娜 陳紅風(fēng)

非哺乳期乳腺炎是發(fā)生在非哺乳期、非妊娠期的非特異性乳房慢性炎癥性疾病，中醫(yī)病名“粉刺性乳癰”[1-2]，臨床表現(xiàn)為乳房炎性結(jié)塊，多伴紅、腫、熱、痛等局部癥狀，全身癥狀較輕[3]。其中醫(yī)病機(jī)為素有乳絡(luò)不暢，復(fù)因情志不舒、肝郁氣滯，氣郁血滯而成局部結(jié)塊，郁久化熱，熱盛肉腐而成膿，反復(fù)破潰、難斂者可形成瘺管或竇道[4]。西醫(yī)藥物治療包括抗生素、催乳素抑制劑、類固醇激素、免疫抑制劑等，手術(shù)包括局部切除及乳房切除術(shù)等[5-6]。非哺乳期乳腺炎病程遷延，部分患者治療后形成反復(fù)發(fā)作的難愈性創(chuàng)面，破壞乳房外形，影響患者生活質(zhì)量。減少延遲愈合可能性是創(chuàng)面修復(fù)的宗旨之一[7]，在相關(guān)研究中，采用類固醇激素保守治療的非哺乳期乳腺炎患者平均恢復(fù)時(shí)間為（5.21±2.01）個(gè)月，同時(shí)手術(shù)治療的恢復(fù)時(shí)間為（1.53±0.67）個(gè)月[8]。Zhang 等[6]的Meta 分析顯示，單純手術(shù)治療和單純類固醇激素口服治療的復(fù)發(fā)率均為21%。非哺乳期乳腺炎的中醫(yī)療法包括中藥口服、中藥外敷、化腐清創(chuàng)、針刺、拔罐、放血等[9-11]。此外，中醫(yī)外治中的引流排膿、拖線、墊棉等措施在該病的不同時(shí)期亦有較好的治療效果[12]。研究顯示，中醫(yī)藥療法聯(lián)合手術(shù)治療能提高該病的療效、降低復(fù)發(fā)率[13-14]。中醫(yī)藥治療對(duì)于創(chuàng)面的修復(fù)作用可能與調(diào)節(jié)局部微環(huán)境有關(guān)[15]。也有系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示加入中醫(yī)藥治療后在癥狀積分、痊愈率、有效率方面無(wú)顯著優(yōu)化[16]。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析的方式，綜合評(píng)價(jià)中醫(yī)療法對(duì)非哺乳期乳腺炎術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)的臨床療效以及相關(guān)作用機(jī)制，為非哺乳期乳腺炎的綜合治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：研究中醫(yī)療法聯(lián)合手術(shù)治療非哺乳期乳腺炎臨床療效的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象：非哺乳期乳腺炎患者。③干預(yù)措施：觀察組干預(yù)措施包括中藥口服或（和）中醫(yī)外治聯(lián)合手術(shù)治療，對(duì)照組為單純手術(shù)治療。在此基礎(chǔ)上，兩組同時(shí)給予其他相同干預(yù)方式的研究亦可納入。④結(jié)局指標(biāo)：必須包含有效率或（和）復(fù)發(fā)率，包含或不包含相關(guān)機(jī)制研究。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表；②無(wú)法獲取全文；③非中文、英文。

1.3 文獻(xiàn)的檢索策略

應(yīng)用中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、PubMed、Embase、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022 年3 月。中文檢索詞包括 “非哺乳期乳腺炎”、“肉芽腫性乳腺炎”、“漿細(xì)胞性乳腺炎”、“治療”等。英文檢索詞包括 “non-puerperal mastitis”、“granulomatous mastitis”、“plasma cell mastitis”、“periductal mastitis”等。

1.4 文獻(xiàn)的篩選與錄入

通過(guò)獨(dú)立完成文獻(xiàn)閱讀，按照既定的文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，提取的資料包括文獻(xiàn)的基本信息（題目、作者、發(fā)表年份）、研究對(duì)象的一般信息、主要干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。由兩人采取背對(duì)背方式錄入文獻(xiàn)，存在爭(zhēng)議時(shí)第三方加入討論。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

