基于數(shù)據(jù)挖掘的含茯苓仲景方用藥規(guī)律分析

薛磊，董敏，孫玉鋒，范立華*，曹燦

1河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000；2鶴壁市人民醫(yī)院兒童康復(fù)科，鶴壁 458030；3河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450008；4河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，鄭州 450046

茯苓始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，為多孔菌科真菌茯苓 Poria cocos（Schw.）Wolf 的干燥菌核，具有利水滲濕、健脾、寧心等功效，常用于水腫尿少、痰飲眩悸、脾虛食少、便溏泄瀉、心神不安、驚悸失眠等。茯苓功效廣泛，可與多味中藥進(jìn)行配伍，對(duì)寒、溫、風(fēng)、濕諸疾都有獨(dú)特功效，故又被稱為“四時(shí)神藥”［1］。醫(yī)圣張仲景對(duì)我國中醫(yī)方劑學(xué)做出了十分巨大的貢獻(xiàn)，其傳世之作《傷寒雜病論》（后分為《傷寒論》和《金匱要略》）因用藥之精簡、準(zhǔn)確，更是被后人廣為宣揚(yáng)延展。醫(yī)圣張仲景對(duì)茯苓具有獨(dú)特的見解和應(yīng)用，《傷寒論》和《金匱要略》中含茯苓方劑共42首，其中《傷寒論》含15首，《金匱要略》含31首，有4首為兩本書所共有，包括茯苓桂枝甘草大棗湯、茯苓桂枝白術(shù)甘草湯、豬苓湯和五苓散?；诖耍狙芯繌默F(xiàn)代信息技術(shù)角度探究經(jīng)方中茯苓的用藥規(guī)律，對(duì)含茯苓仲景方所用中藥、用藥頻次、主治病癥、關(guān)聯(lián)規(guī)則、因子分析等進(jìn)行規(guī)律探索，初步探析仲景方組方用藥思路，期望能夠挖掘茯苓方藥功效及臨床常用配伍，為臨床茯苓的科學(xué)使用和新處方開發(fā)提供依據(jù)，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供途徑。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本文搜集了《傷寒論》［2］和《金匱要略》［3］中含有茯苓的方劑，共有42首，涉及單味藥物62味。

1.2 數(shù)據(jù)處理

將上述中藥錄入Excel 2013作數(shù)據(jù)分析，整理方劑主治病癥、證候類型等，并參照《中藥學(xué)》（第十一版）［4］和《中國藥典》（2020版）［5］對(duì)涉及中藥的性味歸經(jīng)、藥物類別等進(jìn)行規(guī)范化歸納整理。其中干地黃歸為熟地黃、薯蕷歸為山藥、蘇葉歸為紫蘇葉、栝樓根歸為天花粉、葵子歸為冬葵子、芎窮歸為川芎等。如果一味中藥有多個(gè)性味歸經(jīng)，則將其全部統(tǒng)計(jì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)數(shù)據(jù)庫中的中藥進(jìn)行分類排序，并使用SPSS Statistics 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。使用Clementine12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并利用統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行各藥物網(wǎng)絡(luò)化關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置支持度為15%、置信度為85%、最大前項(xiàng)數(shù)為5、提升度≥1等條件，利用Apriori建模進(jìn)一步挖掘方劑中藥物之間的潛在關(guān)聯(lián)。

2 結(jié)果

2.1 含茯苓仲景方中的單味藥用藥頻次分析

42首方劑共涉及62味中藥，累計(jì)用藥頻次達(dá)253次。其中，使用頻次≥6次的單味中藥共14味，累計(jì)使用頻次為174次，見表1。使用頻次前5位中藥分別是茯苓（42次，100.00%）、甘草（22次，52.38%）、桂枝（17次，40.48%）、白術(shù)（15次，35.71%）、芍藥（11次，26.19%）。滑石、麥冬、菊花、白蘞、茵陳等29味中藥僅有1次配伍應(yīng)用。

表1 含茯苓仲景方中的14味高頻中藥（使用頻次≥6次）

2.2 含茯苓仲景方常用中藥性味統(tǒng)計(jì)分析

參照《中國藥典》（2020版）對(duì)含茯苓仲景方所有中藥按照四氣（寒、熱、溫、涼、平），五味（酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀）進(jìn)行性味分類統(tǒng)計(jì)。其中，藥性以溫（104例次，41.11%）、平（80例次，31.62%）、寒（49例次，19.37%）為主，藥性分布見圖1；藥味以甘（162例次，38.94%）、辛（94例次，22.60%）、苦（79例次，18.99%）為主，藥味分布見圖2。

