潘軍華 張 迪 弭鳳玲

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)，北京 101149

臨床研究致力于發(fā)現(xiàn)、解決臨床問題，不僅有利于受試者本人，亦有利于醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的提高，但也存在某些未知的研究風(fēng)險(xiǎn)，因此如何規(guī)范臨床研究中的行為，切實(shí)保護(hù)受試者的合法權(quán)益，是臨床研究亟待解決的重要問題[1]。而倫理審查是當(dāng)今國(guó)際通行的控制研究風(fēng)險(xiǎn)的重要手段，通過倫理委員會(huì)及審查制度的建設(shè)完善，可以有效保證臨床研究課題科學(xué)性和倫理性的審查，成為規(guī)范臨床研究行為、保護(hù)受試者合法權(quán)益的重要一環(huán)[2-4]。隨著國(guó)家對(duì)科技創(chuàng)新工作投入加大，醫(yī)院臨床科研課題資助經(jīng)費(fèi)和數(shù)量與日俱增，對(duì)課題實(shí)施質(zhì)量要求也不斷提高，在課題的申報(bào)、立項(xiàng)、設(shè)計(jì)實(shí)施、論文發(fā)表等方面都需要通過倫理審查。因此，如何在做好受試者權(quán)益保護(hù)工作的前提下，進(jìn)而提高倫理審查和持續(xù)監(jiān)管各環(huán)節(jié)的審查效率，是臨床科研倫理審查中值得思考的問題[5]。

本文以首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院在臨床科研課題倫理審查過程中遇到的問題為基礎(chǔ)，通過對(duì)影響因素及其原因進(jìn)行分析，結(jié)合文獻(xiàn)提出針對(duì)性的應(yīng)對(duì)措施，為其他醫(yī)院加強(qiáng)科研課題倫理審查工作提供借鑒，以期進(jìn)一步提升科研課題倫理審查質(zhì)量。

1 醫(yī)院基本情況

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院為北京市屬的三級(jí)甲等專科醫(yī)院，設(shè)獨(dú)立的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)及辦公室，負(fù)責(zé)組織倫理審查、倫理監(jiān)督、倫理培訓(xùn)等工作。隨著藥物研究和臨床研究國(guó)際化進(jìn)程的加速，人體受試者的保護(hù)工作也越來(lái)越受到重視。2019—2021 年，醫(yī)院倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)審查項(xiàng)目共365 項(xiàng)，其中臨床試驗(yàn)104 項(xiàng)，科研課題146 項(xiàng)。近年來(lái)，醫(yī)院科研課題申報(bào)、立項(xiàng)及實(shí)施過程中，都會(huì)涉及人的臨床科研；而且依托北京市重大疾病資源庫(kù)建設(shè)工作，醫(yī)院建有結(jié)核病和腫瘤兩個(gè)生物樣本資源庫(kù)，保藏有上萬(wàn)例患者生物樣本，大量科研課題利用樣本庫(kù)資源開展疾病預(yù)防、診斷和治療研究工作。本文結(jié)合近幾年筆者所在醫(yī)院在臨床科研課題的倫理審查中遇到問題的影響因素及對(duì)策逐一進(jìn)行探討分析。

2 醫(yī)院臨床科研課題倫理審查影響因素與對(duì)策分析

2.1 部分倫理委員會(huì)委員和課題研究者倫理知識(shí)欠缺

2.1.1 影響因素及原因分析 倫理委員能力參差不齊。目前醫(yī)院倫理委員構(gòu)成包括結(jié)核病學(xué)、腫瘤學(xué)、藥理學(xué)、護(hù)理、心內(nèi)科學(xué)、社區(qū)管理、法律、外科、管理等專業(yè)，雖然滿足相關(guān)要求，但委員多為醫(yī)院臨床相關(guān)專業(yè)科室主任。無(wú)論是倫理委員還是倫理秘書等，均非醫(yī)學(xué)倫理學(xué)專業(yè)人員，其倫理學(xué)知識(shí)均通過倫理培訓(xùn)或研究實(shí)踐獲得，導(dǎo)致所有倫理委員對(duì)倫理審查專業(yè)知識(shí)掌握程度參差不齊。而且在其通過藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范和臨床試驗(yàn)倫理規(guī)范培訓(xùn)之后，并沒有后續(xù)的定期培訓(xùn)和考核制度，這也間接影響倫理委員的專業(yè)程度。以上兩方面直接導(dǎo)致倫理委員在倫理審查方面的專業(yè)能力[6]。

