李 卉， 許文濤， 鄧寶成， 祁興順

1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 研究生院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；3.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 傳染科，遼寧 沈陽(yáng) 110002

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年，全球約有150萬(wàn)人新發(fā)感染慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，約有82萬(wàn)人因HBV感染導(dǎo)致死亡[1]。感染HBV后，體內(nèi)病毒通過(guò)肝細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞核，共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)作為HBV復(fù)制的模板，其半衰期較長(zhǎng)，且可進(jìn)行自我補(bǔ)充，這使得徹底將HBV從體內(nèi)清除十分困難[2-3]。HBV感染會(huì)引起機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死[3]，炎癥壞死的持續(xù)存在會(huì)增加慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者肝硬化與肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的發(fā)生率。目前，治療CHB的抗病毒藥物主要分為核苷(酸)類(lèi)似物[nucleos(t)ide analogues，NAs]與干擾素(interferon，IFN)。NAs包括拉米夫定(lamivudine，LAM)、替比夫定(telbivudine，LdT)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)、恩替卡韋(entecavir，ETV)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide，TAF)與艾米替諾福韋(tenofovir amibufenamide，TMF)等。IFN包括聚乙二醇干擾素(pegylated interferon，Peg-IFN)與干擾素-α(interferon-alfa，IFN-α)。中國(guó)[3]、美國(guó)[4]、歐洲[5]和亞太[6]肝病學(xué)會(huì)最新指南推薦的一線抗HBV藥物包括ETV、TDF、TAF和Peg-IFN。然而，單獨(dú)使用NAs或Peg-IFN均難以實(shí)現(xiàn)功能性治愈。NAs與Peg-IFN聯(lián)合治療已成為當(dāng)前臨床研究的關(guān)注點(diǎn)。本文就NAs與Peg-IFN聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)CHB患者功能性治愈的研究進(jìn)展予以綜述。

1 CHB治愈的類(lèi)型

CHB治愈分為完全治愈、功能性治愈與部分治愈[7]。完全治愈被定義為血清乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陰轉(zhuǎn)、HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到與cccDNA清除。然而，目前的治療方式尚不能實(shí)現(xiàn)cccDNA完全從肝細(xì)胞中清除，難以實(shí)現(xiàn)完全治愈[7]。功能性治愈被定義為血清HBsAg陰轉(zhuǎn)和HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到，但cccDNA未被全部清除。部分治愈被定義為乙肝e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)陰轉(zhuǎn)、HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常[8]。當(dāng)前，中國(guó)[3]、美國(guó)[4]、歐洲[5]與亞太[6]肝病學(xué)會(huì)指南均推薦功能性治愈作為CHB治療的理想終點(diǎn)。

2 HBsAg清除的臨床價(jià)值及預(yù)測(cè)因素

CHB患者血清HBsAg水平相對(duì)于肝硬化和HCC的發(fā)生呈劑量—反應(yīng)關(guān)系。血清HBsAg<100 IU/ml、100 IU/ml≤血清HBsAg<1 000 IU/ml、血清HBsAg≥1 000 IU/ml患者發(fā)生HCC的累積風(fēng)險(xiǎn)分別為1.4%、4.5%、9.2%[9]。血清HBsAg清除是判斷CHB患者實(shí)現(xiàn)功能性治愈的標(biāo)志之一。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HBsAg清除可顯著降低CHB患者發(fā)生失代償期肝硬化、HCC、肝移植/死亡和復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)(危險(xiǎn)比分別為0.28、0.30、0.22和0.30)[10]。然而，如何準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者是否能發(fā)生HBsAg清除仍為尚待解決的難題。基線HBsAg及HBV DNA水平低為未經(jīng)治療的患者血清HBsAg自發(fā)清除的有效預(yù)測(cè)因素[11]?；€血清HBsAg<1 000 IU/ml與治療早期HBsAg水平快速下降的患者，第48周時(shí)HBsAg陰轉(zhuǎn)率最高[12]。然而，仍有部分患者雖然基線HBsAg、HBV DNA水平低或在治療早期HBsAg水平快速下降，但最終并未實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。有研究顯示，治療后第12、24周時(shí)，結(jié)合血清趨化因子水平與基線HBsAg水平可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)HBsAg清除[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，CHB表面抗原大蛋白和中蛋白水平下降早于HBsAg清除，HBsAg蛋白定量可能對(duì)預(yù)測(cè)HBsAg清除有所幫助[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，HBV RNA下降與HBsAg清除具有相關(guān)性[15]。

3 NAs的療效

NAs作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可有效抑制HBV DNA[16]，但對(duì)cccDNA幾乎沒(méi)有影響，停藥后病毒學(xué)復(fù)發(fā)率高。有研究表明，HBeAg陰性患者經(jīng)NAs治療實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答后，停藥2年后病毒學(xué)復(fù)發(fā)率高達(dá)83%[17]。另有研究表明，CHB患者經(jīng)NAs治療實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答后，停藥2年病毒學(xué)復(fù)發(fā)率為45%，停藥6年病毒學(xué)復(fù)發(fā)率高達(dá)63%[18]。長(zhǎng)期應(yīng)用NAs會(huì)降低患者的依從性。當(dāng)前指南建議，正在應(yīng)用ADV、LAM、LdT治療的患者應(yīng)換用ETV、TDF、TAF，以進(jìn)一步降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)[3]。有研究表明，LAM治療5年的耐藥率高達(dá)70%[19]，LdT治療2年耐藥率為25%[20]，ADV治療5年耐藥率為42%[21]。

