維生素D與衰弱的研究進(jìn)展

李曉玉 洪侃

國(guó)家統(tǒng)計(jì)局第七次全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)顯示，2020年我國(guó)≥60歲人口比例為18.7%[1]，相比于2010年第六次全國(guó)人口普查結(jié)果[2]上升了5.44個(gè)百分點(diǎn)，老齡化已經(jīng)成為一種趨勢(shì)且日趨明顯。衰弱是與年齡相關(guān)的一種綜合征[3]，表現(xiàn)為生理儲(chǔ)備和功能下降，應(yīng)對(duì)突然的打擊處理能力下降，容易發(fā)生各種不良事件，甚至死亡。同時(shí)，衰弱也是以智力、體力下降為特點(diǎn)的失能的首要危險(xiǎn)因素[4]。研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D水平過(guò)低是衰弱的負(fù)性預(yù)測(cè)因子[5]，每日適當(dāng)補(bǔ)充維生素D對(duì)于25-羥維生素D3[25-hydroxy vitamin D3，25(OH)D3]<20 ng/mL的老年人是有益的，可以有效改善肌肉力量、功能及身體表現(xiàn)[6]，并降低骨折和跌倒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]，但25(OH)D3超過(guò)一定劑量也會(huì)對(duì)機(jī)體造成損害[8]。目前維生素D與衰弱之間的確切機(jī)制仍不明確?，F(xiàn)就維生素D與衰弱發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究及干預(yù)衰弱提供新思路。

1 維生素D概述

人體中的維生素D主要來(lái)源于自身合成(80%～90%)與食物(10%～20%)[9]。皮膚、肝臟、腎臟是合成維生素D的重要器官。25(OH)D3是維生素D的重要血清學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxy vitamin D3,1，25(OH)2D3]是維生素D的生物活性形式。維生素D通過(guò)廣泛存在于各種組織細(xì)胞的維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)發(fā)揮作用，這些組織細(xì)胞包括腸、骨骼肌、腎臟、甲狀旁腺、免疫細(xì)胞、大腦皮層及海馬體等。維生素D進(jìn)入細(xì)胞核，與VDR結(jié)合后通過(guò)調(diào)節(jié)包括胰島素受體在內(nèi)的基因轉(zhuǎn)錄[10]、影響鈣內(nèi)流[9]、調(diào)節(jié)炎癥及免疫反應(yīng)[11]、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)[12]等參與抗衰弱等保護(hù)作用。目前關(guān)于維生素D缺乏的定義比較認(rèn)可的是美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所[13]與內(nèi)分泌實(shí)踐指南[14]的定義，即血清25(OH)D3<20 ng/mL。

2 衰弱與維生素D之間的關(guān)聯(lián)

衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與年齡增長(zhǎng)相關(guān)，并且容易導(dǎo)致各種不良事件[3]。我國(guó)65歲以上老年人衰弱的患病率為10%，并且隨年齡的增長(zhǎng)而遞增[5]。衰弱的評(píng)估量表很多，但目前為止最常用的是Fried衰弱表型[15]，評(píng)價(jià)指標(biāo)有5項(xiàng)，包括：步速慢、握力低、身體活動(dòng)量低、疲乏、體質(zhì)量下降，符合≥3項(xiàng)為衰弱，1～2項(xiàng)為衰弱前期，0項(xiàng)為健康。為應(yīng)對(duì)大規(guī)模人口的快速衰弱篩查，有一種改良的簡(jiǎn)易衰弱量表，即FRAIL量表[16]，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括疲乏、不能上一層樓、不能走500 m、患5種以上疾病、體質(zhì)量減低，符合≥3項(xiàng)為衰弱，1～2項(xiàng)為衰弱前期，0項(xiàng)為健康。