應(yīng)用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)（5.1.0 版）評(píng)估所納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列產(chǎn)生；②分配隱藏；③對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法；④對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性；⑥選擇性報(bào)告結(jié)果；⑦其他偏倚。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為“High”、“Low”、“Unclear”三個(gè)級(jí)別，通過(guò)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖表示。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)指標(biāo)為相對(duì)危險(xiǎn)度（Risk ratio，RR）；計(jì)量資料的效應(yīng)指標(biāo)為均數(shù)差（Mean difference，MD）。當(dāng)I2＜25%時(shí)，提示存在輕度異質(zhì)性；當(dāng)25%≤I2＜50%，提示存在中度異質(zhì)性；I2≥50%時(shí)，提示存在高度異質(zhì)性[17]；其中輕度異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型分析，中、重度異質(zhì)性存在采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析或放棄Meta 分析。本研究效應(yīng)量以95%CI 表示，P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照檢索策略共檢索得到中文文獻(xiàn)4 462 篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)531 篇；進(jìn)一步閱讀文題、摘要，排除研究主題不符合者291 篇、研究類型/干預(yù)方案不符合者3 535 篇；剩余105 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，進(jìn)一步排除主題不符合者1 篇、干預(yù)方案不符合者54 篇、干預(yù)措施描述不清者5 篇、結(jié)局指標(biāo)不符合者28 例；最終納入文獻(xiàn)17 篇[13-14，18-32]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)基本特征及臨床干預(yù)情況見(jiàn)表1、表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 Essential features of included studies

表2 納入文獻(xiàn)臨床干預(yù)情況Table 2 Clinical interventions of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of selection of studies for inclusion

2.2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)

17 篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)化方式分組，其中7篇[21，23-25，28-29，31]描述了采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余文獻(xiàn)未提及隨機(jī)方法；所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法的應(yīng)用。所納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig.2 Risk of bias graph

圖3 文獻(xiàn)偏倚匯總圖Fig.3 Risk of bias summary

2.3 分析結(jié)果

2.3.1 有效率

15 篇[13-14，18-21，23-27，29-32]文獻(xiàn)報(bào)道了有效率指標(biāo)，共1 089 例患者，其中觀察組與對(duì)照組分別544 例、545 例。觀察組544 例患者中512 例有效，對(duì)照組545 例患者中400 例有效，各研究間存在中度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=35%，P=0.09），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示觀察組有效率94.12%（512/544），顯著高于對(duì)照組73.39%（400/545），RR=1.25，95%CI（1.17，1.33），Z=6.68，P＜0.01。對(duì)15 篇文獻(xiàn)分析結(jié)果進(jìn)行漏斗圖繪制，可見(jiàn)漏斗圖出現(xiàn)缺角，提示存在發(fā)表偏倚（圖4、5）。

圖4 觀察組與對(duì)照組有效率比較Fig.4 Comparison of effective rate between observation group and control group

圖5 漏斗圖Fig.5 Funnel plot of effective rate

2.3.2 復(fù)發(fā)率

2.3.2.1 半年復(fù)發(fā)率

5 篇[14，18，22，27，32]文獻(xiàn)報(bào)道了治療后半年復(fù)發(fā)率，共343 例，其中觀察組175 例、對(duì)照組168 例。觀察組175 例中復(fù)發(fā)者21 例，對(duì)照組168 例中復(fù)發(fā)者71 例。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.96），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示觀察組半年復(fù)發(fā)率12.00%（21/175），顯著低于對(duì)照組42.26%（71/168），RR=0.29，95%CI（0.19，0.44），Z=5.75，P＜0.01（圖6）。

圖6 觀察組與對(duì)照組半年復(fù)發(fā)率比較Fig.6 Comparison of half year recurrence rate between observation group and control group

2.3.2.2 1 年復(fù)發(fā)率

5 篇[19，24，27-29]文獻(xiàn)報(bào)道了治療后一年復(fù)發(fā)率，共452 例。其中觀察組230 例中復(fù)發(fā)者13 例，對(duì)照組222 例中復(fù)發(fā)者50 例。各研究間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.71）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示觀察組一年復(fù)發(fā)率5.65%（13/230），顯著低于對(duì)照組22.52%（50/222），RR=0.27，95%CI（0.15，0.47），Z=4.67，P＜0.01（圖7）。

圖7 觀察組與對(duì)照組一年復(fù)發(fā)率比較Fig.7 Comparison of one-year recurrence rate between observation group and control group

2.3.3 相關(guān)機(jī)制研究

2.3.3.1 外周血CRP 水平

3 篇[20，25，29]文獻(xiàn)報(bào)道了治療前后外周CRP 水平。結(jié)果顯示，治療前觀察組與對(duì)照組CRP 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD=-0.10，95%CI（-0.57，0.37），P=0.67）；治療后觀察組與對(duì)照組相比，CRP 水平顯著較低，MD=-3.14，95%CI（-3.38，-2.9），P＜0.01（圖8、9）。

