特利加壓素在肝硬化并發(fā)癥中應(yīng)用研究進(jìn)展

商一揚(yáng)， 許文濤， 郭曉鐘， 祁興順

1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016

肝硬化是由慢性肝病進(jìn)展所引起的終末期病理性階段，會(huì)使肝內(nèi)血管阻力增高，導(dǎo)致門靜脈高壓，進(jìn)而引起內(nèi)臟及全身動(dòng)脈血管舒張，造成高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，促使嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生及惡化[1-2]。肝硬化已成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的健康問(wèn)題。2017年，因肝硬化死亡人數(shù)在全球死亡人數(shù)中占比2.4%[3]。腹水、急性靜脈曲張出血、膿毒癥及肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)等門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)意味著肝硬化已進(jìn)展為失代償期，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。目前，肝移植是唯一治愈失代償期肝硬化的手段，但僅少數(shù)患者最終可接受肝移植[4]。因此，失代償期肝硬化的治療仍以保守和姑息治療為主。特利加壓素是一種人工合成的十二肽血管加壓素類似物，具有降低門靜脈血流速度及壓力、改善腎灌注等作用，已被廣泛用于肝硬化患者中。在歐洲，特利加壓素被推薦用于治療食管靜脈曲張出血及1型肝腎綜合征(type 1 hepatorenal syndrome，HRS-1)[5]；我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在2019年批準(zhǔn)特利加壓素用于治療食管靜脈曲張出血及HRS；然而，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局目前仍未批準(zhǔn)特利加壓素上市。本文旨在總結(jié)特利加壓素的藥學(xué)特點(diǎn)及其在肝硬化并發(fā)癥中的有效性及安全性。

1 特利加壓素的藥學(xué)特點(diǎn)

血管加壓素的受體有V1、V2、V3受體3種亞型[6]。特利加壓素與其活性代謝產(chǎn)物賴氨酸加壓素對(duì)V1受體的親和力高于V2受體，且賴氨酸加壓素對(duì)V1受體的親和力約為特利加壓素的600倍，所以特利加壓素的藥理作用主要依靠賴氨酸加壓素[7]。特利加壓素通過(guò)激活V1受體增加全身血管阻力，繼而增加平均動(dòng)脈壓、降低心率和心輸出量、降低肝動(dòng)脈阻力、減少門靜脈壓力以及血流量、增加腎灌注壓、減少腎動(dòng)脈阻力指數(shù)[8]。靜脈給予特利加壓素的達(dá)峰時(shí)間為120 min，有效半衰期6 h，因此臨床可以間歇靜脈推注的方式給藥(每4～6 h給藥1次)，主要通過(guò)內(nèi)肽酶和外肽酶進(jìn)行降解，僅少量以原型通過(guò)腎排泄[9]。靜脈推注2 min后可以使靜脈曲張壓力下降約27%，約12 min后可使門靜脈壓力降至最低[10-11]。

2 特利加壓素在肝硬化急性靜脈曲張出血中的應(yīng)用價(jià)值

急性靜脈曲張出血為肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，每年約有5%～10%的肝硬化患者發(fā)生胃食管靜脈曲張，每次急性靜脈曲張出血事件均可造成10%～20%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。急性靜脈曲張出血治療的主要目標(biāo)是糾正低血容量休克、防止相關(guān)并發(fā)癥及有效控制出血等。指南推薦特利加壓素、生長(zhǎng)抑素及其類似物奧曲肽為肝硬化急性靜脈曲張出血的一線治療方案。然而，特利加壓素與奧曲肽對(duì)出血控制的優(yōu)劣尚存爭(zhēng)議。Zhou等[13]認(rèn)為，特利加壓素對(duì)24 h內(nèi)出血控制方面可能不及奧曲肽；Zou等[14]研究顯示，特利加壓素與奧曲肽對(duì)24 h內(nèi)的出血控制方面不存在差異；Fatima等[15]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)奧曲肽治療48 h后持續(xù)出血的風(fēng)險(xiǎn)為特利加壓素組的3倍。因此，有必要進(jìn)一步比較特利加壓素與奧曲肽在治療急性靜脈曲張出血的療效。另有研究提示，特利加壓素比生長(zhǎng)抑素及奧曲肽可更有效地預(yù)防肝硬化急性消化道出血患者腎功能惡化，并降低伴有腎功能障礙患者的院內(nèi)死亡率，但仍需更高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證明上述結(jié)論[16-17]。