Zhou等[17]的Meta分析共納入7篇前瞻性隊(duì)列研究(n=17815)，納入對(duì)象的最低年齡為50歲，結(jié)果顯示相比于最高水平維生素D組，最低水平維生素D組衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.27，95%CI：1.17～1.38，I2=59%)。Ju等[18]的Meta分析結(jié)果顯示，血清25(OH)D3水平增加25 nmol/L，可使老年人衰弱的風(fēng)險(xiǎn)降低超過(guò)11%，同時(shí)血清25(OH)D3水平與衰弱風(fēng)險(xiǎn)之間存在著劑量反應(yīng)關(guān)系，即血清25(OH)D3水平增加，衰弱風(fēng)險(xiǎn)降低。Marcos-Perez等[6]也發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D3水平與老年人的衰弱程度呈顯著負(fù)相關(guān)，衰弱與衰弱前期組的25(OH)D3水平顯著低于健康對(duì)照組。Vogt等[19]對(duì)≥65歲非衰弱的社區(qū)老人進(jìn)行接近3年的隨訪隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)衰弱及衰弱前期的發(fā)生率分別為3.9%、21.2%，同時(shí)，相比于血清25(OH)D3≥30 ng/mL，血清25(OH)D3<15 ng/mL使衰弱和衰弱前期、步速減慢、身體活動(dòng)量低的風(fēng)險(xiǎn)各增加2.5倍、3.8倍、5.1倍。澳大利亞一項(xiàng)針對(duì)≥70歲社區(qū)男性居民的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D3<20 ng/mL者更容易發(fā)生握力低、耐力差、跌倒、合并癥多等不良事件，但血清25(OH)D3≥30 ng/mL時(shí)并未發(fā)現(xiàn)健康的額外獲益，故作者推測(cè)維生素D水平與衰弱的負(fù)性關(guān)系并非線性[20]。Ensrud等[21]對(duì)6307名≥69歲的女性研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與衰弱之間呈U型關(guān)系，即當(dāng)血清25(OH)D3水平為20.0～29.9 ng/mL時(shí)，衰弱的風(fēng)險(xiǎn)最低，當(dāng)血清25(OH)D3<20 ng/mL或>30 ng/mL時(shí)，衰弱的風(fēng)險(xiǎn)增加。

一些研究尚未直接得出維生素D與衰弱之間存在關(guān)聯(lián)的結(jié)論，但發(fā)現(xiàn)維生素D與衰弱的評(píng)價(jià)指標(biāo)之間有相關(guān)性。意大利一項(xiàng)針對(duì)≥65歲老年人的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清25(OH)D3<10 ng/mL時(shí)，老年人的身體表現(xiàn)能力較低，當(dāng)25(OH)D3<20 ng/mL時(shí)，老年人握力較低[22]。Krams等[23]對(duì)321例轉(zhuǎn)診至衰弱門(mén)診的老年人進(jìn)行了橫斷面研究，并未發(fā)現(xiàn)維生素D與衰弱之間存在顯著關(guān)聯(lián)，但是維生素D水平較低與Fried衰弱表型中的身體活動(dòng)量低相關(guān)。Ben等[24]的一項(xiàng)人群隊(duì)列研究(n=9579，年齡50～74歲)發(fā)現(xiàn)，基線血清25(OH)D3<20 ng/mL的群體，衰弱的風(fēng)險(xiǎn)更高，而隨訪5年后血清25(OH)D3水平與衰弱無(wú)關(guān)，但是血清25(OH)D3水平低者更容易發(fā)生體質(zhì)量降低、身體活動(dòng)量低。孫凱旋等[25]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D是Fried衰弱表型中體質(zhì)量丟失、疲乏和握力低的獨(dú)立影響因素。我國(guó)另一項(xiàng)對(duì)143名老年住院病人的研究發(fā)現(xiàn)，相比于血清25(OH)D3>20 ng/mL，血清25(OH)D3≤20 ng/mL的病人步速更加緩慢，握力更低[26]。