研究者倫理知識(shí)欠缺。承擔(dān)科研課題的研究者多為臨床醫(yī)生或科研人員，其本身為臨床或基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)畢業(yè)，普遍缺乏系統(tǒng)、完整的倫理知識(shí)培訓(xùn)，導(dǎo)致缺乏保護(hù)受試者自覺自發(fā)的意識(shí)責(zé)任。雖然國(guó)家相關(guān)部門加強(qiáng)了對(duì)臨床研究的規(guī)范與監(jiān)管，但醫(yī)院倫理作為一門新興學(xué)科，其自身也在不斷建設(shè)完善的過程中，如何提高主要研究者的倫理知識(shí)，使其在科研課題設(shè)計(jì)、申請(qǐng)以及實(shí)施過程中，更好地配合倫理委員會(huì)的審查和監(jiān)管，繼而應(yīng)用到人類受試者的保護(hù)中成為主要挑戰(zhàn)[7]。

2.1.2 應(yīng)對(duì)措施 嚴(yán)格倫理委員準(zhǔn)入機(jī)制，定期考核。醫(yī)院應(yīng)以我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》及相關(guān)法規(guī)指南為依據(jù)，制定、完善各項(xiàng)管理制度[8]。同時(shí)結(jié)合醫(yī)院實(shí)際情況，建立備案準(zhǔn)入、定期審核、隨機(jī)抽查、問題整改、違規(guī)懲處等一系列制度[9]，使倫理委員會(huì)納入規(guī)范化的管理體系，在符合倫理委員構(gòu)成要求的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格要求委員的準(zhǔn)入機(jī)制，要求其對(duì)倫理知識(shí)的掌握、更新并定期進(jìn)行考核，促進(jìn)倫理委員會(huì)更好地行使倫理審查職能。

定期分層次對(duì)相關(guān)人員開展倫理培訓(xùn)。建立定期分層次培訓(xùn)機(jī)制，針對(duì)性提高從事科學(xué)研究相關(guān)人員的倫理認(rèn)識(shí)。①針對(duì)倫理委員會(huì)委員的培訓(xùn)：加強(qiáng)倫理委員的能力建設(shè)，定期組織線上線下的倫理知識(shí)學(xué)習(xí)，有針對(duì)性地安排模塊化培訓(xùn)，讓倫理委員及時(shí)更新倫理政策和標(biāo)準(zhǔn)。日常通過倫理委員會(huì)委員的交流平臺(tái)，共享倫理相關(guān)要求、法規(guī)、制度及經(jīng)典案例等。同時(shí)組織委員積極參加倫理相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議，加強(qiáng)與其他兄弟單位的交流學(xué)習(xí)[10]。②針對(duì)主要研究者的培訓(xùn)：加強(qiáng)對(duì)項(xiàng)目主要研究者倫理方面的專項(xiàng)培訓(xùn)，使研究者及其團(tuán)隊(duì)樹立正確的倫理價(jià)值觀，在研究項(xiàng)目設(shè)計(jì)和實(shí)施全過程中自覺遵守倫理原則，保護(hù)受試者的合理權(quán)益[11]。對(duì)于已經(jīng)承擔(dān)課題的研究者，通過培訓(xùn)使其更加重視研究過程中的倫理問題；對(duì)于新的研究者，使其明確科研課題倫理審查的流程及要點(diǎn)，從而在課題啟動(dòng)實(shí)施前就能樹立正確的倫理價(jià)值觀。