3 特利加壓素在肝硬化HRS中的應(yīng)用價(jià)值

根據(jù)起病急緩可將HRS分為腎功能進(jìn)行性惡化的HRS-1與腎功能穩(wěn)定或進(jìn)行性損害較小的2型肝腎綜合征(type 2 hepatorenal syndrome，HRS-2)[5]。HRS具有較高的發(fā)病率與病死率。HRS-1與HRS-2的病死率分別約為83%與20%～60%[18]。一旦確診為HRS，應(yīng)盡早治療，以防止腎功能進(jìn)一步惡化。有研究顯示，特利加壓素可有效改善HRS患者的腎功能[19]。指南推薦HRS-1可首選特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療[5，20]。特利加壓素的給藥方式常為靜脈推注。Cavallin等[21]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注可達(dá)到與靜脈推注相似的治療反應(yīng)及完全緩解率。當(dāng)前指南推薦，特利加壓素可通過(guò)靜脈推注或靜脈滴注的方式給藥[22]。但特利加壓素最佳給藥途徑尚不明確，仍需更多研究加以探討。Ghosh等[23]研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素可顯著降低HRS-2患者的血清肌酐值并增加鈉離子排泄，HRS逆轉(zhuǎn)率高達(dá)73.9%。Allegretti等[24]認(rèn)為，特利加壓素對(duì)HRS-2的逆轉(zhuǎn)無(wú)益。因此，仍需更高質(zhì)量的研究明確特利加壓素治療HRS-2的療效。

4 特利加壓素在肝硬化腹水中的應(yīng)用價(jià)值

腹水常為肝硬化第1個(gè)失代償事件，是肝硬化常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，每年約5%～10%的代償期肝硬化患者會(huì)發(fā)生腹水，病死率約為15%，5年生存率從80%降至30%[25]。門靜脈高壓與水鈉潴留是腹水形成的兩個(gè)關(guān)鍵因素[26]，腹水治療的主要目標(biāo)是腹水消失或基本得到控制，限鹽及口服利尿劑是控制腹水的有效手段。特利加壓素可顯著增加無(wú)HRS肝硬化非頑固性腹水患者的腎小球?yàn)V過(guò)率和鈉清除率[27]。Fimiani等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在頑固性腹水患者中，特利加壓素與利尿劑聯(lián)合白蛋白治療可使61.54%患者達(dá)到完全緩解。既往研究顯示，特利加壓素很可能對(duì)無(wú)HRS的肝硬化腹水治療有益，但尚無(wú)指南明確建議將特利加壓素用于腹水患者[29-30]。因此，仍需高質(zhì)量的研究加以證明[31]。

5 特利加壓素在肝硬化感染性休克中的應(yīng)用價(jià)值

感染性休克是一種由嚴(yán)重感染引起的持續(xù)低血壓的狀態(tài)，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病死率高[32]。感染性休克在肝硬化患者中病死率高達(dá)70%[33]。治療主要以改善全身組織器官的血流灌注為主，應(yīng)使用血管活性藥物。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了特利加壓素與去甲腎上腺素在肝硬化感染性休克患者中療效，與去甲腎上腺素相比，特利加壓素治療48 h后平均動(dòng)脈壓>65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)患者比例、48 h停藥率及48 h生存率均顯著高于去甲腎上腺素組(P<0.05)，這提示，特利加壓素可有效治療肝硬化感染性休克[34]。然而，特利加壓素在肝硬化感染性休克中的應(yīng)用價(jià)值仍存爭(zhēng)議。

6 特利加壓素在肝硬化患者中的不良事件

特利加壓素的常見(jiàn)不良事件(adverse event，AE)包括腹痛和低鈉血癥等，多為輕度，偶有嚴(yán)重AE(serious AE，SAE)發(fā)生[35-36]。有研究顯示，肝硬化HRS患者經(jīng)特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療后，4%患者發(fā)生嚴(yán)重的心臟疾病，11%患者在90 d內(nèi)因呼吸系統(tǒng)疾病死亡[35]。特利加壓素造成的心臟抑制可通過(guò)多巴酚丁胺逆轉(zhuǎn)[37]。另外，靜脈滴注特利加壓素具有更低的AE發(fā)生率[21]。使用特利加壓素過(guò)程中，需監(jiān)測(cè)脈搏及血氧飽和度，評(píng)估呼吸系統(tǒng)AE[38]。一旦發(fā)生AE或SAE，需立刻評(píng)估是否需要停藥或給予其他處理，以免影響患者預(yù)后。

7 總結(jié)與展望

特利加壓素治療急性靜脈曲張出血與HRS-1的療效顯著，但仍需更多研究來(lái)探討特利加壓素的最佳給藥方式。特利加壓素在肝硬化腹水、感染性休克以及HRS-2患者中的作用仍需大樣本研究加以證實(shí)。此外，需關(guān)注特利加壓素治療過(guò)程中AE的發(fā)生，尤其是呼吸衰竭等SAE。