3 維生素D缺乏導(dǎo)致衰弱的可能機(jī)制

衰弱是一種涉及神經(jīng)肌肉、內(nèi)分泌、代謝、免疫等多系統(tǒng)病理生理改變的綜合征[2]，與肌少癥、炎癥、免疫衰老、代謝失調(diào)、激素缺乏[27]、認(rèn)知障礙、氧化應(yīng)激等相關(guān)[28]，維生素D可能通過(guò)上述機(jī)制參與衰弱的發(fā)生發(fā)展。

3.1 維生素D缺乏減少肌蛋白合成及肌肉力量 維生素D通過(guò)與VDR結(jié)合作用于骨骼肌，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，增加肌肉收縮力[29]，阻礙肌少癥的發(fā)生與發(fā)展。肌少癥是衰弱的重要組成部分，主要表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量、力量及功能表現(xiàn)降低。維生素D主要通過(guò)2種機(jī)制作用于骨骼肌，一種是維生素D與核內(nèi)VDR結(jié)合發(fā)揮基因組效應(yīng)，促進(jìn)包括胰島素受體在內(nèi)的基因轉(zhuǎn)錄，增加其信號(hào)通路對(duì)合成反應(yīng)的敏感性，促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)的合成，同時(shí)增加肌細(xì)胞肌漿中的鈣結(jié)合蛋白活性，促進(jìn)鈣內(nèi)流，增加骨骼肌收縮力；另一種是維生素D與膜上的VDR結(jié)合，激活有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和磷脂酶C(PLC)2種通路介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致快速鈣內(nèi)流。研究表明，鈣參與胰島素通路的調(diào)節(jié)[10]，可促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，增加骨骼肌肌肉質(zhì)量。VDR表達(dá)減少會(huì)增加IL-6及TNF-α的水平[7]，抑制蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)骨骼肌凋亡，促進(jìn)肌原前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化。一項(xiàng)大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可以促進(jìn)大鼠骨骼肌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成并減少脂質(zhì)浸潤(rùn)[10]。Ceglia等[30]的維生素D補(bǔ)充試驗(yàn)表明，4000 IU/d維生素D補(bǔ)充使肌細(xì)胞核內(nèi)VDR水平增加30%，肌纖維橫截面積增加10%，特別是2型肌纖維橫截面積顯著增加，提示補(bǔ)充維生素D可增加肌肉力量。2型肌纖維收縮快速且強(qiáng)力，是預(yù)防跌倒最重要的纖維，而衰弱老人中萎縮的肌纖維主要是2型肌纖維[31]，因此維生素D對(duì)預(yù)防老人跌倒與骨折意義重大。

3.2 維生素D缺乏降低抗炎效應(yīng) 炎癥是機(jī)體的保護(hù)性免疫反應(yīng)，其本身有利于清除有害刺激物和病原體，恢復(fù)生理穩(wěn)態(tài)，但持續(xù)的炎性會(huì)導(dǎo)致慢性分子和細(xì)胞損傷，加速衰弱進(jìn)展[3]。老人常伴有低度慢性炎癥，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，促炎因子水平升高。研究表明，低度慢性炎癥反應(yīng)與肢體無(wú)力(握力低、步速慢)有關(guān)[28]。Marcos-Perez等[32]的研究表明，與健康組相比，衰弱組病人體內(nèi)促炎因子水平普遍較高，主要是IL-6、TNF-α、CRP等。Soysal等[33]的Meta分析結(jié)果也得出促炎因子在衰弱的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，其水平與衰弱程度呈正相關(guān)，同時(shí)，與健康組相比，衰弱組及衰弱前期組的炎癥因子水平更高，尤其是CRP與IL-6。促炎因子可以直接通過(guò)促進(jìn)蛋白質(zhì)降解來(lái)影響衰弱的重要成分(肌少癥)促進(jìn)衰弱，也可以間接通過(guò)損害人體多種系統(tǒng)來(lái)加速衰弱，比如骨骼肌、內(nèi)分泌、心血管系統(tǒng)等。研究表明，維生素D可以下調(diào)IL-6、TNF-α、CRP等促炎介質(zhì)的水平，同時(shí)增加抗炎因子IL-10的基因表達(dá)[11]，減弱持續(xù)低度慢性炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的傷害。另外，由于VDR廣泛存在于各種組織細(xì)胞中，包括巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞等免疫細(xì)胞，故維生素D在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中也起著重要作用[6,11]。維生素D缺乏與哮喘、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等各種免疫相關(guān)疾病有關(guān)，故維生素D可能通過(guò)參與抗炎與免疫調(diào)節(jié)等降低人體獲得感染及自身免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)與嚴(yán)重程度。

