從腸論治肝豆?fàn)詈俗冃运悸诽轿?

孫正哲 方 向 金 珊 劉康文 范金偉 王 山

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

肝豆?fàn)詈俗冃?又名Wilson 病(WD),是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病。由于銅異常沉積于大腦基底節(jié)、肝臟、腎臟等處，引起相應(yīng)組織器官損傷，以進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、精神癥狀及肝腎功能損害等為主要臨床表現(xiàn)。根據(jù)其肢體震顫、流涎不止、言語謇澀等表現(xiàn)，中醫(yī)辨病將其歸為“肝風(fēng)”“顫證”等病證范疇[1],本病的病因病機(jī)較為復(fù)雜，多認(rèn)為其根本原因是先天稟賦不足,肝腎虧虛、肝失疏泄，膽汁不能挾銅毒外出，終致銅毒蓄積[2]，而見臨床諸癥。肝豆?fàn)詈俗冃灾委煵呗缘暮诵氖菧p少銅的吸收和促進(jìn)銅的排出，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療該病大多使用銅絡(luò)合劑，雖然療效明顯，但存在胃腸道反應(yīng)、藥物過敏、神經(jīng)精神癥狀加重等副作用。中醫(yī)治療肝豆?fàn)詈俗冃詺v史悠久、療效顯著，大量臨床研究表明：中藥多角度、多靶點(diǎn)，治療本病療效確切，且中藥配合西藥使用，可減少西藥藥量、降低毒副作用,適合長期服用[3]。隨著近年來對肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病機(jī)制的認(rèn)識不斷加深，肝腸相關(guān)、腦腸相關(guān)等現(xiàn)代研究的不斷深入，結(jié)合部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病從腸論治起到較好療效的臨床經(jīng)驗(yàn)，從腸論治本病或能成為一種新的治療方法。本文從理論與臨床結(jié)合的角度，初步探討從腸論治肝豆?fàn)詈俗冃缘臋C(jī)理及具體臨床方法，為肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委熼_闊思路、提供借鑒。

1 從腸論治肝豆?fàn)詈俗冃缘睦碚撎接?/h2>

1.1 小腸泌別清濁與肝豆?fàn)詈俗冃裕骸夺t(yī)學(xué)入門》曰：“小腸上接胃口，受盛其糟粕傳化，下達(dá)膀胱、大腸，泌別其清濁宣通?！奔葱∧c接受飲食物后泌別清濁，清者吸收入血，濁者排出體外。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呦忍旆A賦不足，機(jī)體陰陽失和，小腸泌別功能失調(diào)，升清降濁失司，過量的銅蓄積在體內(nèi)，而成銅毒為害，銅毒貫穿于本病發(fā)生、發(fā)展和變化的整個(gè)過程[4]，其外泄無路，日久郁而化熱，濕熱瘀毒之邪內(nèi)生，損傷腸絡(luò)，故患者可見腹部脹滿，惡心欲嘔，小便黃赤，大便干結(jié)，津傷口渴，倦怠乏力，納差，黑便，舌紅、苔黃膩等癥狀，小腸泌別清濁功能的正常與否對機(jī)體銅毒的形成起著至關(guān)重要的作用。

1.2 大腸以通為用與肝豆?fàn)詈俗冃裕捍竽c作為六腑之一，喜動(dòng)惡靜，實(shí)而不能滿，以通為用。正如《素問·靈蘭秘典論》云：“大腸者，傳導(dǎo)之官，變化出焉?！贝竽c傳導(dǎo)糟粕功能失常，二便失司，糟粕內(nèi)停，毒邪外泄無路，塞滯腸間，氣機(jī)郁滯，故可見部分肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒共棵洕M、便秘，心煩易怒，舌質(zhì)紅、苔黃或黃膩等腸腑郁熱之癥[5]。除此之外，大腸主津、司傳導(dǎo)，且大腸與肺相表里，參與氣機(jī)調(diào)節(jié)及水液代謝，可行氣活血，當(dāng)腸腑功能受損時(shí)，津液輸布失常，毒邪內(nèi)蘊(yùn)，氣機(jī)阻滯，血液運(yùn)行不暢，留著成瘀，瘀、毒相互膠著，相互影響，故部分肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呖沙霈F(xiàn)脅下腫塊、便血吐血、肌膚甲錯(cuò)、胸脘痞悶不舒等癥。

