沙庫巴曲纈沙坦鈉對擴張型心肌病并心衰患者的療效評價

王春枝* 趙春紅 王苗苗 周潤穎 解娜Δ

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院，河南 漯河 462300；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453000 ）

心力衰竭（Heart Failure，HF）是一種全球性流行病，嚴重縮短了壽命，并影響了生活質(zhì)量。據(jù)估計，目前約有600萬≥20歲的美國人診斷為心力衰竭,在全球范圍內(nèi)，約有 4000萬成年人受到影響。HF的治療取決于病因[1]。DCM 是最常見原因之一，也是全世界心臟移植最常見的指征。家族性疾病報告的病例占20%~35%，死亡的主要原因是漸進式心臟衰竭和心臟猝死繼發(fā)于室性心律失常或不常見的緩慢性心律失常[2]。對于心力衰竭的治療在我國逐漸在進步，自20世紀90年代發(fā)生了重大的改變，治療重點從改善短期血流動力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活，延緩心室重構(gòu)；故治療心力衰竭的“金三角”方案應(yīng)運而生，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI或Angiotensin II receptor blockers，ARB）、β受體阻滯劑（Beta blockers，BB）及醛固酮受體阻滯劑（Aldosterone receptor blocker，MRA）?！敖鹑恰狈桨复_實使心力衰竭患者的生存率有所提高，但死亡率的降低并不理想。經(jīng)過實驗研究，新藥沙庫巴曲纈沙坦鈉的問世可能會給心力衰竭患者帶來福音，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（Angiotensin receptor - neprilysin inhibitor，ARNI）、 BB和MRA的“新金三角”方案優(yōu)于ACEI、BB和MRA或ARB、BB和MRA[3]。隨之而來的分布于心肌細胞脂肪酸結(jié)合蛋白的表達也進入臨床研究范疇。

1 DCM的發(fā)病機制及治療進展

1.1 發(fā)病機制

DCM的發(fā)病原因是多種多樣的，包括遺傳性疾病、心肌炎、暴露于酒精、藥物、或其他毒素、代謝或內(nèi)分泌失調(diào)以及自身免疫性疾病引起的。DCM的具體發(fā)病機制不明，盡管機械負荷，成纖維細胞功能的激素調(diào)節(jié)，心臟纖維化和炎癥之間的復(fù)雜相互作用已被假設(shè)，但 DCM 心室重構(gòu)的病理生理學(xué)仍然模糊不清[4]。目前認為DCM的主要發(fā)病機制為心肌受損，而導(dǎo)致病程進展的兩個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，一是心肌細胞減少，二是繼發(fā)性神經(jīng)激素變化，包括交感腎上腺素能活動的增加和迷走神經(jīng)活動的減少。心肌受損后腎素-血管緊張素-醛固酮（Renin angiotensin aldosterone，RAAS）系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活導(dǎo)致壁應(yīng)力和心肌氧需求進一步升高，以及直接的心臟毒性。這些繼發(fā)性的適應(yīng)導(dǎo)致心肌細胞二次損傷，心肌性能進一步下降[5]。

1.2 治療進展

1.2.1 ACEI類藥物及 β受體阻滯劑在心力衰竭治療中的地位

DCM 的臨床過程是非常不可預(yù)測以及治療是非常復(fù)雜和艱巨的。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，DCM 的治療策略已從改善血流動力學(xué)穩(wěn)定逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樾迯?fù)受損心肌及改變心肌細胞的生物學(xué)特性。這種治療的主要目的是減緩疾病的發(fā)展，提高生活質(zhì)量和延長壽命。目前，藥物治療是DCM臨床治療的主要選擇。在過去的一段時間內(nèi)，心衰治療穩(wěn)步前進。CONSENSUS（1987）和SOLVD-治療試驗（1991a）證實，ACEI類藥物依那普利可使患者的總體死亡率降低 16%~40%[6,7]。VHeFT II （1991b）顯示，依那普利優(yōu)于肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯聯(lián)合應(yīng)用[8]。β受體阻滯劑現(xiàn)在被認為是心衰治療的基石，證據(jù)顯示比索洛爾、卡維地洛和美托洛爾緩釋片可降低患者死亡率。在HFrEF中，與較低劑量相比，較高劑量的ACEI和 ARB可顯著改善全因死亡率或心衰住院的復(fù)合終點，而不會顯著增加停藥機會[9]。