3.3 維生素D缺乏損傷認(rèn)知功能 衰弱是與年齡相關(guān)的多系統(tǒng)生理儲(chǔ)備和功能的下降，不僅是體能的衰減，還是心理、社會(huì)適應(yīng)能力和認(rèn)知等方面的減退[15]。Chen等[34]對(duì)456名老年人(平均年齡64歲)進(jìn)行頭顱MRI與衰弱調(diào)查，結(jié)果顯示，與健康組相比，衰弱組在小腦、海馬等腦區(qū)的腦灰質(zhì)容積顯著減少，這可能是衰弱的重要神經(jīng)特征，并且Fried衰弱表型中的握力低、步速慢、身體活動(dòng)量低與小腦灰質(zhì)容積減少顯著相關(guān)。Wang等[28]的研究也支持上述結(jié)論并且發(fā)現(xiàn)海馬是維持平衡和參與應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)參與應(yīng)激和炎癥反應(yīng)并在其中發(fā)揮重要作用，GC過(guò)多促進(jìn)分解代謝，進(jìn)而骨骼肌分解增多，衰弱風(fēng)險(xiǎn)增加。海馬能夠感知循環(huán)中的GC[3]，并通過(guò)負(fù)反饋抑制GC產(chǎn)生，降低衰弱風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)GC過(guò)多時(shí)，炎癥不受控制，加重細(xì)胞損傷、衰老及衰弱，進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)退行性病變，加劇海馬神經(jīng)元損傷。Annweiler等[12]對(duì)2273名老年人進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D3>20 ng/mL時(shí)，老年人的認(rèn)知得分[通過(guò)Abbreviated Mental Test(AMT)測(cè)試]更高，認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低，而血清25(OH)D3≤20 ng/mL時(shí)，其發(fā)生整體認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)是>20 ng/mL的1.56倍。VDR普遍存在于海馬、下丘腦、皮質(zhì)等腦區(qū)[6]，維生素D通過(guò)VDR在特定認(rèn)知區(qū)域發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用：調(diào)控神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的基因表達(dá)與有絲分裂及神經(jīng)元生長(zhǎng)速率，調(diào)節(jié)腦內(nèi)炎癥狀態(tài)，抵抗氧化缺血，對(duì)抗谷氨酸毒性，減少淀粉樣斑塊等。有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D顯著降低了AD嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型的腦內(nèi)淀粉樣斑塊數(shù)量、β淀粉樣肽水平、炎癥水平，并具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的作用[35]。

3.4 維生素D缺乏導(dǎo)致代謝失調(diào) 維生素D缺乏或不足導(dǎo)致鈣、磷、骨代謝異常，降低腸道鈣磷吸收率，上調(diào)甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)[14]。PTH是衰弱和肌少癥共同的影響因素[28]。PTH作用于破骨細(xì)胞增加骨轉(zhuǎn)換，骨鈣質(zhì)入血，同時(shí)促使破骨細(xì)胞分泌更多的促炎因子，如IL-6、TNF-α等，通過(guò)持續(xù)低度的慢性炎癥反應(yīng)促進(jìn)衰弱的發(fā)生發(fā)展。破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)也能導(dǎo)致局部肌無(wú)力[14]，骨密度減低，進(jìn)而發(fā)生骨質(zhì)減少甚至骨質(zhì)疏松，老年人主要表現(xiàn)為晃動(dòng)與跌倒的頻率增加，進(jìn)而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。另外，PTH還能增加肌肉蛋白的水解[31]。