一線強(qiáng)效低耐藥NAs包括ETV、TDF和TAF。ETV上市時(shí)間最早，臨床使用人數(shù)最多。與LAM相比，ETV治療HBeAg陽(yáng)性及陰性患者均可獲得更高的HBV DNA抑制率，且能顯著改善患者的肝組織學(xué)。治療48周時(shí)，HBeAg陽(yáng)性患者的HBsAg陰轉(zhuǎn)率為2%，HBeAg陰性患者的HBsAg陰轉(zhuǎn)率為0[22-23]。ETV治療5年的累積耐藥率為1.2%[24]，且可持續(xù)抑制HBV DNA[25]。TDF于2008年由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療CHB，2013年在中國(guó)上市。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，長(zhǎng)期使用TDF可有效抑制病毒復(fù)制，且耐藥率較低；治療240周時(shí)，患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率為1.1%[26]。對(duì)于LAM、ADV及ETV耐藥患者，TDF可有效抑制HBV DNA[27]。一項(xiàng)臨床研究顯示，TDF持續(xù)治療8年，未發(fā)現(xiàn)耐藥病例[28]。TAF上市時(shí)間最短，病毒學(xué)應(yīng)答率高。TAF治療48周時(shí)，患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率為1%；與TDF相比，TAF能延緩骨密度下降，并降低腎功能異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。

4 IFN的療效

IFN既有免疫調(diào)節(jié)作用，也有抗病毒作用，影響HBV的復(fù)制轉(zhuǎn)錄及HBsAg表達(dá)[31]。然而，IFN的不良反應(yīng)較多，包括流感樣綜合征、骨髓抑制、精神異常和自身免疫病等[3]，臨床使用時(shí)部分患者會(huì)出現(xiàn)不耐受的現(xiàn)象。與IFN-α相比，Peg-IFN的HBeAg陰轉(zhuǎn)率、病毒學(xué)抑制率更高[32]。另外，IFN-α每周需注射3次，而Peg-IFN每周只需注射1次，提高了患者的依從性，因此，目前臨床上使用Peg-IFN。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，Peg-IFN治療的HBeAg陽(yáng)性患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3%[33]。一項(xiàng)使用Peg-IFN治療CHB患者的多中心觀察性研究顯示，HBeAg陽(yáng)性患者與陰性患者隨訪3年后的HBsAg清除率分別為6%與11%[34]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，非活動(dòng)性HBsAg攜帶患者應(yīng)用Peg-IFN治療48周后，HBsAg清除率高達(dá)47%；亞組分析表明，基線HBsAg水平低和治療時(shí)間長(zhǎng)有助于提高HBsAg清除率[35]。

5 NAs聯(lián)合Peg-IFN治療的療效

NAs聯(lián)合Peg-IFN治療策略包括初始聯(lián)合治療、“加用”和“換用”策略?！凹佑谩敝委煼桨甘侵冈贜As治療基礎(chǔ)上加用Peg-IFN，或者先使用Peg-IFN再加用NAs治療?！皳Q用”治療方案是指在使用NAs或Peg-IFN基礎(chǔ)上，換用另一種藥物繼續(xù)治療。有研究顯示，與單藥相比，TDF與Peg-IFN初始聯(lián)合治療策略可顯著提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率[36]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與ETV單藥治療相比，ETV經(jīng)治患者換用Peg-IFN治療，可顯著提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率[37]。在一項(xiàng)探討“加用”策略的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，患者接受TDF治療后加用Peg-IFN，“加用”策略的HBsAg陰轉(zhuǎn)率為7.5%，而單用TDF陰轉(zhuǎn)率僅為1.9%[38]。

近年來(lái)，兩項(xiàng)薈萃分析探討了NAs聯(lián)合IFN治療CHB患者功能性治愈的結(jié)局。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，初始聯(lián)合治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率為8%；NAs經(jīng)治的序貫聯(lián)合治療中的“換用”策略HBsAg陰轉(zhuǎn)率為14%、“加用”策略HBsAg陰轉(zhuǎn)率為8%。這提示，NAs經(jīng)治的序貫聯(lián)合治療對(duì)于實(shí)現(xiàn)CHB患者HBsAg陰轉(zhuǎn)的療效更優(yōu)[39]。另一項(xiàng)薈萃分析表明，與NAs單藥治療相比，在IFN治療基礎(chǔ)上“加用”NAs或NAs“換用”為IFN，可顯著提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率[40]。然而，此研究并未對(duì)IFN類(lèi)型加以限制，導(dǎo)致結(jié)果的異質(zhì)性。這兩項(xiàng)薈萃分析所評(píng)估的NAs不僅包括當(dāng)前指南推薦的ETV及TDF一線用藥，而且也包括現(xiàn)已不再推薦使用的ADV、LAM及LdT[3-6]。因此，后續(xù)需要對(duì)一線NAs與Peg-IFN聯(lián)合治療進(jìn)行深入研究，探討療效最佳的聯(lián)合治療方案。

6 總結(jié)與展望

目前，CHB的抗病毒治療效果并不理想。如果單用NAs，需要長(zhǎng)期用藥，且HBsAg陰轉(zhuǎn)率較低；如果單用Peg-IFN治療，HBsAg陰轉(zhuǎn)率有所提高，但不良反應(yīng)較多，適用人群范圍較窄。國(guó)內(nèi)外指南尚未推薦CHB患者進(jìn)行NAs與Peg-IFN聯(lián)合治療。我國(guó)2019版指南指出，NAs聯(lián)合Peg-IFN治療可使部分NAs經(jīng)治患者獲得功能性治愈[3]。NAs與Peg-IFN聯(lián)合治療的最佳適用人群及最優(yōu)方案仍需進(jìn)行深入研究加以明確，以進(jìn)一步提高功能性治愈率。