唐雯 蹇文淵,2 段俊國(guó),2

分形是自相似性的物體，在不同的空間尺度或時(shí)間尺度來看其復(fù)雜性都是相似的，即在不同的放大倍數(shù)下，有相似的細(xì)節(jié)，如粗糙度、分支結(jié)構(gòu)等，而分形維數(shù)是對(duì)分形結(jié)構(gòu)粗糙度的度量。正常人視網(wǎng)膜血管循環(huán)也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的自相似和分形特征[1]。分型維數(shù)的概念于1983年Mandelbrot和Wheeler 提出，1990年，Mainster首次將視網(wǎng)膜微血管網(wǎng)絡(luò)描述為分形[2]。視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)(Fractal Dimension，F(xiàn)D)描述了血管的分支，反應(yīng)了視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)的密度和復(fù)雜性。視網(wǎng)膜微血管作為唯一在活體狀態(tài)下可直接觀察到的終末微血管，可以更加直接、無創(chuàng)窺視生物體微血管變化，而視網(wǎng)膜圖像包含了豐富的信息，隨著近年來圖像技術(shù)和計(jì)算機(jī)自動(dòng)化處理的發(fā)展，可以更加便捷的獲取更多的視網(wǎng)膜圖像信息，可以客觀描述和評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜微循環(huán)，研究其與眼部及全身疾病之間的關(guān)系。

1 正常人

Fan等[3]通過超寬視野(Ultra-wide field，UWF)熒光素造影( fluorescein angiography ，F(xiàn)A)對(duì)正常人的視網(wǎng)膜血管FD進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)FD與年齡呈負(fù)相關(guān)，且顳側(cè)視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜血管FD比鼻側(cè)大，視網(wǎng)膜下方的FD較視網(wǎng)膜上方大，隨著與中央凹距離的增加而減少。Zhu[4]和魏串串[5]的研究也顯示FD與年齡顯著相關(guān)，年齡越大，F(xiàn)D值越小。

有研究者[6]認(rèn)為隨著年齡的增長(zhǎng)，人體的總體復(fù)雜度將降低，這被稱為衰老復(fù)雜度理論。隨著年齡的增長(zhǎng)，視網(wǎng)膜血管FD顯著下降，視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)變得稀疏，這些數(shù)據(jù)證明了這一理論，與其他人體器官系統(tǒng)的觀察結(jié)果一致。

2 眼部疾病

2.1青光眼 Chiquet等人[7]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)原發(fā)性開角型青光眼(Primary open-angle glaucoma，POAG)患者的前瞻性研究，數(shù)據(jù)表明POAG患者視網(wǎng)膜血管FD顯著下降。一項(xiàng)40～80歲的新加坡華人的眼部研究[8]發(fā)現(xiàn)較小的視網(wǎng)膜血管FD與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(Retinal Nerve Fiber Layer，RNFL)及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)叢狀層(Ganglion Cell-Inner Plexiform Layer，GC-IPL)的厚度較降低有顯著相關(guān)性，F(xiàn)D的下降與平均RNFL厚度的變薄獨(dú)立相關(guān)，且視網(wǎng)膜血管FD每降低1個(gè)SD, GC-IPL平均厚度減少0.77μm。

2.2屈光不正 Li等人[9]納入了來自藍(lán)山眼研究的2895人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高度近視患者的血管網(wǎng)稀疏，近視嚴(yán)重程度的增加與FD的降低相關(guān)。Al-Sheikh等人[10]發(fā)現(xiàn)，屈光度數(shù)大于-6.00D或眼軸長(zhǎng)度大于26.5mm的高度近視患者視網(wǎng)膜微血管FD顯著降低。作者認(rèn)為，在高度近視的眼睛中，眼球軸向過度伸長(zhǎng)可引起視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和鞏膜的生物力學(xué)拉伸，可能導(dǎo)致血管變直、變窄和相關(guān)分支的減少，且與退行性改變有關(guān)[11-12]。

2.3年齡相關(guān)性黃斑病變 Mayss等人[13]通過研究使用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療前后黃斑變性病變的脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascular，NV)的特征發(fā)現(xiàn)，治療后FD在病變內(nèi)部顯著降低，且與活動(dòng)性NV相比，靜止性NV的FD顯著降低，作者認(rèn)為視網(wǎng)膜FD可能可以用于年齡相關(guān)性黃斑變性血管新生的評(píng)價(jià)、治療和監(jiān)測(cè)。