4 維生素D與衰弱的干預(yù)性研究

目前已經(jīng)開(kāi)展了一些維生素D與衰弱的干預(yù)性研究。有研究表明，1000 IU/d及400 IU/d的維生素D補(bǔ)充分別可以使血清25(OH)D3水平增加25 nmol/L[18]、7～10 nmol/L[3]。Muir等[36]的Meta分析結(jié)果顯示，每天補(bǔ)充800～1000 IU的維生素D可以改善老年人的平衡和肌力。Bischoff-Ferrari等[37]的Meta分析結(jié)果顯示，每天700～1000 IU的維生素D補(bǔ)充可以有效降低年齡≥65歲老年人跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，但是每天補(bǔ)充劑量<800 IU或血清25(OH)D3水平低于24 ng/mL時(shí)，并不能降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。Glendenning等[38]給予70歲以上社區(qū)女性每3個(gè)月150 000 IU的維生素D補(bǔ)充，該研究共持續(xù)9個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)間斷大劑量的維生素D補(bǔ)充沒(méi)有改善受試者的肌肉力量、行動(dòng)能力、跌倒發(fā)生率，認(rèn)為間歇大劑量維生素D療法并不能作為減少跌倒發(fā)生及增強(qiáng)肌力的有效策略。適宜劑量的維生素D補(bǔ)充對(duì)人體有著積極的作用，但是超過(guò)一定劑量的補(bǔ)充不僅不會(huì)增加機(jī)體獲益，反而會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害。Bischoff-Ferrari等[39]的維生素D補(bǔ)充試驗(yàn)表明，與24 000 IU/月維生素D補(bǔ)充相比，60 000 IU/月維生素D補(bǔ)充或24 000 IU/月維生素D+300μg/月鈣劑補(bǔ)充不但沒(méi)有明顯改善下肢肌力，反而增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)。Marcos-Perez等[6]也發(fā)現(xiàn)大劑量間歇性維生素D補(bǔ)充對(duì)肌肉力量沒(méi)有改善。也有研究認(rèn)為，補(bǔ)充鈣劑過(guò)多會(huì)增加便秘、腹脹、結(jié)石、跌倒、骨折甚至心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

5 小結(jié)

目前許多研究支持維生素D缺乏會(huì)增加衰弱發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。隨著全球老齡人口增加與老齡化加劇，維生素D缺乏與衰弱的發(fā)生率逐年攀升，因此，了解維生素D在衰弱發(fā)生發(fā)展中的可能機(jī)制，對(duì)衰弱的識(shí)別、改善預(yù)后甚至治療是非常有意義的。然而，衰弱是與年齡相關(guān)的，且是神經(jīng)、內(nèi)分泌、炎癥免疫、代謝、氧化應(yīng)激等多方面綜合作用的結(jié)果，維生素D缺乏可能是衰弱發(fā)生的重要因素之一。目前已經(jīng)有許多關(guān)于維生素D與衰弱的關(guān)系及機(jī)制的研究，但是結(jié)論仍未統(tǒng)一且存在爭(zhēng)議。另外，關(guān)于維生素D補(bǔ)充的劑量問(wèn)題也需要更多的臨床研究去檢驗(yàn)證實(shí)。識(shí)別維生素D缺乏并將其用來(lái)作為識(shí)別衰弱的標(biāo)準(zhǔn)之一，早期提供維生素D補(bǔ)充干預(yù)或許可以為衰弱人群提供更加積極主動(dòng)的診治策略，對(duì)衰弱病人的疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后產(chǎn)生更加積極的影響。