1.3 腦腸相關(guān)與肝豆?fàn)詈俗冃裕褐嗅t(yī)學(xué)在兩千年前即提出了“諸氣怫郁，則氣壅于大腸，而大便乃結(jié)”，認(rèn)識到大腦與腸腑之間存在著某種密切的內(nèi)在聯(lián)系，《靈樞·五癃津液別》記載“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補(bǔ)益腦髓”，小腸主液，大腸主津，腦內(nèi)的先天之精髓有賴于腸所吸收的后天精微物質(zhì)為其供養(yǎng)；此外，腦與腸通過經(jīng)絡(luò)運(yùn)行氣血，不斷進(jìn)行物質(zhì)信息的溝通[6]。腦腸相關(guān)的功能基礎(chǔ)為氣機(jī)升降出入，腦為奇恒之腑，位于巔頂之上，以降為主，腦神通則精汁藏；大腸傳導(dǎo)糟粕，升清泄?jié)?，腑氣暢則臟氣安，二者相互配合，氣機(jī)升降出入調(diào)暢，保證了正常的神志活動(dòng)[7]。正因腦腸在生理、功能上相互為用，二者在病理上也相互影響[8]。當(dāng)神明失司時(shí)，腦竅血行不暢，脈絡(luò)受阻，氣機(jī)逆亂，升降失調(diào)，腑氣不通，排泄不暢，故肝豆?fàn)詈俗冃圆糠只颊叱梢娀寐牎⒒靡?、焦慮、恐懼、情緒低落、打人毀物等神志異常表現(xiàn)外，還可伴隨便秘、黑便、腹部脹滿、納呆嘔惡等胃腸不適之癥。

1.4 肝腸相關(guān)與肝豆?fàn)詈俗冃裕褐嗅t(yī)學(xué)最早在《五臟穿鑿論》中提及“肝與大腸相通”[9]，明代著名醫(yī)家李梴《醫(yī)學(xué)入門·臟腑》中對此注釋為“肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經(jīng)為主”，肝臟與腸腑在氣機(jī)開闔方面聯(lián)系密切，肝上升清陽之氣、腸下降濁陰之氣，二者共同疏通、調(diào)暢全身氣機(jī)，使其通而不滯、散而不郁，氣機(jī)的調(diào)暢與否，影響著血液和津液的運(yùn)行、情志的變化以及生殖功能等諸多方面。肝與大腸生理上相互協(xié)調(diào)，病理上也相互影響，大腸排濁障礙，濁氣上升，則肝失疏泄；反之若肝郁氣滯，肝失條達(dá)，又可影響大腸的開闔排濁。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咩~毒內(nèi)聚，外泄受阻，沉積于肝臟，肝氣失于調(diào)暢，腸腑通降失常，氣機(jī)郁結(jié)，日久化熱，熱極生風(fēng)；且毒邪郁阻筋脈，致筋脈失養(yǎng)。故可見部分患者心情抑郁、煩躁易怒，肢體抖動(dòng)，手足蠕動(dòng)，步態(tài)不穩(wěn)，甚至四肢強(qiáng)直攣縮等。