2.4白內(nèi)障 Li等人[14]研究認(rèn)為晶體混濁程度是FD的獨(dú)立影響因素，通過威斯康星白內(nèi)障分級(jí)系統(tǒng)[15-16]，對(duì)不同晶體混濁程度的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，晶狀混濁呈度評(píng)分的增加與FD降低顯著相關(guān)。

2.5前部缺血視神經(jīng)炎 Remond 等人[17]針對(duì)非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy，NAION)患者的視網(wǎng)膜血管參數(shù)的回顧性研究，結(jié)果顯示NAION組視網(wǎng)膜動(dòng)脈管徑和分形維數(shù)顯著升高。

3 神經(jīng)退行性疾病

目前在分形維數(shù)方面研究較多的神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要集中在認(rèn)知障礙和阿茲海默癥。視網(wǎng)膜和視神經(jīng)是胚胎間腦的生長(zhǎng)產(chǎn)物，在解剖學(xué)、功能和免疫學(xué)等特征上與大腦有相似之處[18]，視網(wǎng)膜FD作為一種非侵入性的方式可以反映大腦微血管系統(tǒng)的整體完整性[19]，因此在神經(jīng)退行性疾病方面視網(wǎng)膜血管FD也是一個(gè)值得探索的參數(shù)。

3.1認(rèn)知障礙 Cabrera等人[20]對(duì)患有認(rèn)知障礙(cognitive impairment，CI)的患者拍攝視網(wǎng)膜眼底照片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患有認(rèn)知障礙的患者的視網(wǎng)膜血管FD顯著降低。Jung等人[21]進(jìn)一步研究了不同類型認(rèn)知障礙患者間視網(wǎng)膜血管標(biāo)志物的差別，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下血管認(rèn)知障礙患者的視網(wǎng)膜血管FD與認(rèn)知正常者之間具有顯著差異，且FD與MRI中白質(zhì)的高強(qiáng)度表現(xiàn)具有顯著相關(guān)性。

3.2阿茲海默癥 很早以前人們就意識(shí)到阿茲海默癥(Alzheimer's Disease，AD)患者存在視網(wǎng)膜異常，主要是RNFL變薄[22]。Perez等人[23]在攜帶導(dǎo)致早發(fā)家族性AD的人類突變基因的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，在疾病的晚期階段，這些小鼠的視網(wǎng)膜組織中出現(xiàn)β淀粉樣蛋白沉積。

Csincsik等人[24]發(fā)現(xiàn)AD患者與正常人相比，在基線時(shí)動(dòng)脈的FD有顯著差異，且通過2年隨訪后發(fā)現(xiàn)，這種差異成為了趨勢(shì)。Lemmens 等人[25]在一篇關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病FD的回顧性綜述中提出，通過相當(dāng)數(shù)量的相關(guān)研究證實(shí)視網(wǎng)膜血管FD減少與包括阿茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病之間存在顯著關(guān)聯(lián)。

4 心腦血管疾病

4.1腦卒中 Kawasaki等人[26]對(duì)來自藍(lán)山眼研究項(xiàng)目的3654名受試者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜血管FD的減少與腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。另一項(xiàng)研究[27]發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜病變體征和較大的視網(wǎng)膜靜脈管徑與中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，但作者未發(fā)現(xiàn)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)與視網(wǎng)膜血管FD具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性。這可能與種族以及研究方法設(shè)計(jì)不同有關(guān)。

另外，神經(jīng)影像學(xué)研究的進(jìn)展表明，除了腔隙性梗死和白質(zhì)病變外，腦微出血(cerebral microbleeds ，CMB)可能是一種新的腦小血管疾病標(biāo)志物，Hilal 等人[28]通過新加坡一項(xiàng)癡呆癥流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，小靜脈口徑、小動(dòng)脈分形維數(shù)和小動(dòng)脈彎曲與CMB具有相關(guān)性，CMB患者的視網(wǎng)膜微血管有早期結(jié)構(gòu)改變。

4.2冠心病 有研究顯示[29]，視網(wǎng)膜血管FD與冠狀動(dòng)脈疾病血管評(píng)分相關(guān)。一項(xiàng)來自藍(lán)山眼研究的隨訪研究[30]顯示 FD較低的受試者14年冠心病死亡率比理想FD的參與者高50%，這說明視網(wǎng)膜血管FD可以預(yù)測(cè)冠心病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，微血管變化在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮著重要的作用。

