喻媛，楊全

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院放射科，重慶 402160）

0 引言

將肺結(jié)節(jié)在計(jì)算機(jī)斷層成像（Computed Tomography, CT）上的形態(tài)特征和定量特征等常規(guī)CT影像學(xué)表現(xiàn)與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征相結(jié)合,無創(chuàng)性評(píng)估肺腺癌侵襲性是目前臨床常用的方法。CT影像學(xué)特征是微觀病理改變的宏觀反映形式，由于這些特征的識(shí)別受到成像設(shè)備、圖像質(zhì)量、觀察者經(jīng)驗(yàn)等因素的限制，因此這些特征只能在一定程度上評(píng)估肺腺癌侵襲性，存在局限性。影像組學(xué)（Radiomics）是近年來的研究熱點(diǎn)，它通過對(duì)數(shù)字影像圖像進(jìn)行高通量計(jì)算可獲得大量客觀、定量的影像組學(xué)特征，為預(yù)測(cè)肺腺癌侵襲性提供更可靠、更有效的臨床指標(biāo)。這些特征都是肉眼無法識(shí)別的，能更全面、更準(zhǔn)確、更微觀的反映肺腺癌的病理改變。本文旨在簡(jiǎn)談?dòng)跋窠M學(xué)技術(shù)并綜述其在肺腺癌侵襲性研究中的進(jìn)展。

1 肺腺癌發(fā)病現(xiàn)狀和病理基礎(chǔ)

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)在2020年對(duì)全球癌癥患病及癌癥致死情況的統(tǒng)計(jì)顯示，肺癌是全球第二大常見的癌癥（約占全球癌癥總?cè)藬?shù)的11.4%），且全球因癌癥死亡的患者中肺癌是最主要的原因（因肺癌死亡的人數(shù)約占全球因癌癥死亡人數(shù)的18%）[1,2]。同時(shí)肺癌一直是我國(guó)最常見、導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的癌癥[3-5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌的發(fā)生率逐漸超過肺鱗癌，已成為肺癌最常見的組織學(xué)類型，近年來患肺腺癌的患者數(shù)量及因患肺癌導(dǎo)致死亡的患者數(shù)量呈逐漸上升的趨勢(shì)[6,7]。

2015年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）發(fā)布肺腫瘤分類方法，其中指出，根據(jù)是否有浸潤(rùn)性，將肺腺癌分為兩大類，即浸潤(rùn)性病變和浸潤(rùn)前病變，浸潤(rùn)性病變?yōu)榉蜗侔┌l(fā)展的后期改變，包括浸潤(rùn)性腺癌( Invasive Adenocarcinomas, IAC)和微浸潤(rùn)性腺癌(Minimally Invasive Adenocarcinoma, MIA)[8]，浸潤(rùn)前病變?yōu)榉蜗侔┑脑缙诟淖?，包括原?癌( Aden-ocarcinoma in Situ，AIS)和 非 典 型腺瘤樣增生( Atypical Adenomatous Hyperplasia，AAH)。在2021年新的肺腫瘤分類中作出新的調(diào)整，將AIS歸為腺體前驅(qū)病變并代替原來的浸潤(rùn)前病變，即腺體前驅(qū)病變包括了AAH和AIS[9]。AAH和AIS預(yù)后良好，臨床可隨診觀察，而MIA和IAC則需手術(shù)切除，以往的多項(xiàng)研究顯示，MIA和AIS一樣，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率均為0或幾近于0[10-12]，有研究顯示術(shù)后10年復(fù)發(fā)率＜5%[13]，MIA和AIS被建議有限切除，且切除率在不斷降低[14]。而IAC術(shù)后5年生存率＜90%[15]，是預(yù)后最差的肺腺癌類型，IAC因其侵襲性又稱侵襲性腺癌。因此將IAC與其他類型肺腺癌區(qū)分開對(duì)于臨床決策和預(yù)后判斷具有重要意義。