2.2 科研課題的科學(xué)審查效率低下

2.2.1 影響因素及原因分析 科研課題的科學(xué)性重復(fù)審查。醫(yī)院目前開展的科研課題主要包括政府部門資助立項(xiàng)的課題（縱向課題）、醫(yī)院內(nèi)部資助立項(xiàng)的課題和研究者發(fā)起的科研課題，不同課題在科學(xué)性把關(guān)方面標(biāo)準(zhǔn)不一。大部分縱向科研課題，其課題的科學(xué)性經(jīng)過資助部門組織的多輪專家評(píng)審，在研究目的、方案設(shè)計(jì)及質(zhì)量控制方面都相對(duì)完善。醫(yī)院內(nèi)部資助立項(xiàng)和研究者發(fā)起的課題，雖然在申請(qǐng)立項(xiàng)時(shí)經(jīng)過醫(yī)院內(nèi)部學(xué)術(shù)委員會(huì)的科學(xué)性論證把關(guān)，但多數(shù)由于課題負(fù)責(zé)人經(jīng)驗(yàn)和能力薄弱等情況，導(dǎo)致存在方案設(shè)計(jì)不合理、研究?jī)?nèi)容模糊等問題。筆者所在醫(yī)院對(duì)科研課題的倫理審查方式主要以會(huì)議審查的形式進(jìn)行，并按照藥物臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，全部委員對(duì)課題的方案及知情同意書等進(jìn)行系統(tǒng)全面的審查。由于委員多為醫(yī)院臨床相關(guān)專業(yè)科室主任，自身也申請(qǐng)和開展科研課題；并且在科研課題逐漸增加且科學(xué)性把關(guān)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的情況下，會(huì)存在部分科研課題研究方案存在不合理的情況，這就直接導(dǎo)致醫(yī)院倫理委員會(huì)在會(huì)議審查的過程中，將大部分討論時(shí)間和關(guān)注點(diǎn)放在課題方案科學(xué)性的審查，這既存在科學(xué)性的重復(fù)審查，也占用了倫理委員會(huì)對(duì)項(xiàng)目倫理性審查的時(shí)間和資源[12]，大大影響倫理審查的效率和質(zhì)量。

科研課題的審查方式單一。醫(yī)院目前的倫理審查工作主要在課題申請(qǐng)前、批準(zhǔn)立項(xiàng)后以及研究開始之前，而不同類型的科研課題立項(xiàng)過程及對(duì)倫理審查的要求也不盡相同，這都直接影響倫理審查方式的選擇。筆者所在醫(yī)院對(duì)科研課題的倫理審查方式主要以會(huì)議審查的形式進(jìn)行，全部委員對(duì)課題的方案及知情同意書等進(jìn)行系統(tǒng)全面的審查，并出具最終意見。但臨床科研課題研究?jī)?nèi)容差異較大，如研究?jī)?nèi)容只是無(wú)創(chuàng)性檢查，或利用病理標(biāo)本及常規(guī)醫(yī)療檢查廢棄標(biāo)本等進(jìn)行的研究項(xiàng)目，或不涉及藥物干預(yù)的觀察性研究等，均參照臨床試驗(yàn)的審查標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，導(dǎo)致倫理審查效率較低，有可能延誤科研課題使其無(wú)法及時(shí)啟動(dòng)。所以需要對(duì)不同階段及不同類型的科研課題開展不同形式的倫理審查。

2.2.2 應(yīng)對(duì)措施 學(xué)術(shù)和倫理審查有所側(cè)重，實(shí)現(xiàn)有效銜接。對(duì)于獲得上級(jí)主管部門資助的縱向科研課題，研究方案科學(xué)性已經(jīng)過多方論證，此類課題應(yīng)在倫理審查過程中，重點(diǎn)側(cè)重倫理性審查。而對(duì)于研究者基礎(chǔ)欠缺或未經(jīng)過充分論證的院內(nèi)資助課題或研究者發(fā)起的臨床研究項(xiàng)目等，應(yīng)與醫(yī)院課題管理部門進(jìn)行聯(lián)動(dòng)與工作銜接，對(duì)于此類研究在提交倫理審查之前，應(yīng)先通過醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會(huì)的學(xué)術(shù)論證，出具學(xué)術(shù)審查意見并落實(shí)整改，發(fā)揮學(xué)術(shù)委員會(huì)的審查作用，使課題的研究方案和設(shè)計(jì)更具科學(xué)性。而經(jīng)過學(xué)術(shù)委員會(huì)論證的課題，在倫理委員會(huì)審查階段，可以把關(guān)注重點(diǎn)落在受試者權(quán)益的保護(hù)上，避免在科學(xué)性論證上占用過多倫理審查時(shí)間，造成資源和時(shí)間的浪費(fèi)[13]。