4.3高血壓 Liew 等人[31]的研究結(jié)果顯示高血壓患者的平均FD值顯著低于無高血壓患者，說明視網(wǎng)膜血管FD值可能是血壓升高導(dǎo)致的早期微血管改變的測(cè)量值。Cheung等人[32]對(duì)新加坡馬來眼科研究的視網(wǎng)膜照片進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜血管FD、管徑及彎曲度與高血壓具有獨(dú)立相關(guān)性。陳麗婷[33]等人的研究也顯示糖尿病、高血壓、吸煙史等心血管風(fēng)險(xiǎn)因素均與FD呈負(fù)相關(guān)。

5 腎臟疾病

目前普遍認(rèn)為腎功能障礙與微血管異常有關(guān)[34]，其危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病等。Sng等人在一項(xiàng)病例對(duì)照研究[35]中發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)異常與慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，視網(wǎng)膜血管FD的降低反映了微血管的稀薄，作這可能與高血壓和腎病患者腎小球體積減小有關(guān)。

Lim等人[36]研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管FD與CKD的患病風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性，且兩者呈U形關(guān)系，其中處于最高和最低五分位的受試者CKD患病率較高，在第1至第4個(gè)五分位數(shù)，隨著FD的增大，CKD患病率呈下降趨勢(shì)，視網(wǎng)膜血管FD越大，腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)越高，CKD患病可能性越低，尿微量白蛋白與肌酐比值(The albumin/creatinine ratio，ACR)越低。視網(wǎng)膜血管FD與腎功能不全和腎臟損害的標(biāo)志物之間關(guān)聯(lián)的一致性，加強(qiáng)了視網(wǎng)膜血管FD與CKD的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的合理性，證明了視網(wǎng)膜血管FD具有評(píng)價(jià)腎臟損害成都甚至是預(yù)測(cè)腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的潛力。

6 全身及其他疾病

6.1肥胖 在一項(xiàng)對(duì)象為馬來西亞6到12歲的兒童的橫斷面研究[37]中發(fā)現(xiàn)肥胖兒童有更高的小靜脈FD，兒童肥胖的早期微血管異?？赡芟扔陲@性疾病的發(fā)展。與這項(xiàng)研究相反的是Gopinath等人[38]的研究發(fā)現(xiàn)FD與BMI無顯著關(guān)聯(lián)，但作者在另一篇文章[39]中指出高碳水化合物攝入和高血糖指數(shù)飲食與更高的視網(wǎng)膜FD值具有相關(guān)性，肥胖兒童有更大的FD可能是這些因素和微血管之間的復(fù)雜的相互作用導(dǎo)致。

6.2糖尿病 Cheung等人[40]發(fā)現(xiàn)顯示視網(wǎng)膜血管FD的增加與視網(wǎng)膜病變的幾率增加具有顯著相關(guān)性，多變量分析顯示，視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)每增加0.01，視網(wǎng)膜病變幾率增加近40%。在另一項(xiàng)1型糖尿病的患者的隨訪研究中[41]，通過長(zhǎng)達(dá)16年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，更低的FD可以顯著預(yù)測(cè)神經(jīng)病變、腎病和增生性視網(wǎng)膜病變，作者認(rèn)為FD是糖尿病微血管病變的共同生物標(biāo)志物，可以通過視網(wǎng)膜血管FD探究共同的致病途徑以及預(yù)測(cè)1型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

6.3登革熱 Tan等人[42]通過對(duì)62名登革熱患者和127名的視網(wǎng)膜圖像信息分析發(fā)現(xiàn)，登革熱患者與正常對(duì)照組相比，具有更高的FD數(shù)值，且登革熱患者有更寬的視網(wǎng)膜小動(dòng)脈和小靜脈直徑及彎曲度。另外，研究還發(fā)現(xiàn)急性登革熱的消退與視網(wǎng)膜血管直徑和靜脈分形維數(shù)的降低相吻合，這可能與登革熱感染引起的全身炎癥和內(nèi)皮功能障礙而導(dǎo)致了全身微循環(huán)的改變有關(guān)。

盡管由于缺乏方法的標(biāo)準(zhǔn)化，包括視網(wǎng)膜圖像采集方法不同，圖像處理軟件所使用的的圖像分割方法、分析范圍和公式不同，導(dǎo)致視網(wǎng)膜分形維數(shù)目前仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)的參考值，以及不同研究之間無法進(jìn)行橫向?qū)Ρ?，但視網(wǎng)膜分形維數(shù)的研究在不同疾病中呈現(xiàn)相同趨勢(shì)，且具有無創(chuàng)性、便捷性等優(yōu)點(diǎn)，可以認(rèn)為視網(wǎng)膜分形維數(shù)是一個(gè)有潛力的疾病預(yù)測(cè)、診斷、觀察療效的標(biāo)記指標(biāo)。