1.2.2 ARNI類藥物的問世

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（Minerralocorticoid receptor antagonist，MRA）螺內(nèi)酯的RALES試驗（1999）[10]研究者報告，該藥可使已經(jīng)接受ACEI和袢利尿劑的患者死亡率下降30%。依普利酮在輕度心衰患者中的住院和生存研究（EMPHASISHF試驗）評估了MRA類藥物依普利酮治療輕微癥狀的收縮期心衰患者的療效；發(fā)表于2014年新英格蘭雜志上的研究（PARADIGM-HF 試驗）表明，新型藥物 LCZ696（血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑類藥物[ARNI]）與依那普利相比可使心血管死亡率下降 20%，全因死亡率下降 16%[11]。

2 沙庫巴曲纈沙坦鈉作用機制及優(yōu)勢

2.1 沙庫巴曲纈沙坦鈉的作用機制

腦啡肽酶（Neprilysin，NEP）是一種中性肽鏈內(nèi)切酶，參與多種血管活性多肽的代謝，其中可降解內(nèi)源性利鈉肽。利鈉肽在心臟（特別是心房）收縮、液體超負荷時期分泌，作用于腎臟，可促進鈉消除、降低容量超負荷，而腦啡肽酶可降解利鈉肽，導(dǎo)致腎臟鈉清除降低，容量負荷增加。阻斷腦啡肽酶活性可使利鈉肽等肽類物質(zhì)水平升高，從而發(fā)揮血管舒張的作用，促進鈉排泄，改善心臟重構(gòu)。然而，PARADIGM-HF干預(yù)組患者的2 y死亡率仍高達20%，表明心衰治療的故事仍在繼續(xù)。在這20%的因心衰死亡的患者中，常常是未及早發(fā)現(xiàn)、未正規(guī)診治、未得到最優(yōu)化治療。如何早期發(fā)現(xiàn)DCM，并給予干預(yù)，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后，降低死亡率，成為急需攻克的難題。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦鈉的優(yōu)勢

雖然有研究表明，ω-3多不飽和脂肪酸補充劑可能對心衰患者有益，尤其是在 DCM 患者，但還需要進一步的研究來證實[12]。但沙庫巴曲纈沙坦鈉是全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物纈沙坦[13]。腦啡肽酶是一種能夠降解包括利鈉肽、腎上腺髓質(zhì)素緩激肽、P 物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等多種內(nèi)源性血管活性肽的蛋白酶。其中，利鈉肽被認為在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。早期研究表明外源性利鈉肽大部分被降解，而抑制腦啡肽酶可以升高心力衰竭患者的利鈉肽水平。因此，通過腦啡肽酶抑制劑來提高利鈉肽水平，可能成為治療早期心力衰竭的新靶點[14]。相關(guān)研究認為，腦啡肽酶有多種底物，且發(fā)揮著相反的生物學(xué)作用，其中血管緊張素Ⅱ水平升高可能抵消了利鈉肽系統(tǒng)的有益作用[13]。 沙庫巴曲纈沙坦鈉在有效擴張血管的同時，還能夠?qū)δX啡肽酶產(chǎn)生抑制作用，進而提高利鈉肽水平，促進尿鈉的排泄，更好的緩解心臟負荷，抑制了RAAS 的同時增強了利鈉肽系統(tǒng)（Natriuretic peptide system，NPS）的有益作用，其雙重機制作用于HF患者取得了卓越的療效，也降低了嚴重血管性水腫的風(fēng)險[15]。雖然出現(xiàn)了更多低血壓的情況，但并沒有因此導(dǎo)致更多的患者需要停藥。大多數(shù)患者（＞80%）≥100 mmHg收縮壓，如果逐步滴定處理，可以達到沙庫巴曲纈沙坦鈉的靶劑量，低的SBP不應(yīng)該阻滯臨床醫(yī)生考慮發(fā)起沙庫巴曲/纈沙坦的應(yīng)用[16]。沙庫巴曲纈沙坦鈉導(dǎo)致咳嗽、腎功能損害、高鉀血癥等不良反應(yīng)的比例更是低于依那普利。血管緊張素受體 - 內(nèi)胚素腦啡肽酶抑制劑（Angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI）是降低 HFrEF的死亡率及住院風(fēng)險的最有效的治療方法。N末端 B型利鈉肽原（N-terminal B-type pronatriuretic peptide，NT-proBNP）明顯降低的患者心血管死亡或心衰住院率低于治療組。在心衰試驗中，使用沙庫巴曲纈沙坦鈉降低NT-proBNP至≤1000 pg·mL-1的可能性幾乎是依那普利的兩倍[17]。沙庫巴曲纈沙坦鈉是一流的ARNI，已經(jīng)推薦用于降低慢性、癥狀性心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率。沙庫巴曲纈沙坦鈉可緩解晚期HFrEF的癥狀并改善預(yù)后[18]。研究表明，沙庫巴曲纈沙坦不僅能夠降低患者心血管事件死亡率，而且能夠減少因為心力衰竭住院的次數(shù)，進而使得患者生活質(zhì)量得以改善。