依據(jù)科研課題特點(diǎn)，采取多種方式科學(xué)審查。對(duì)于課題申請(qǐng)階段的倫理審查，由倫理秘書通過快審的形式對(duì)倫理審查表和課題申請(qǐng)書審查為主，待課題立項(xiàng)后再進(jìn)入正式倫理審查程序。而對(duì)于課題立項(xiàng)后的倫理審查，應(yīng)該根據(jù)研究?jī)?nèi)容、性質(zhì)和風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適的倫理審查方式。對(duì)于不大于最小風(fēng)險(xiǎn)的研究，如不涉及藥物干預(yù)的觀察性研究，嘗試采用快速審查的方式進(jìn)行，即申請(qǐng)者提交倫理申請(qǐng)表、項(xiàng)目研究方案、知情同意等必要倫理材料，倫理秘書通過電子郵件的方式發(fā)給研究項(xiàng)目所在專業(yè)領(lǐng)域相關(guān)的兩位倫理委員，分別進(jìn)行函審，并填寫審查意見表。這樣就可以在保證倫理審查原則的情況下，減輕倫理委員會(huì)會(huì)議審查壓力，提高審查效率。而對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較大的，如藥物干預(yù)的科研課題，需要進(jìn)行會(huì)議審查。科研課題的會(huì)議審查，同新藥臨床試驗(yàn)的會(huì)議審查的程序及方式一致，不僅使科研課題在方案的設(shè)計(jì)上更加科學(xué)可行，而且能最大限度地保證受試者的權(quán)益和安全，降低研究風(fēng)險(xiǎn)[14]。

2.3 利用人體生物樣本的科研課題知情同意管理不規(guī)范

2.3.1 影響因素及原因分析 生物樣本使用過程中的知情管理不到位。筆者所在醫(yī)院建有規(guī)模較大的生物樣本資源庫(kù)，通過臨床采集以及項(xiàng)目研究收集豐富的人類遺傳資源，包括尿液、胸水、血液、痰液以及菌株等，保有的生物樣本和臨床信息為科學(xué)研究提供了資源和支持，而大量科研課題也在持續(xù)利用樣本庫(kù)中的生物樣本開展疾病預(yù)防、診斷和治療方面的研究工作。但在實(shí)際收集、入庫(kù)、保藏和使用過程中，生物樣本和臨床數(shù)據(jù)都會(huì)涉及到倫理知情的問題?；谝蚜㈨?xiàng)研究項(xiàng)目采集的生物樣本和數(shù)據(jù)都有針對(duì)研究目的的知情同意，但未在知情同意中體現(xiàn)樣本可能用于其他未來(lái)研究的信息。另外，樣本庫(kù)保藏的臨床上常規(guī)診療產(chǎn)生的有研究?jī)r(jià)值的剩余標(biāo)本或基于前瞻性隊(duì)列而收集的生物樣本和數(shù)據(jù)，都存在未及時(shí)獲得受試者泛知情同意以及涵蓋的信息不規(guī)范問題[15]，這都對(duì)于后續(xù)利用生物樣本的科研課題的知情管理造成困難。

泛知情簽署過程不規(guī)范。泛知情同意簽署時(shí)，一般在患者入院采集標(biāo)本時(shí)，對(duì)知情同意內(nèi)容未能全面告知未來(lái)可能用于的研究，且簽署過程過于匆忙，工作人員對(duì)于知情內(nèi)容的說明，不能完全確保樣本提供者擁有理性的判斷，亟須研究者重視相關(guān)問題，保護(hù)好受試者的知情同意權(quán)[16]。