2 影像組學(xué)概念

在過去的十多年時(shí)間里，模式識(shí)別工具不斷增多、數(shù)據(jù)規(guī)模也在不斷擴(kuò)大，使醫(yī)學(xué)圖像分析領(lǐng)域飛速發(fā)展，使得計(jì)算機(jī)通過對(duì)數(shù)字圖像進(jìn)行高通量計(jì)算提取大量的定量特征的發(fā)展，荷蘭科學(xué)家Lambin[16]在2012年首次提出影像組學(xué)的概念，從此影像組學(xué)被越來越多的人熟知。所謂影像組學(xué)就是計(jì)算機(jī)通過對(duì)醫(yī)學(xué)數(shù)字圖像進(jìn)行高通量計(jì)算，快速提取大量定量的特征，將醫(yī)學(xué)數(shù)字圖像轉(zhuǎn)換成為可供我們深入研究的高維數(shù)據(jù)的過程，在這個(gè)過程中提取的高維數(shù)據(jù)就稱為影像組學(xué)特征[17]。近年來大量研究將影像組學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)算法相結(jié)合用于良惡性病變鑒別、腫瘤病理類型鑒別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、基因表達(dá)、判斷治療效果及預(yù)測(cè)預(yù)后等多個(gè)方面，顯示了影像組學(xué)在臨床應(yīng)用巨大的價(jià)值和潛力。

3 影像組學(xué)分析步驟

3.1 圖像采集

可用于提取影像組學(xué)特征的數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像來源多樣，這些數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像可以是CT、磁共振成 像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）、超 聲成像（Ultrasonic Imaging,UI），和正電子發(fā)射斷層掃 描（Positron Emission Tomography-Computed Tomography, PET-CT）的數(shù)字圖像。由于醫(yī)學(xué)圖像是影像組學(xué)分析的基礎(chǔ)，因此采用一致的參數(shù)采集醫(yī)學(xué)圖像對(duì)確保分析結(jié)果可信度是非常重要的。

3.2 感興趣區(qū)標(biāo)注和圖像分割

感興趣區(qū)（Region of Interest, ROI）是進(jìn)行影像組學(xué)分析選取的分析體素，它直接決定影像組學(xué)特征提取的偏差[18]。圖像分割方法包括自動(dòng)分割和手動(dòng)分割。自動(dòng)分割是利用算法訓(xùn)練計(jì)算機(jī)自動(dòng)分割ROI，這種方式雖然快速、高效，重復(fù)性好，但易受干擾，誤差較大，手動(dòng)分割能避免圖像偽影干擾，更準(zhǔn)確，但缺點(diǎn)也很明顯，工作量大，需要耗費(fèi)大量人力，耗時(shí)久，同時(shí)不同的勾畫者勾畫的ROI之間有異質(zhì)性。因此圖像分割是影像組學(xué)中最關(guān)鍵、最具挑戰(zhàn)性和最具爭(zhēng)議性的組成部分。Pavic等[19]基于三位專家描述的ROI研究了觀察者間變異性對(duì)手動(dòng)腫瘤描繪的影響，發(fā)現(xiàn)觀察者之間的描述差異對(duì)放射組學(xué)分析有相關(guān)影響，并受到腫瘤類型的強(qiáng)烈影響。目前應(yīng)用較多的方法是自動(dòng)和手動(dòng)分割相結(jié)合，且隨著自動(dòng)分割算法的不斷發(fā)展進(jìn)步[20,21]，半自動(dòng)分割不僅大大提高手動(dòng)分割的效率，增加了可重復(fù)性，還顯著提高了自動(dòng)分割的準(zhǔn)確性，成為大樣本影像組學(xué)研究的首選分割方法。Parmar等[22]比較了5位專家通過半自動(dòng)分割獲得的ROI得到的放射性特征具有更高的重現(xiàn)性和魯棒性，類內(nèi)相關(guān)系數(shù)( Intraclass Correlation Coefficient, ICC)分別為0.77和0.85。