圖1 含茯苓仲景方常用藥物藥性分布圖

圖2 含茯苓仲景方常用藥物藥味分布圖

2.3 含茯苓仲景方常用中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析

參照《中國藥典》（2020版）和《中藥學(xué)》（第十一版）對(duì)歸經(jīng)分布情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，上述中藥共歸為12經(jīng)，其中排名前5的分別是脾經(jīng)（167例次，21.14%）、肺經(jīng)（159例次，20.13%）、心經(jīng)（140例次，17.72%）、腎經(jīng)（95例次，12.03%）、胃經(jīng)（91例次，11.52%），歸經(jīng)分布見圖3。

圖3 含茯苓仲景方中藥歸經(jīng)分布圖

2.4 含茯苓仲景方常用中藥類別統(tǒng)計(jì)分析

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，62味中藥共涉及17種分類，且用藥頻次較高的3類分別是：補(bǔ)虛藥（80例次，31.62%）、利水滲濕藥（56 例次，22.13%）、解表藥（44例次，17.39%）。使用種類較少的有拔毒化腐生肌藥（1例次，0.40%）和化濕藥（1例次，0.40%）等，詳見圖4。

圖4 含茯苓仲景方中藥類別統(tǒng)計(jì)分析

2.5 含茯苓仲景方功效統(tǒng)計(jì)分析

對(duì)42首含茯苓仲景方的功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，共計(jì)33種功效，總頻次達(dá)115例次。其中頻次≥3例次的共17種，以利濕（17例次，14.78%）、溫陽（12例次，10.43%）、健脾（8例次，6.96%）、化飲（7例次，6.09%）、散寒（5例次，4.35%）、補(bǔ)氣（5例次，4.35%）排名較為靠前，詳見表2。

表 2 含茯苓仲景方功效統(tǒng)計(jì)分析

2.6 含茯苓仲景方主治病癥分析

42首含茯苓仲景方中，共歸納統(tǒng)計(jì)出38種主治病癥名稱，共計(jì)69例次。其中，頻次≥2例次的共13種病癥，共計(jì)44次，前3位病癥分別為小便不利（10例次，14.49%）、傷寒（6例次，8.70%）、心悸（4例次，5.80%）。頻次≥2例次的病癥趨勢(shì)見圖5。

圖5 含茯苓仲景方主治病癥（頻次≥2例次）統(tǒng)計(jì)分析

2.7 含茯苓仲景方核心藥味關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到藥味組合14組，且全部藥味組合的提升度都大于1，即表明此藥味組合有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10］。藥味組合統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3，網(wǎng)絡(luò)化關(guān)聯(lián)圖見圖6。

表3 含茯苓仲景方核心藥味組合分析

圖6 含茯苓仲景方藥味組合的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

2.8 含茯苓仲景方劑核心藥味因子分析

使用SPSS Statistics 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)高頻中藥（使用頻次≥6次）進(jìn)行因子分析。KMO檢驗(yàn)和Bartlet’s球形度檢驗(yàn)結(jié)果為KMO=0.565、P=0.000，說明適合度較高且符合因子分析要求，可以開展因子分析。采用主成分分析法進(jìn)行分析，結(jié)果初始值特征值>1的成份有5個(gè)，故抽取公因子5個(gè)，因子累計(jì)貢獻(xiàn)率共68.422%，見表4。通過具有Kaiser標(biāo)準(zhǔn)化的全體旋轉(zhuǎn)法得到旋轉(zhuǎn)成份矩陣，見表5和圖7。

表4 含茯苓仲景方中高頻中藥（使用頻次≥6次）的因子分析

表5 含茯苓仲景方中高頻中藥（使用頻次≥6次）的旋轉(zhuǎn)成份得分系數(shù)矩陣分析

續(xù)表

圖7 高頻中藥（使用頻次≥6次）成份圖

2.9 含茯苓仲景方治療小便不利藥物高頻核心藥味組合分析

從主治病癥中可知含茯苓仲景方在小便不利等病癥中應(yīng)用最多，因此使用Clementine12.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)含茯苓仲景方治療小便不利病癥的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，設(shè)置支持度為30%、置信度為100%、最大前項(xiàng)數(shù)為5、提升度≥1等條件，利用Apriori建模探尋藥物之間的配伍關(guān)系，挖掘出常用方劑中的潛在藥味組合，共計(jì)得到以茯苓為核心的藥味組合11個(gè)（見表6）。其整體用藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖見圖8。

