徐柳莎，同格樂，冷彥圻，賀俊保，趙 瑋，郭詩(shī)瑤，吳 芳★

（北京陸道培醫(yī)院1. 藥劑科 2. 移植科 3. 營(yíng)養(yǎng)科，北京 101102）

抗人T 細(xì)胞兔免疫球蛋白（Anti-human T Lymphocyte Rabbit Immunoglobulin，ATG）是臨床常用的免疫抑制劑，是骨髓移植患者預(yù)處理方案中抗移植物抗宿主?。℅raft versus host disease，GVHD）重要的預(yù)防用藥之一[1]，臨床療效明確，但對(duì)血清肌酐值、C- 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）等實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)有一定的影響[2]。PCT 是一種蛋白質(zhì)，在臨床工作中常被用作患者細(xì)菌感染的特異性指標(biāo)之一，是指導(dǎo)抗生素使用及減停、升階梯或降階梯治療的重要依據(jù)之一[3]。目前臨床上已將PCT 與CRP 作為惡性腫瘤患者細(xì)菌感染的重要參考指標(biāo)[4]。本研究利用HIS 系統(tǒng)調(diào)取我院2018 年8 月1 日 至2020 年12 月31 日 使 用ATG 患者的相關(guān)資料，共計(jì)279 例患者。收集使用ATG 前3 天至使用后9 天的PCT 檢測(cè)值，并用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件分析上述數(shù)據(jù)、得出結(jié)論，以此評(píng)價(jià)PCT 在ATG使用期間對(duì)細(xì)菌感染特異性的預(yù)測(cè)價(jià)值，以及在此期間指導(dǎo)抗生素使用的臨床意義，旨在提醒臨床醫(yī)生參考實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)時(shí)應(yīng)認(rèn)真分析其真實(shí)的臨床參考價(jià)值，合理使用抗生素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用HIS 系統(tǒng)篩選出使用ATG 聯(lián)合放化療預(yù)處理的患者共計(jì)279 例，根據(jù)使用ATG 前PCT 檢測(cè)值是否正常分為兩組，A 組使用ATG 前PCT 檢測(cè)值高于正常水平（19 例），B 組使用ATG 前PCT 檢測(cè)值處于正常水平（260 例）。分別統(tǒng)計(jì)分析使用ATG 前1 ～3天及使用后9 天內(nèi)的PCT 檢測(cè)值。A 組19 例患者年齡范圍：1 ～50 歲；其中女性8 例，男性11 例。用藥前1 天（-1 天）PCT 平均檢測(cè)值為（3.30±7.0185）ng/mL，最高30.61 ng/mL，最低0.50 ng/mL。該組19 例患者使用ATG 之前均出現(xiàn)體溫升高表現(xiàn)，其中14 例（2 例死亡）患者已經(jīng)明確存在細(xì)菌感染。B 組260 例患者年齡范圍：1 ～50 歲；其中女性101 例，男性159 例。用藥前3天（-3 天）至前1 天（-1 天）PCT 檢測(cè)值均正常，全部低于0.49 ng/mL，無(wú)血培養(yǎng)陽(yáng)性。

1.2 方法

收集我院使用過(guò)ATG 患者的臨床資料及相關(guān)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)（PCT 檢測(cè)值），回顧性統(tǒng)計(jì)并分析使用ATG對(duì)PCT 的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 A 組用藥前的PCT 檢測(cè)值及使用ATG-1 天與用藥+8 天內(nèi)PCT 的配對(duì)分析

A 組19 例 患 者 使 用ATG 前1 天（-1 天）PCT檢測(cè)值為（3.2968±7.0185）ng/mL。詳見表1。用藥當(dāng)天（0 天）至用藥后第9 天（+8 天）的PCT 檢測(cè)值配對(duì)分析結(jié)果顯示，P值均大于0.093，+2 天達(dá)到高峰，隨后逐漸下降，但均沒有顯著性差異，說(shuō)明使用ATG 前PCT 檢測(cè)值已經(jīng)高于正常值的患者（即已經(jīng)確診為細(xì)菌感染的患者）其PCT 檢測(cè)值受ATG 的影響仍將在一定時(shí)間內(nèi)持續(xù)高于正常值。詳見表2。

表1 A 組用藥前PCT 檢測(cè)值樣本統(tǒng)計(jì)（ng/mL）

表2 A 組使用ATG-1 天與用藥+8 天內(nèi)的PCT 配對(duì)分析

2.2 B 組使用ATG-1 天與用藥+9 天內(nèi)PCT 的配對(duì)分析

B 組260 例患者使用ATG 前1 天（-1 天）PCT檢測(cè)值均在正常范圍之內(nèi)，最高為0.45 ng/mL，最低為0.1 ng/mL。使用ATG 前-1 天與用藥當(dāng)天至用藥第9 天（+8 天）的PCT 檢測(cè)值配對(duì)分析結(jié)果顯示，P值均＜0.00001。詳見表3。PCT 變化的趨勢(shì)見圖1。