1.5 從腸論治肝豆?fàn)詈俗冃缘默F(xiàn)代研究依據(jù)：具體如下。

1.5.1 “肝-腸軸”學(xué)說與肝豆?fàn)詈俗冃裕簭慕馄噬蟻碚f，肝臟的血液供應(yīng)主要來自門靜脈和肝動(dòng)脈，門靜脈的血供又大多來自腸系膜上靜脈和腸系膜下靜脈，故肝與腸道是通過門靜脈相互聯(lián)系的，二者相互作用，互為因果。從免疫防御上來說，肝臟以膽汁分泌和肝-腸循環(huán)影響著腸道功能[10]，腸道的細(xì)胞因子及淋巴細(xì)胞可經(jīng)由門靜脈進(jìn)入肝臟。腸道黏膜屏障是機(jī)體同外源性物質(zhì)相接觸的第一道“防線”，肝臟的固有免疫系統(tǒng)構(gòu)成了人體的第二道“防線”。病理情況下，肝損傷在發(fā)展到一定階段時(shí)會(huì)影響腸黏膜的屏障功能，同樣，當(dāng)腸道黏膜屏障受到破壞后，腸內(nèi)菌群失調(diào)、腸道細(xì)菌移位，內(nèi)毒素進(jìn)入門脈系統(tǒng)，引起肝臟免疫系統(tǒng)異常活化、釋放炎癥因子，造成肝臟損傷[11]。肝豆?fàn)詈俗冃允且蛑虏』駻TP7B 變異導(dǎo)致ATP7B 酶的功能缺陷或喪失,造成膽道排銅障礙，過量銅離子沉積于肝細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，致使肝功能減退，破壞腸黏膜屏障[12]，終致內(nèi)環(huán)境紊亂，出現(xiàn)一系列癥狀。以腸道為靶點(diǎn)治療肝豆?fàn)詈俗冃裕赏ㄟ^調(diào)節(jié)腸道微生物，避免腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物移位至肝臟后激活免疫細(xì)胞、產(chǎn)生炎性因子，抑制肝臟免疫應(yīng)答，延緩肝炎、肝硬化等的進(jìn)展，改善癥狀。

1.5.2 “腦-腸軸”學(xué)說與肝豆?fàn)詈俗冃裕捍竽X-腸道之間存在著一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)，該系統(tǒng)被稱作“腦-腸軸”。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物通過神經(jīng)-免疫等機(jī)制參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[13]，引起大腦功能的異常改變，進(jìn)一步出現(xiàn)精神、行為以及認(rèn)知等異常；同時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)接收來自機(jī)體內(nèi)外的刺激再整合將要調(diào)控的信息，作用于胃腸道靶細(xì)胞，進(jìn)而影響胃腸的感覺、動(dòng)力和分泌。腦腸肽是腦-腸軸中的重要調(diào)控因子，是大腦和腸道中共同存在的活性肽類物質(zhì)[14]，腸道菌群分泌特定的代謝產(chǎn)物、免疫因子等可作用于大腦，且菌群的變化也能影響大腦神經(jīng)遞質(zhì)的含量[15]。通過多靶點(diǎn)、多途徑調(diào)節(jié)腸道功能，可改變腸道菌群和神經(jīng)腦腸肽，平衡腦腸肽，起到抑制炎癥的作用，進(jìn)而改善腦神經(jīng)損傷，促進(jìn)大腦功能的恢復(fù)。盡管“腦-腸軸”具體的作用機(jī)制尚未完全清楚，但無疑為肝豆?fàn)詈俗冃阅X型患者從腦-腸軸功能、腸道菌群、腦腸肽等微觀因子角度治療提供了一條值得探索的新思路。

2 從腸論治肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床應(yīng)用思路

2.1 濕熱內(nèi)蘊(yùn)者，瀉熱通腑：肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咦C屬濕熱內(nèi)蘊(yùn)者，先天稟賦不足，脾失運(yùn)化，銅毒內(nèi)生，蘊(yùn)久化濕生熱，癥見口涎不止，頭目昏眩，腹脹痞滿，尿赤便結(jié)，黃疸水鼓，舌質(zhì)偏紅、舌苔黃膩等。治療上瀉熱通腑，予以清熱利濕之劑口服，如肝豆湯。該方主要由生大黃、黃連、黃芩、穿心蓮、半枝蓮、綿萆薢組成[16]，大黃通腑瀉濁，予銅濁毒邪以排出通路，即從腸通利二便以驅(qū)銅排毒，此外大黃可在腸道中被細(xì)菌分解為大黃苷刺激腸壁促進(jìn)大腸蠕動(dòng)，抑制腸道對銅離子的吸收，奏清瀉濕熱、利腑解毒之效；臣藥為半枝蓮、穿心蓮、萆薢，輔以解毒利濕泄?jié)幔渲邪胫ι徤隼[，穿心蓮清熱解毒，萆薢化濁利濕,三藥合用，緊抓濕熱、銅毒實(shí)邪，共同促進(jìn)體內(nèi)毒邪排出；黃芩、黃連為佐藥，佐助大黃清熱燥濕瀉火之效，全方一則清肝膽脾胃濕熱，二為利膽通腑，三可解銅濁毒邪。同時(shí)，方中藥物多高鋅低銅，尤其黃連含鋅量較高[17]，可在腸道中競爭銅離子的吸收，臨床療效甚佳?，F(xiàn)代研究亦表明，肝豆湯及其組成能在一定程度上糾正肝豆?fàn)詈俗冃糟~的“正平衡”病理狀態(tài)，并通過調(diào)控與細(xì)胞程序性死亡相關(guān)的細(xì)胞信號通路，阻斷銅對肝臟和神經(jīng)元的損傷[18]。