3 脂肪酸結(jié)合蛋白(Fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABP)的發(fā)現(xiàn)

3.1 脂肪酸結(jié)合蛋白出現(xiàn)早、特異性高

FABP是一組多源的小分子蛋白質(zhì)，廣泛分布于哺乳動物心、腦、骨、腸、肝、脂肪等多種細胞胞質(zhì)。其中心型脂肪酸結(jié)合蛋白（Heart type fatty acid binding protein，H-FABP）分布于心肌細胞，因其形態(tài)學(xué)及免疫上的差異，使得其對心肌細胞具有高度特異性。它的主要功能是脂肪酸轉(zhuǎn)運和代謝，這一過程在心力衰竭的早期階段可能受到損害[19]。近年來，隨著 H-FABP 檢測手段的不斷更新以及對其生物學(xué)特征的深入研究，H-FABP在心臟相關(guān)疾病中的診斷價值已得到充分肯定。DCM 心肌缺血缺氧及能量代謝失衡導(dǎo)致心肌損傷后，H-FABP 迅速釋放到全身循環(huán)中，且與心肌損傷和心肌組織學(xué)變化的嚴重程度相關(guān)[20]。持續(xù)的心肌損傷最終發(fā)展為心衰時可誘導(dǎo)血清 HFABP高表達，而高濃度的 H-FABP本身就有促進心肌細胞凋亡的作用，可以作為預(yù)測早期心力衰竭及判斷心功能變化的敏感指標，并且其有預(yù)測生存率下降的潛力[21]。心肌損傷后0.5~3 h，HFABP 可以在血液中發(fā)現(xiàn)，6~8 h達到峰值，在24~30 h內(nèi)恢復(fù)正常[22]。H-FABP 對心肌損傷的早期診斷意義主要基于它的以下幾個特點:(1)在心肌中高濃度。(2)低分子量。(3)相對組織特異性。(4)與心臟以外組織中肌酸激酶同工酶（Creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）的分布相似。(5)在心肌損傷后快速釋放進入血漿。

3.2 脂肪酸結(jié)合蛋白和其他指標比較

許多被認為已從擴張型心肌病中康復(fù)的患者將在停藥后復(fù)發(fā)，在確定強有力的復(fù)發(fā)預(yù)測指標應(yīng)用之前，應(yīng)無限期繼續(xù)治療。最近的研究已經(jīng)確定脂肪酸結(jié)合蛋白4是一種參與心力衰竭和心血管疾病的新型脂肪因子，它被提議作為心力衰竭的獨立預(yù)測因子，但仍需要進一步的研究來充分理解這種分子在細胞中的作用[23]。心肌肌鈣蛋白 I（Cardiac troponin I，cTnI） 是肌鈣蛋白的一種亞單位。心肌損傷后，心肌細胞膜的完整性受損，cTnI 即從細胞內(nèi)釋放，血清水平一般在5~8h升高，12~24h 達峰值，且高水平往往維持7~10d。cTnI目前雖然是心肌損傷診斷的金標準，因其于心肌受損后5～8h血清水平才開始升高，因此該指標不能對心肌損傷進行更早期的診斷[24]。HFABP在發(fā)病后3 h至6 h內(nèi)對AMI的早期診斷具有較高的準確性[25]。在DCM向心力衰竭的發(fā)生、進展過程中，患者的血漿H-FABP、cTnI及NT-proBNP水平發(fā)生明顯的變化，呈現(xiàn)出升高的趨勢，這會在一定程度上加劇血液動力學(xué)障礙，心臟負荷與能耗也隨之增加，進而導(dǎo)致心肌損傷和壞死，升高的H-FABP濃度反映了心肌膜損傷，但升高的BNP濃度反映了心室充盈壓增加，兩者的組合提供了預(yù)后較差的指標[26]。通過綜合不同的病理生理過程對心衰的影響，測試的新型生物標志物可以獲得相當(dāng)多的診斷信息，其中H-FABP是最有潛力為 DCM 患者提供更精確診斷和風(fēng)險分層的[27]。不同在疾病的治療過程中，根據(jù)患者的血漿水平H-FABP、cTnI及NT-proBNP的變化，能夠?qū)Σ∏榈膰乐爻潭冗M行準確的判斷，同時還能夠了解患者的預(yù)后情況。