2.3.2 應(yīng)對(duì)措施 標(biāo)化樣本庫(kù)泛知情同意條款。為合規(guī)利用樣本庫(kù)收集、保藏的生物樣本開展科學(xué)研究，需要設(shè)計(jì)并標(biāo)化樣本庫(kù)泛知情同意條款?；谝蚜㈨?xiàng)研究項(xiàng)目而采集的樣本，可以直接在原有項(xiàng)目知情同意中加入相關(guān)條款，而對(duì)于收集的有研究?jī)r(jià)值的剩余標(biāo)本或前瞻性隊(duì)列收集的生物樣本和數(shù)據(jù)，需要框架性的泛知情同意模板。該標(biāo)化樣本庫(kù)泛知情同意，包含必要的條款，涉及研究的一般信息、數(shù)據(jù)和生物材料的處理、風(fēng)險(xiǎn)、獲益、退出、結(jié)果反饋等方面的信息，向受試者提供關(guān)于持續(xù)使用他們可識(shí)別數(shù)據(jù)和樣本的一定范圍的選擇，供受試者自主做出合理決定，最大限度地平衡研究者可操作性和受試者權(quán)益之間的關(guān)系[17]。

規(guī)范樣本庫(kù)泛知情簽署流程。使用標(biāo)化的樣本庫(kù)泛知情，雖然可以在充分保證受試者權(quán)益的前提下，減少樣本庫(kù)及研究者的限制和壓力，但要建立規(guī)范的使用審批及簽署流程。醫(yī)院可以在受試者入院或生物樣本采集之前，簽署泛知情同意書，即初始泛化同意。在未來(lái)從事的具體研究活動(dòng)，不再征得受試者知情同意，但具體研究在開始實(shí)施前需要經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。同時(shí)為了規(guī)范泛知情簽署流程，樣本庫(kù)應(yīng)設(shè)置專門人員，負(fù)責(zé)知情簽署，幫助捐贈(zèng)者對(duì)于參與樣本捐贈(zèng)所帶來(lái)的獲益、風(fēng)險(xiǎn)、退出及結(jié)果反饋等問題予以全面理解，避免盲目或不正當(dāng)影響[18]。

2.4 倫理跟蹤審查落實(shí)不到位

2.4.1 影響因素及原因分析 倫理跟蹤審查機(jī)制不健全。科研課題在實(shí)施過程中能否完全按照既定的研究方案及倫理原則實(shí)施，是倫理委員會(huì)在完成立項(xiàng)倫理審查后必須繼續(xù)進(jìn)行的監(jiān)督與追蹤管理工作。雖然制度中有關(guān)于倫理追蹤審查的相關(guān)描述，但對(duì)于管理者沒有明確要求，對(duì)于科研負(fù)責(zé)人沒有制約機(jī)制，導(dǎo)致科研課題實(shí)施后的年度審查、方案調(diào)整審查備案等工作開展得不夠理想[19]。

研究者對(duì)倫理跟蹤審查不知曉。目前，醫(yī)院所有科研課題都能在實(shí)施前按要求完成倫理審查，但對(duì)課題實(shí)施階段的倫理要求不盡知曉。在立項(xiàng)直至結(jié)題的過程中，與倫理委員會(huì)幾乎再無(wú)交集，缺少倫理年度審查，導(dǎo)致倫理委員會(huì)在科研課題的倫理跟蹤審查缺失，而研究者在方案變更后，也不會(huì)主動(dòng)提交倫理委員會(huì)備案，這些都對(duì)于及時(shí)掌握課題的研究進(jìn)展及有無(wú)違背倫理原則造成困難[20-21]。