圖8 含茯苓仲景方中治療小便不利高頻中藥的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

續(xù)表

3 用量

對(duì)含茯苓仲景方中茯苓用藥劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（見圖9），可明顯看出仲景方中茯苓的最常用劑量為四兩（33.33%）和三兩（23.81%）；其次是半斤和二兩，均占7.14%；一兩、三分、五分使用比例均占4.76%；其余六銖、六兩、一兩半，1/3方寸匕等配伍應(yīng)用只有1次，占比為2.38%。

圖9 含茯苓仲景方劑茯苓用藥劑量統(tǒng)計(jì)圖

4 討論

茯苓在多種古籍中均有記載，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂茯苓：“氣味甘，平……主胸脅逆氣，憂恚驚恐?！保?］《名醫(yī)別錄》謂“茯苓無毒，止消渴……益氣力。”［7］通過對(duì)《神農(nóng)本草經(jīng)》《名醫(yī)別錄》《中藏經(jīng)》［8］《新修本草》［9］等本草文獻(xiàn)進(jìn)行考證，發(fā)現(xiàn)茯苓多以整體入藥；東晉時(shí)期始有茯神的記載；南北朝時(shí)期首次記載茯苓白色者補(bǔ)，赤色者利；唐、宋、金、元、明、清時(shí)期功效歸經(jīng)等逐漸發(fā)展，且古代茯苓與當(dāng)今茯苓的不同藥用部位功效基本相符［10］。

張仲景的《傷寒雜病論》創(chuàng)立了理法方藥結(jié)合的思想，開中醫(yī)辨證論治的先河，其中所記載的大量方劑簡、便、廉、驗(yàn)，至今仍在臨床中廣泛運(yùn)用，療效顯著。由于各種原因，《傷寒雜病論》分成了《傷寒論》與《金匱要略》兩部書。在這兩部書中，含茯苓的方劑也占有一定的比例［11-12］。茯苓可利水滲濕、健脾和胃、安心寧神，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，茯苓具有抗肝纖維化、利尿、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗炎、抗腫瘤、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗衰老等作用［13-17］。方劑作為一個(gè)巨大的知識(shí)系統(tǒng)，是集配伍理論、方證對(duì)應(yīng)、劑量劑型等多種關(guān)系于一體的復(fù)雜體系［18］，其現(xiàn)代研究是當(dāng)前中醫(yī)藥現(xiàn)代化的主要內(nèi)容之一。因此，本研究基于中醫(yī)理性思維對(duì)含茯苓仲景方進(jìn)行整體分析，將現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)應(yīng)用于對(duì)含茯苓仲景方的規(guī)律分析中，充分應(yīng)用現(xiàn)代研究手段、客觀闡釋復(fù)方組方規(guī)律，期望給臨床用藥或創(chuàng)新研究工作帶來便利。