3.3 cTnI及NT-proBNP對心臟病人病情評估的局限性

盡管近年來在臨床試驗中 DCM的死亡率顯著降低，但仍然是心臟疾病死亡和住院的主要原因，且很容易發(fā)展為慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF），預(yù)后較差。DCM患者的預(yù)后評估涉及多個相互作用變量的復(fù)雜評估，目前沒有簡單的臨床標準或評分來預(yù)測出院后的早期結(jié)果，從而需要謹慎地確診這種患者。特發(fā)性非缺血性擴張型心肌病(DCM)具有廣泛的表型和多變的臨床結(jié)局。在早期發(fā)現(xiàn) DCM 患者有較高的不良后果風(fēng)險，可能會優(yōu)化有限的衛(wèi)生保健資源的使用。血清TnI水平是急性冠狀動脈綜合征的敏感特異性標志物，在重度CHF患者中也檢測到TnI，反映了心肌損傷的存在。據(jù)報道，血清TnI水平是CHF患者發(fā)生心臟事件的一個強有力的預(yù)測因子，提示基于TnI的監(jiān)測對高?；颊叩淖R別具有重要作用[28]。然而，由于大多數(shù)TnI是肌肉纖維中肌鈣蛋白原肌球蛋白復(fù)合物的一種成分，只有當(dāng)心肌細胞完全受損時，TnI才會釋放到血液循環(huán)中。BNP目前被廣泛認為是心力衰竭最有力的預(yù)后指標，并提倡在NT-ProBNP指導(dǎo)下進行針對性治療。心力衰竭時 NT-ProBNP升高主要是由于其基因表達在心室壓力升高的拉伸心肌細胞中。然而，NT-ProBNP的分泌調(diào)節(jié)是復(fù)雜的，許多原因可導(dǎo)致 NT-ProBNP的水平升高。因此，單獨的 NTProBNP的水平升高不足以預(yù)測結(jié)果。NT-ProBNP在指導(dǎo)急性心力衰竭治療中，NT-ProBNP降低后仍然有超過30%患者癥狀沒有改善。故仍需要繼續(xù)尋找新的心肌標志物來提高早期診斷及判斷預(yù)后。

3.4 H-FABP的應(yīng)用前景

H-FABP是CHF患者心肌細胞損傷和預(yù)后的新標志物，提示持續(xù)性心肌損傷的存在，在CHF的病理生理和進展中起著重要作用。血漿H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平與心功能密切相關(guān)，可作為冠心病早期心衰的診斷指標。有一項研究結(jié)論：H-FABP是最有前途的新的心血管生物標志物，可為缺血性心肌?。↖schemic cardiomyopathy，ICM）和 DCM 患者提供更準確的診斷依據(jù)[29]。任何原因使細胞膜完整性的短暫喪失均可以導(dǎo)致細胞質(zhì)分子泄漏到血液中。即使在沒有心肌細胞死亡的情況下，這些損傷也可能產(chǎn)生可檢測的生物標志物，如H-FABP。因此，H-FABP可為這些DCM患者的風(fēng)險分層和管理提供額外的信息。在疾病的治療過程中，根據(jù)患者的血漿水平H-FABP、cTnI及NT-proBNP的變化，能夠?qū)Σ∏榈膰乐爻潭冗M行準確的判斷，同時還能夠了解患者的預(yù)后情況。隨著 DCM 病理生理機制日趨完善，尋找新的生物標記物，早期發(fā)現(xiàn) DCM及評估其發(fā)展預(yù)后，提前預(yù)防、治療此病，也逐漸進入人們的視線，H-FABP憑借其高度敏感性及特異性，在心衰的早期診斷、病情判斷以及預(yù)后評估等方面發(fā)揮著重要作用[30]。

HF患者血清H-FABP濃度與NT-proBNP水平及心功能級別呈正相關(guān)，且NT-proBNP升高程度與不良預(yù)后密切相關(guān)。作為 HF病因診斷、危險分層、療效判斷及預(yù)后評估的作用已毋庸置疑，由此我們推測，H-FABP 參與了HF 的發(fā)生發(fā)展，有可能為HF的診治提供新的臨床思路。

4 總結(jié)

DCM是導(dǎo)致心力衰竭的最常見原因之一，且患病率高，死亡率高。近年來，對于DCM的發(fā)病機制、治療方法研究都有進展，治療方法有藥物治療、手術(shù)、基因治療等，但目前藥物治療仍然是主要手段，現(xiàn)階段沙庫巴曲纈沙坦鈉是治療DCM 引起的心力衰竭的有效藥物。有關(guān)評估DCM預(yù)后的指標H-FABP的研究還較少，相信隨著對H-FABP在DCM治療中的研究的深入，有望提高評估 DCM 患者預(yù)后準確性，及時做出合理預(yù)防，減少痛苦，提高患者生存率及生活質(zhì)量。