圖8 觀察組與對(duì)照組治療前外周血CRP 水平比較Fig.8 Comparison of CRP levels in peripheral blood between the observation group and the control group before treatment

圖9 觀察組與對(duì)照組治療后外周血CRP 水平比較Fig.9 Comparison of CRP levels in peripheral blood between the observation group and the control group after treatment

2.3.3.2 外周血IL-6 水平

5 篇[25，29-32]文獻(xiàn)報(bào)道了治療前后外周血IL-6 水平。結(jié)果顯示，治療前觀察組與對(duì)照組IL-6 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD=-0.27，95%CI（-1.05，0.51），P=0.5）；治療后觀察組與對(duì)照組相比IL-6 水平顯著較低，MD=-12.50，95%CI（-13.19，-11.82），P＜0.01（圖10、11）。

圖10 觀察組與對(duì)照組治療前外周血IL-6 水平比較Fig.10 Comparison of peripheral blood IL-6 levels between the observation group and the control group before treatment

圖11 觀察組與對(duì)照組治療后外周血IL-6 水平比較Fig.11 Comparison of peripheral blood IL-6 levels between the observation group and the control group after treatment

2.3.3.3 外周血TNF-α 水平

3 篇[29-30，32]文獻(xiàn)報(bào)道了治療前后外周血TNF-α水平。結(jié)果顯示，治療前觀察組與對(duì)照組TNF-α 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD=-0.67，95%CI（-1.97，0.62），P=0.31；治療后觀察組與對(duì)照組相比TNF-α水平顯著較低，MD=-8.47，95%CI（-9.49，-7.45），P＜0.01（圖12-13）。

圖12 觀察組與對(duì)照組治療前外周血TNF-α 水平比較Fig.12 Comparison of peripheral blood TNF-α levels between the observation group and the control group before treatment

圖13 觀察組與對(duì)照組治療后外周血TNF-α 水平比較Fig.13 Comparison of peripheral blood TNF-α levels between the observation group and the control group after treatment

2.3.3.4 外周血IgA 水平

4 篇[27，30-32]文獻(xiàn)報(bào)道了治療前后外周血IgA 水平。結(jié)果顯示，治療前觀察組與對(duì)照組IgA 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD=-0.01，95%CI（-0.08，0.05），P=0.69；治療后觀察組與對(duì)照組相比IgA 水平顯著較低，MD=-0.44，95%CI（-0.50，-0.37），P＜0.01（圖14、15）。

圖14 觀察組與對(duì)照組治療前外周血IgA 水平比較Fig.14 Comparison of peripheral blood IgA levels between the observation group and the control group before treatment

圖15 觀察組與對(duì)照組治療后外周血IgA 水平比較Fig.15 Comparison of peripheral blood IgA levels between the observation group and the control group after treatment

2.3.3.5 外周血IgG 水平

4 篇[27，30-32]文獻(xiàn)報(bào)道了治療前后外周血IgG 水平。結(jié)果顯示，治療前觀察組與對(duì)照組IgG 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD=-0.10，95%CI（-0.43，0.24），P=0.57；治療后觀察組與對(duì)照組相比IgG 水平顯著較低，MD=-1.30，95%CI（-1.59，-1.01），P＜0.01（圖16、17）。

圖16 觀察組與對(duì)照組治療前外周血IgG 水平比較Fig.16 Comparison of peripheral blood IgG levels between the observation group and the control group before treatment

圖17 觀察組與對(duì)照組治療后外周血IgG 水平比較Fig.17 Comparison of peripheral blood IgG levels between the observation group and the control group after treatment