3.3 特征提取和選擇

影像組學(xué)特征的提取過程是非常繁雜的，網(wǎng)絡(luò)上有一些開源軟件包可用。放射組學(xué)特征可以從二維感興趣區(qū)或三維感興趣體積中提取。提取的影像組學(xué)特征可分為四類：統(tǒng)計(jì)類的數(shù)據(jù)（包括基于直方圖和基于紋理的數(shù)據(jù)）、由不同模型產(chǎn)生的特征、由不同濾波器產(chǎn)生的特征和描述形態(tài)的特征[23]。通常，通過影像組學(xué)提取得到的高通量影像組學(xué)特征具有類型多樣、數(shù)量眾多的特點(diǎn)，但部分特征之間具有相似性，且并不是所有特征都有助于臨床決策[24,25]，且特征數(shù)量越大，建立的模型越容易出現(xiàn)過擬合的問題，因此篩選出有意義的特征是建立良好預(yù)測(cè)模型的必要條件。根據(jù)特征本身、特征與自變量的關(guān)系、特征與自變量的函數(shù)關(guān)系來選擇特征篩選的方法，主要包括方差閾值法、Pearson相關(guān)系數(shù)法、回歸和非回歸模型，此外，還可以選擇反復(fù)多次建立模型來篩選最優(yōu)特征的方式[26]。

3.4 建立模型和預(yù)測(cè)

篩選出有意義的特征后，就可以使用篩選的特征利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，幫助臨床決策。值得注意的是，用于篩選的特征不僅僅可以是影像組學(xué)特征，還可以納入傳統(tǒng)的CT影像學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征等，有研究顯示，結(jié)合以上特征建立的模型比單獨(dú)的影像組學(xué)模型具有更好的預(yù)測(cè)效能[27-30]。模型的建立通常需要反復(fù)試驗(yàn)不同的算法，根據(jù)研究的特點(diǎn)、經(jīng)驗(yàn)等來選擇算法[31]。研究結(jié)果的可靠性是需要衡量的一個(gè)非常重要的指標(biāo)，因此訓(xùn)練好的模型必須進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證和獨(dú)立的外部驗(yàn)證，相對(duì)于內(nèi)部驗(yàn)證，獨(dú)立的外部驗(yàn)證與訓(xùn)練集無交叉，對(duì)模型產(chǎn)生沒有影響，認(rèn)為這樣的數(shù)據(jù)集才能夠真實(shí)的反映模型的預(yù)測(cè)效能。

4 影像組學(xué)預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)型肺腺癌侵襲性

磨玻璃結(jié)節(jié)（Ground Glass Nodules, GGN）通常是早期肺腺癌在胸部CT圖像上的表現(xiàn)[32,33]。隨著病情進(jìn)展，GGN內(nèi)可逐漸出現(xiàn)實(shí)性成分，根據(jù)實(shí)性成分的有無，GGN可分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure Ground Glass Nodules, pGGN）和亞實(shí)性結(jié)節(jié)（Subsolid Nodules, SN）。即使是小于6mm且穩(wěn)定5年的磨玻璃結(jié)節(jié)也不應(yīng)被忽視，特別是在隨訪中新增固體成分時(shí)[34,35]。有研究顯示，表現(xiàn)為純磨玻璃結(jié)節(jié)與亞實(shí)性結(jié)節(jié)的肺腺癌在臨床和預(yù)后特征方面都不同[36,37]。目前研究的大部分是CT上表現(xiàn)為GGN（包括pGGN和SN）的肺腺癌的侵襲性。

4.1 預(yù)測(cè)磨玻璃結(jié)節(jié)侵襲性

影像組學(xué)評(píng)分模型對(duì)預(yù)測(cè)肺腺癌侵襲性具有良好效能，而且結(jié)合了臨床特征的聯(lián)合模型預(yù)測(cè)效能可得到有效提高。Hui Zheng等[38]納入312例表現(xiàn)為GGN的肺腺癌，采用邏輯（Logistic）回歸，分別建立臨床模型、影像組學(xué)評(píng)分模型，以及將前兩者結(jié)合起來的聯(lián)合模型（即臨床-影像組學(xué)評(píng)分模型），結(jié)果顯示，單一臨床或放射組學(xué)模型（訓(xùn)練集和測(cè)試集AUC值分別為0.86、0.80）均較臨床-影像組學(xué)聯(lián)合模型AUC值低，盡管前兩個(gè)模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集上表現(xiàn)出的預(yù)測(cè)能力均良好。