表3 B 組使用ATG-1 天與用藥+9 天內(nèi)PCT 的配對(duì)分析

圖1 B 組患者使用ATG-1 天與用藥+8 天內(nèi)PCT 變化趨勢(shì)圖

3 討論

PCT 是人體內(nèi)正常的蛋白質(zhì)，但它是無(wú)激素活性的降鈣素前體（116 AA ；13 KD），是11 號(hào)染色體上（11p15，4）降鈣素Ⅰ基因的表達(dá)產(chǎn)物，健康成人血清含量少于＜0.05 μg ／ L。無(wú)感染存在時(shí)PCT 不會(huì)升高，當(dāng)臨床出現(xiàn)細(xì)菌感染及膿毒癥時(shí)，PCT 在血漿中的水平會(huì)快速升高。PCT 是目前臨床公認(rèn)的細(xì)菌感染的生物標(biāo)志物[5]。臨床常用的另一項(xiàng)參考指標(biāo)CRP的特異性比PCT 低[6]，多種因素均可引起CRP 升高，故分析判斷是否為細(xì)菌感染時(shí)的參考價(jià)值不如PCT。本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論患者是否存在感染，使用ATG 之后均可出現(xiàn)類似于感染的表現(xiàn)，如PCT 檢測(cè)值升高。我們認(rèn)為，已有感染患者PCT 檢測(cè)值的升高雖然可持續(xù)較長(zhǎng)一段時(shí)間（見表2、表3），但并不能作為感染加重的參考指標(biāo)和依據(jù)，這一點(diǎn)需要提醒臨床醫(yī)生不能根據(jù)PCT 檢測(cè)值的大幅度升高就認(rèn)定為患者出現(xiàn)了感染。對(duì)于使用ATG 之前無(wú)感染性疾病的患者，用藥后PCT 檢測(cè)值所受到的影響更為顯著，上升幅度更大，非常容易影響臨床醫(yī)生的判斷，此時(shí)PCT 檢測(cè)值的升高更不宜作為抗生素升級(jí)和聯(lián)合使用的參考指標(biāo)。是否出現(xiàn)細(xì)菌感染應(yīng)依據(jù)其他相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)、臨床指征、影像資料等綜合判斷。特別需要注意的是，使用ATG 當(dāng)天PCT 檢測(cè)值的升高要比+1 天低，這是因?yàn)槌醮问褂肁TG 后體內(nèi)大約有50% 左右的T 淋巴細(xì)胞被破壞[7]。初始使用ATG 治療時(shí)患者體內(nèi)的單核細(xì)胞衰竭并不明顯，而淋巴細(xì)胞的裂解卻能產(chǎn)生諸多細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子，這些因子可誘導(dǎo)PCT大量產(chǎn)生，故使用ATG 后PCT 檢測(cè)值在+1 天時(shí)開始遞增，并于+2 天達(dá)峰。臨床治療需要按療程繼續(xù)使用ATG，此時(shí)患者對(duì)ATG 已經(jīng)產(chǎn)生了一定的耐受性，同時(shí)因?yàn)榱呀饧?xì)胞絕對(duì)數(shù)量的減少以及產(chǎn)生PCT 數(shù)量的減少造成了隨后PCT 檢測(cè)值的下降，我們的調(diào)查研究證實(shí)了這一點(diǎn)（見圖1）。

本研究證明：1）有感染證據(jù)的患者，使用ATG之前PCT 檢測(cè)值既已經(jīng)高于正常值，在使用ATG 后PCT 檢測(cè)值仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常值，兩組數(shù)據(jù)配對(duì)分析無(wú)顯著性差異，說(shuō)明此時(shí)的PCT 具有明確的臨床意義：細(xì)菌感染不除外。2）使用ATG 前PCT 正常、無(wú)其他明確感染指征的患者，用藥后0 天～+4 天PCT 檢測(cè)值雖然高于正常值（見表3），但此時(shí)較高的PCT 并不代表細(xì)菌感染，即使體溫同時(shí)處于不正常狀態(tài)也不能確定為細(xì)菌感染，這與Dornbusch 等[8]的研究結(jié)果相同。Zazula 等[9]報(bào)道在肝臟移植術(shù)中使用ATG 后，患者沒有感染征象但PCT 檢測(cè)值卻可出現(xiàn)增高的現(xiàn)象。由此可見，使用ATG 之前PCT 正常的患者用藥后出現(xiàn)的PCT 檢測(cè)值升高的臨床指導(dǎo)意義不大，此時(shí)不需要為患者使用抗生素，尤其是不宜盲目升階梯治療，使用特殊級(jí)別的抗生素或增加抗生素聯(lián)用的品種數(shù)量。3）部分臨床醫(yī)生將使用ATG 后出現(xiàn)的PCT 檢測(cè)值升高仍然作為細(xì)菌感染的重要參考指標(biāo)，習(xí)慣性升級(jí)使用抗生素或聯(lián)合使用多種抗生素，這種盲目做法會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加、藥物不良反應(yīng)、器官損傷等負(fù)面事件的發(fā)生率大大提高，并增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不利于醫(yī)保費(fèi)用的節(jié)省，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視。在此提醒臨床醫(yī)生遇此類情況時(shí)需慎重考慮，合理使用抗生素，減輕細(xì)菌的耐藥性，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，節(jié)省醫(yī)保費(fèi)用。

綜上所述，應(yīng)用ATG 會(huì)導(dǎo)致PCT 檢測(cè)值升高，故在此期間不可將該指標(biāo)的升高作為細(xì)菌感染的特應(yīng)性指標(biāo)及使用抗生素的依據(jù)。對(duì)于ATG 使用前無(wú)明確細(xì)菌感染指征的患者，如無(wú)其他明確的感染依據(jù)及指征，無(wú)需使用抗生素，特別是不提倡升級(jí)使用特殊級(jí)抗生素或盲目增加抗生素的聯(lián)合使用。