2.4.2 應(yīng)對(duì)措施 制定倫理追蹤審查機(jī)制。完善醫(yī)院倫理委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，明確倫理審查人員責(zé)任，規(guī)定倫理辦公室定期向倫理委員會(huì)提交已實(shí)施項(xiàng)目追蹤審查事項(xiàng)，通過會(huì)審、函審的形式開展，包括年度定期跟蹤審查、結(jié)題審查、嚴(yán)重不良事件審查、修正案審查等。為了更好地開展倫理審查監(jiān)督與追蹤審查，醫(yī)院在課題批準(zhǔn)后，負(fù)責(zé)人領(lǐng)取倫理審查批件時(shí)告知其進(jìn)行跟蹤審查的期限及注意事項(xiàng)，如有發(fā)生嚴(yán)重不良事件或研究方案更改，要及時(shí)報(bào)備倫理委員會(huì)審議[22]。同時(shí)針對(duì)課題實(shí)施過程中需進(jìn)行倫理審查事項(xiàng)沒有及時(shí)提交的課題負(fù)責(zé)人制定相應(yīng)的懲罰機(jī)制，與結(jié)題評(píng)估等級(jí)直接關(guān)聯(lián)。

與科研管理部門聯(lián)動(dòng)，推進(jìn)倫理追蹤審查。在倫理審查追蹤管理中，與科研管理部門進(jìn)行聯(lián)動(dòng)管理，在醫(yī)院每年度進(jìn)行科研課題年中檢查時(shí)，將課題年中進(jìn)展報(bào)告一并轉(zhuǎn)交倫理秘書進(jìn)行年度審查，在年中現(xiàn)場(chǎng)答辯期間，邀請(qǐng)倫理委員會(huì)相關(guān)成員參加，對(duì)課題進(jìn)行跟蹤審查。在通知院內(nèi)課題結(jié)題報(bào)告和答辯時(shí)，一并告知其倫理審查的結(jié)題報(bào)告并參加結(jié)題答辯，有效提高了工作效率[23]。

3 思考與借鑒

醫(yī)學(xué)倫理學(xué)作為一門新興學(xué)科，越來(lái)越受到醫(yī)療機(jī)構(gòu)和科研工作者的重視，也是規(guī)范科學(xué)研究的重要手段和要求。近年來(lái)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院作為全國(guó)三級(jí)甲等醫(yī)院承擔(dān)的科研課題數(shù)量越來(lái)越多，倫理審查數(shù)量也越來(lái)越多，逐步暴露出諸如部分倫理委員會(huì)委員和研究者對(duì)倫理知識(shí)欠缺、臨床科研課題的科學(xué)審查效率較低、利用人體生物樣本的科研課題知情同意管理不規(guī)范和倫理跟蹤審查不到位等問題，這些問題很具普遍性[10,12,16,21,24-26]。為了進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)科研課題倫理審查管理、提升審查質(zhì)量提供借鑒，在真正保護(hù)受試者權(quán)益的同時(shí)，切實(shí)提高臨床研究水平，本文共提出8 項(xiàng)有針對(duì)性的應(yīng)對(duì)措施：在準(zhǔn)入、考核和培訓(xùn)方面，嚴(yán)格倫理委員準(zhǔn)入機(jī)制并定期考核，同時(shí)定期分層次對(duì)相關(guān)人員開展倫理培訓(xùn)；在倫理審查形式方面，依據(jù)科研課題特點(diǎn)采取多種方式科學(xué)審查，并做好學(xué)術(shù)和倫理審查的有效銜接；在利用生物樣本的科研課題管理方面，標(biāo)化樣本庫(kù)泛知情同意條款，并規(guī)范樣本庫(kù)泛知情簽署流程；在倫理追蹤審查方面，制定倫理跟蹤審查機(jī)制，并與科研管理部門聯(lián)動(dòng)，推進(jìn)倫理追蹤審查。通過以上措施，對(duì)提升首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院科研課題倫理審查質(zhì)量有較強(qiáng)的實(shí)用價(jià)值，希望本文的經(jīng)驗(yàn)?zāi)軐?duì)其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)也具有一定參考價(jià)值。在未來(lái)，筆者要結(jié)合國(guó)際國(guó)內(nèi)及醫(yī)院的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)際情況，制定對(duì)于臨床科研課題的倫理審查規(guī)范將是下一步的工作研究重點(diǎn)。