2.2 濕毒浸淫者，通腑利尿排毒：肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咦C屬濕毒浸淫者，先天腎精不足，化氣無源，腎氣虧虛，開闔不利，水濕上泛，氣機(jī)運(yùn)行不暢，銅毒濕濁互結(jié)，濕毒浸淫腎臟，癥見皮膚繃緊光亮，腹部脹大，小便短少，舌淡紅、苔白膩，脈滑等。體內(nèi)各種毒邪皆由二便排出，肝豆?fàn)詈俗冃詽穸窘呓o邪以出路便可改善其相關(guān)癥狀，治療上通腑利尿排毒，予以清熱利濕之劑口服，可選檳榔、枳實(shí)、大黃、澤瀉、薏苡仁、車前子等組方治療。其中檳榔、枳實(shí)、大黃通腑瀉濁；澤瀉、薏苡仁、車前子利尿排濁。諸藥合用，二便通利，化濁祛濕，體內(nèi)蓄積之銅濁毒邪得以排出。

2.3 瘀毒互結(jié)者，行氣活血通下：肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咦C屬瘀毒互結(jié)者，素體虧虛，銅毒阻滯血絡(luò)，血行不暢成瘀，瘀毒互結(jié)，損傷腸絡(luò)，癥見精神疲憊，脅下腫塊，腹壁青筋暴露，肌膚甲錯(cuò)，積聚，便血，舌紫紅、苔薄，脈細(xì)澀等。治療上行氣活血，化瘀通下，可予肝豆靈片（由大黃、黃連、丹參、莪術(shù)、雞血藤、郁金、姜黃組成[19]）加減之劑口服。其中姜黃活血止痛為君藥；黃連清中下焦?jié)駸帷⑴浠钛袣庵g(shù)，使下焦蓄血從大便而解，共為臣藥；丹參、雞血藤養(yǎng)血活血，通經(jīng)活絡(luò)，助銅濁毒邪外排，大黃清熱通腑解毒，為佐藥。諸藥配伍，共奏行氣活血通下之效。

2.4 氣機(jī)郁結(jié)者，通腑理氣開郁：肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咦C屬氣機(jī)郁結(jié)者，肝腎不足，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，毒邪阻滯筋脈，筋脈失養(yǎng)，且木郁久化火，火郁生風(fēng)，輕者癥見性格異常，情緒低落，脅下脹痛，四肢抖動(dòng)，手足扭轉(zhuǎn)，舌質(zhì)淡紅、苔白，脈弦；重者癥見性情急躁，兩目怒視，毀物傷人，舌紅絳、苔黃燥，脈弦數(shù)。治療上通腑理氣開郁，輕者予以理氣解郁之柴胡疏肝散加減，方中運(yùn)用大黃、芒硝、杏仁，順達(dá)大腸通降之性，清除腸內(nèi)積滯，濁氣下降、清氣上升，則壅遏之氣亦隨之而平，達(dá)到氣順血暢之目的；重者藥可選用六磨湯合逍遙散加減，六磨湯順氣導(dǎo)滯，使郁結(jié)之氣從便而解，逍遙散中柴胡疏肝解郁，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝。兩方合用，共奏通腸疏肝、解郁定驚之效[20]。

3 結(jié)語

本文基于大量臨床實(shí)踐，腦腸相關(guān)、肝腸相關(guān)等認(rèn)識探討了從腸論治肝豆?fàn)詈俗冃缘睦碚撘罁?jù)及臨床可行性。臨床辨治肝豆?fàn)詈俗冃詴r(shí)，可針對具體病機(jī)，重視且合理運(yùn)用通利腸腑之法，如瀉熱通腑、利尿排毒、行氣活血通下、通腑理氣開郁，恢復(fù)腸的泌清、肅降功能，改善肝腸、腦腸之間的動(dòng)態(tài)平衡，以取得良好療效。