前期大部分研究主要集中在結(jié)節(jié)內(nèi)部特征，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)周圍肺組織特征（腫瘤周圍微環(huán)境）在預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、腺癌與肉芽腫的鑒別等多方面具有重要作用[39,40]。Linyu W等[41]的感興趣區(qū)不僅為結(jié)節(jié)內(nèi)，還包含了結(jié)節(jié)周圍的肺組織區(qū)域，該研究納入了121例經(jīng)病理確診的肺腺癌磨玻璃結(jié)節(jié)，人工勾畫結(jié)節(jié)內(nèi)和結(jié)節(jié)周圍（指結(jié)節(jié)周圍2mm的擴(kuò)張區(qū)域）ROI，采用多變量邏輯（Logistic）回歸分析方法建立結(jié)節(jié)內(nèi)放射模型、結(jié)節(jié)周圍放射模型、結(jié)節(jié)總的放射組學(xué)模型和臨床-放射組學(xué)聯(lián)合模型，結(jié)果顯示結(jié)節(jié)總的放射組學(xué)模型和臨床-放射組學(xué)聯(lián)合模型預(yù)測(cè)效能優(yōu)于結(jié)節(jié)內(nèi)、結(jié)節(jié)周圍特征的模型。

有研究將影像組學(xué)特征與深度學(xué)習(xí)（Deep Learning, DL）結(jié)合預(yù)測(cè)肺腺癌侵襲性，并取得良好結(jié)果。Xiang Wang等[42]的研究納入了經(jīng)病理確診的886個(gè)表現(xiàn)為GGN的肺腺癌，建立了三個(gè)深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，即XimaNet（基于深度學(xué)習(xí)的分類模型）、XimaSharp（分類和結(jié)節(jié)分割模型）和Deep-RadNet（深度學(xué)習(xí)和放射組學(xué)組合分類模型，即深度放射組學(xué)）預(yù)測(cè)非侵襲性腺癌和侵襲性腺癌，三個(gè)模型的AUC分別為0.785、0.778和0.889，結(jié)果顯示深度放射組學(xué)模型能夠更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)GGN的侵襲性。Xianwu Xia等[43]將影像組學(xué)特征與DL結(jié)合預(yù)測(cè)肺腺癌侵襲性，并取得良好結(jié)果。該研究從兩個(gè)中心收集了373例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的GGN，提出了一種基于U-Net的遞歸殘差卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)GGN進(jìn)行分割，然后通過支持向量機(jī)(SVM)分類器建立了兩種非IAC和IAC之間的分類方案，即放射組學(xué)方案和DL方案，為了提高分類性能，又采用信息融合的方法融合了這兩種方案的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)，并將融合的方法與兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)生的診斷性能相比較，結(jié)果顯示新的融合方案（AUC=0.90）的曲線下面積高于DL方案（AUC=0.83）、放射組學(xué)方案（AUC=0.87），且新的融合方案準(zhǔn)確性比兩名放射科醫(yī)生更高，為80.3%。新的融合模型整合了定量和深度特征，與單獨(dú)使用DL或放射組學(xué)特征構(gòu)建的模型相比，融合模型顯著提高了方案的預(yù)測(cè)性能，顯示DL對(duì)預(yù)測(cè)肺腺癌侵襲性是有價(jià)值的。

諾莫圖（Nomogram）是一種可用于診斷或預(yù)測(cè)疾病發(fā)展或進(jìn)展的方法，通過聯(lián)合多種生物學(xué)指標(biāo)達(dá)到診斷或預(yù)測(cè)疾病的目的，在疾病診斷、鑒別診斷、病理分型、判斷預(yù)后等臨床實(shí)踐中應(yīng)用廣泛。Wei Zhao等[44]收集了626例CT上表現(xiàn)為≤10mm GGN且有病理確診的肺腺癌，基于多變量邏輯回歸模型，在訓(xùn)練集將影像組學(xué)特征和平均CT值等CT影像學(xué)特征聯(lián)合起來建立了諾莫圖模型，該諾莫圖模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中均表現(xiàn)出良好的識(shí)別和校準(zhǔn)（訓(xùn)練集和驗(yàn)證集AUC分別為0.716和0.707）。該研究不僅顯示對(duì)于≤10mm的病灶影像組學(xué)仍有良好預(yù)測(cè)效能，還證實(shí)包含影像組學(xué)和CT定量特征的諾莫圖模型能良好、準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)肺腺癌侵襲性。