3 討論

創(chuàng)面愈合的過(guò)程包括止血、炎癥、修復(fù)和重塑[33-34]。創(chuàng)面組織修復(fù)的局部環(huán)境表現(xiàn)為血管結(jié)構(gòu)退化、肌成纖維細(xì)胞形成、永久性膠原基質(zhì)形成以及局部炎癥的緩解[35]。局部炎癥是生理性創(chuàng)面恢復(fù)過(guò)程的一個(gè)環(huán)節(jié)[36]，炎癥與抗炎信號(hào)之間的協(xié)調(diào)、平衡影響創(chuàng)口愈合的進(jìn)程[37]。炎性浸潤(rùn)狀態(tài)時(shí)間較長(zhǎng)被認(rèn)為不利于創(chuàng)口的愈合，創(chuàng)面難愈也與細(xì)菌定植、生物膜形成、上皮過(guò)度增殖等因素有關(guān)[37]。NPM 的病理特征包括擴(kuò)張導(dǎo)管或小葉周圍漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)浸潤(rùn)，亦可見(jiàn)非干酪性肉芽腫[1]；其病程中存在TH17 與Treg 細(xì)胞失衡以及免疫類型的轉(zhuǎn)化[38-39]。治療前TNF-a、IL-8、IL-6 等炎癥因子以及IgA、IgG及補(bǔ)體C3 水平在非哺乳期乳腺炎外周血中表達(dá)水平高于治療后[31]。IL-1、IL-6、TNF-α 等由創(chuàng)腔組織所聚集的中性粒細(xì)胞、M1 型巨噬細(xì)胞分泌，可促進(jìn)局部炎癥的發(fā)生[37，40]。TNF-α 和IL-6 在早期的創(chuàng)腔組織中水平較高，后逐漸下降[33]。IL-6 既有抗炎活性，也有促炎活性[41]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，TFN-α 對(duì)創(chuàng)面影響的效果與細(xì)胞類型和炎癥因子的濃度相關(guān)[33]。NPM 的療效相關(guān)機(jī)制研究十分有限，故通過(guò)薈萃分析較全面地匯總中醫(yī)療法對(duì)于術(shù)后創(chuàng)腔修復(fù)的相關(guān)機(jī)制具有一定臨床意義。本研究經(jīng)Meta 分析顯示，聯(lián)合中醫(yī)療法能更顯著地降低NPM 患者外周血CRP、IL-6、TNF-α、IgA 與IgG 水平，故其臨床療效的相關(guān)機(jī)制可能與抑制炎癥和調(diào)節(jié)免疫有關(guān)。

NPM 的病因具有多樣性，由其衍生的治療方法也種類繁多。西醫(yī)療法包括廣譜抗生素、類固醇激素、抗結(jié)核桿菌、膿腫切開(kāi)引流術(shù)、乳房區(qū)段切除術(shù)、瘺管切除術(shù)、乳頭成形術(shù)等[42-45]。一項(xiàng)包含1 483 例樣本的薈萃分析顯示，手術(shù)聯(lián)合類固醇激素治療的完全緩解率優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用手術(shù)或者類固醇激素治療，在該分析納入的30 項(xiàng)研究中，上述3 種手段也是最常見(jiàn)的西醫(yī)療法[6]。然則，專家共識(shí)中也提示，對(duì)于西醫(yī)藥物等治療要注意可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如皮質(zhì)類固醇激素引起的皮質(zhì)功能亢進(jìn)、抗結(jié)核藥物存在引起肝功能異常機(jī)率等[1]。一項(xiàng)針對(duì)128 例非哺乳期乳腺炎的回顧性研究顯示，半年內(nèi)，激素治療復(fù)發(fā)率54.35%，手術(shù)治療復(fù)發(fā)率48.84%，激素聯(lián)合手術(shù)治療復(fù)發(fā)率15.38%[46]。通常認(rèn)為，NPM 病程中可見(jiàn)溢液期、腫塊期、膿腫期、瘺管期[4]，每個(gè)時(shí)期有相應(yīng)的治療原則，不可一概而論。對(duì)于膿腫、瘺管形成，或反復(fù)發(fā)作、經(jīng)久難愈的病變，通暢引流、徹底清創(chuàng)是其治療的關(guān)鍵[47]。中醫(yī)治療在這一方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，如腫塊初起予清熱散結(jié)治療，成膿后引流排膿，瘺管形成者可采用掛線或墊棉治療等[48]，中醫(yī)療法在該疾病中的靈活應(yīng)用有利于病灶清除、癥狀緩解以及瘡腔的恢復(fù)[49]。在本研究結(jié)果中，中醫(yī)療法聯(lián)合手術(shù)治療非哺乳期乳腺炎的有效率為94.12%，半年復(fù)發(fā)率為12.00%，顯著優(yōu)于單純手術(shù)治療或聯(lián)合其他西醫(yī)治療的對(duì)照組，更有利于創(chuàng)面的修復(fù)。

相較而言，系統(tǒng)評(píng)價(jià)在證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)中處于較高的位置，因此本研究也存在一定局限性，對(duì)于NPM 這一類慢性、反復(fù)性疾病，在臨床中，實(shí)施高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)存在一定難度，影響證據(jù)質(zhì)量等級(jí)的評(píng)價(jià)。且所納入文獻(xiàn)，由于病例來(lái)源、一般情況、疾病特征等差異，存在一定臨床異質(zhì)性，并且在Meta 分析中也顯示出輕-中度的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故對(duì)本研究結(jié)果需慎重對(duì)待，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。