本研究中，含茯苓仲景方主要用于治療小便不利和傷寒等病癥，配伍藥物的功效以利濕化飲、溫陽健脾尤為突出，而目前臨床中茯苓用于治療小便不利和傷寒等病癥的應(yīng)用仍在應(yīng)用。究其原因：茯苓甘淡滲利，可利水滲濕、通小便；脾主運(yùn)化，而茯苓味甘、歸脾經(jīng)，能補(bǔ)脾益氣、健脾化濕，是以茯苓標(biāo)本兼顧，可使體內(nèi)水濕之邪自小便而出，長于治療小便不利，尤其是水濕困脾所致小便不利。茯苓用于治療傷寒的功效似乎與其利水滲濕、健脾和胃、安心寧神的功效無關(guān)，但反觀含茯苓仲景方，可見茯苓常與一些溫陽或解表的藥物配伍，而且伴發(fā)癥狀大多與水氣有關(guān)，如小便不利、痰飲、水腫等，因此茯苓用于治療傷寒時(shí)依舊是發(fā)揮其利水滲濕、健脾之功。茯苓配伍藥物中，桂枝、白術(shù)的用藥頻次較高，發(fā)揮解表、除濕等作用，甘草也有較多的應(yīng)用，可能發(fā)揮調(diào)和諸藥之功。藥物類別中，補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥和解表藥占比較大，茯苓與此類藥物配伍能增強(qiáng)其補(bǔ)脾益氣、利水滲濕等功效。性味統(tǒng)計(jì)中，張仲景常以性溫、平，味甘、辛、苦藥物與茯苓配伍應(yīng)用；高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果提示甘草、桂枝、白術(shù)、芍藥、干姜等的臨床配伍較多；因子分析所得5個(gè)公因子，其中藥組成分別為：F1為半夏、細(xì)辛、五味子、干姜（化痰止咳平喘藥、解表藥、收澀藥、溫里藥），F(xiàn)2為生姜、大棗、茯苓（解表藥、補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥），F(xiàn)3為甘草、芍藥（補(bǔ)虛藥、補(bǔ)虛藥），F(xiàn)4為桂枝、附子、人參（解表藥、溫里藥、補(bǔ)虛藥），F(xiàn)5為白術(shù)、澤瀉（補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥），該結(jié)果與藥物類別的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果高度一致。治療小便不利的高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以茯苓與白術(shù)、附子、生姜等的藥對(duì)應(yīng)用支持度相對(duì)較高，而茯苓、白術(shù)、附子、生姜及芍藥配伍就是醫(yī)圣張仲景溫陽利水的經(jīng)典代表方——真武湯，附子壯腎中元陽，使水有所主；茯苓、白術(shù)健脾利水濕，寓培土制水之義；生姜宣肺散水氣，與附子、苓術(shù)相合，誠為協(xié)同肺、脾、腎三臟、從上、中、下三源溫運(yùn)制水之意。芍藥酸苦降瀉，既可防利水傷陰之弊，又可斂陽歸根，諸藥合用，共奏溫陽利水之功。此外，除了藥對(duì)之間相互影響之外，在不同方劑中的藥物用量也各有不同，如半斤是仲景方中茯苓使用的最大劑量，主要用于水氣偏重之癥的治療。張仲景在《傷寒雜病論》中，將“護(hù)胃氣，存津液”貫徹始終，運(yùn)用茯苓時(shí)也不例外，為防止茯苓利水傷陰，臨床應(yīng)用時(shí)常配伍滋陰、斂陰之品，如芍藥、五味子等；另外，茯苓具有健脾益氣、扶正之功，如苓甘五味姜辛湯中，茯苓、甘草配伍以緩和干姜、細(xì)辛之燥烈，防止耗氣傷陰。茯苓既能益氣以扶正，又能利水滲濕以祛邪，張仲景充分利用了茯苓的扶正與祛邪，且運(yùn)用得當(dāng)。本研究所采用的數(shù)據(jù)分析在張仲景用藥規(guī)律的探究中具有重要意義，也為理解、學(xué)習(xí)張仲景用藥經(jīng)驗(yàn)提供了新的思路［18］。

本研究通過對(duì)含茯苓仲景方用藥規(guī)律進(jìn)行研究探索，得出了一些仲景運(yùn)用茯苓時(shí)配伍藥物的規(guī)律，對(duì)于理解、研究仲景用藥經(jīng)驗(yàn)提供了新的思路與方法。以后，本研究希望更加深入進(jìn)行，期許探索出更多的仲景特色，不論是功效、配伍、量效關(guān)系，亦或是使用禁忌、食療應(yīng)用，希望能對(duì)仲景臨床經(jīng)驗(yàn)作出更加全面系統(tǒng)的總結(jié)，并將此特色應(yīng)用到臨床、生活中，促進(jìn)臨床用藥的規(guī)律性、為研究復(fù)雜的中醫(yī)方劑提供一個(gè)簡便的思路，也為茯苓的臨床用藥研究提供一定的參考。本研究仍有不足之處，如只納入了《傷寒論》與《金匱要略》中含有茯苓的方劑進(jìn)行分析，另外茯苓用量與臨床應(yīng)用的關(guān)系方面探究不足，茯苓的古方用量與現(xiàn)如今的臨床用量之間有無一定的關(guān)聯(lián)仍有待進(jìn)行深入探究。

綜上所述，含茯苓的仲景方常與補(bǔ)虛藥、解表藥等配伍應(yīng)用，性味大多為溫、平、甘、辛，歸脾經(jīng)、肺經(jīng)。在治療小便不利、傷寒等病癥時(shí)，臨床可優(yōu)先選擇與甘草、白術(shù)、桂枝、芍藥等中藥配伍。本研究充分利用現(xiàn)代信息技術(shù)對(duì)名老中醫(yī)用藥規(guī)律、特定病癥及單味中藥等進(jìn)行深層的數(shù)據(jù)挖掘，有利于總結(jié)同種病癥在不同時(shí)期的用藥規(guī)律以及單味中藥在不同時(shí)期不同病癥中的臨床應(yīng)用異同，期待能夠?yàn)橹嗅t(yī)藥的傳承及現(xiàn)代化創(chuàng)新提供新的研究思路［19］。