4.2 預(yù)測(cè)純磨玻璃結(jié)節(jié)侵襲性

Lan Song等[27]收集了187例表現(xiàn)為pGGN的肺腺癌，以8:2的比例，隨機(jī)化分為訓(xùn)練集和測(cè)試集，采用CT平掃圖像，提取高通量的計(jì)算得到定量的影像組學(xué)特征以及包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、吸煙情況和反映腫瘤形態(tài)和周圍信息的常規(guī)CT特征的臨床特征，使用梯度增強(qiáng)回歸樹分類器建立臨床、放射組學(xué)和臨床放射組學(xué)模型，其中臨床放射組學(xué)模型預(yù)測(cè)效能最好，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集AUC分別為0.934和0.929。YONG LI等[45]收集了147個(gè)病理證實(shí)的表現(xiàn)為pGGN的肺腺癌，病理類型包括AIS、MIA和IAC，采用常規(guī)的定量特征和形態(tài)特征、選擇低劑量胸部CT和標(biāo)準(zhǔn)劑量CT的放射組學(xué)特征、術(shù)中冷凍切片診斷，分別建立Logistic回歸模型，結(jié)果提示在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中這些模型的AUC值之間沒有顯示出明顯的差異，基于低劑量胸部CT的定量-形態(tài)評(píng)分和放射組學(xué)特征具有良好的預(yù)測(cè)性能，可作為侵襲性生物標(biāo)志物，用于評(píng)估肺癌篩查中pGGN的侵襲性風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 預(yù)測(cè)亞實(shí)性結(jié)節(jié)侵襲性

YunJu Wu等[46]收集了203例表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)的肺腺癌，使用開源軟件手動(dòng)進(jìn)行三維結(jié)節(jié)體積分割，采用常規(guī)CT特征、選定的放射組學(xué)特征和3位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)生建立診斷模型。在預(yù)測(cè)侵襲性肺腺癌方面，影像組學(xué)特征的診斷性能與定量CT特征（結(jié)節(jié)大小和實(shí)體成分，包括肺和縱隔窗）相似，CT影像組學(xué)特征的AUC值高于常規(guī)CT形態(tài)學(xué)特征和3位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師。該研究簡(jiǎn)化了影像組學(xué)特征，用基于GLCM的特征(GLCM_Entropy_log10)的列線圖預(yù)侵襲性肺腺癌病變的性能仍高于3位放射科醫(yī)師。Feng B等[47]收集了100例病理確診為IAC或MIA的亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)，采用CT平掃的數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像，提取高通量的影像組學(xué)特征，采用lasso算法降維，篩選出影像組學(xué)特征，再結(jié)合主觀的傳統(tǒng)CT影像特征利用logistic回歸建立諾莫圖，諾莫圖在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中AUC分別為0.943和0.912，并在決策曲線中被確定為對(duì)臨床有用。

5 總結(jié)與展望

影像組學(xué)采用高通量算法可提取大量肉眼不可見的特征，較傳統(tǒng)CT影像學(xué)特征或有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生對(duì)侵襲性肺腺癌有更好的鑒別能力和更高的準(zhǔn)確率。將影像組學(xué)與深度學(xué)習(xí)結(jié)合能進(jìn)一步提高模型的效能。影像組學(xué)在臨床應(yīng)用中潛力巨大，但由于影像組學(xué)的掃描參數(shù)、特征提取算法、模型等多樣，影像組學(xué)結(jié)果對(duì)其異質(zhì)性較敏感，目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此將其應(yīng)用于臨床實(shí)踐是巨大的挑戰(zhàn)和機(jī)遇，仍需要我們深入研究。