李祎萍，錢玉霞，陳 娟，韓高華

（南京醫(yī)科大學附屬泰州人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

規(guī)范的藥物臨床試驗可獲得某種藥物療效和安全性的客觀證據(jù)，是新藥獲得適應癥及上市許可的前提，受試者嚴格遵守方案接受治療和隨訪是臨床試驗成功的關鍵。受試者依從性是指在臨床試驗的過程中受試者嚴格按照試驗方案的規(guī)定使用試驗藥物以及隨訪階段按時復查、復診的意愿和執(zhí)行情況[1]，參加抗腫瘤藥物臨床試驗的受試者通常是晚期腫瘤患者，容易出現(xiàn)倦怠、消極的情緒，導致依從性不佳，特別是隨訪階段的依從性更差[2]，導致臨床試驗的隨訪不及時甚至數(shù)據(jù)缺失，嚴重影響臨床研究的質量和對藥物療效的判斷，需要臨床試驗研究者想辦法加以解決。

要改變受試者隨訪期間的隨意行為，需要改變他們的認知，使他們充分認識到臨床試驗隨訪的重要性和作為受試者準時訪視的必要性。在行為干預理論領域中，知信行（knowledge, belief and attitude , practice, KAP/KABP）理論解釋了如何改變個體的態(tài)度和行為[3]，該理論認為獲取知識會產(chǎn)生正確信念和積極態(tài)度，而信念和態(tài)度可促進個體利用知識展開行動[4,5]。在臨床試驗進行中，研究護師與受試者有較多的接觸時間和溝通機會，也容易得到受試者的信任。為此在幾項面對腫瘤患者的III期臨床試驗中組織研究護師對受試者進行KAP 模式教育，宣講隨訪重要性、改變受試者的觀念，觀察接受KAP 模式教育的受試者與普通受試者隨訪依從性的差異，評估KAP 模式提高臨床試驗受試者隨訪依從性的應用價值，為更好地開展III 期臨床試驗、獲得更高質量數(shù)據(jù)提供基礎?，F(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料從2019年到2021年我院腫瘤科及血液科完成4 項抗腫瘤藥物的III 期臨床試驗，共78名受試者。采用數(shù)字隨機表法將這些受試者隨機分為普通受試者組和KAP 模式組，各39 名。其中對照組男性24人，女性15人；KAP組男性27人，女性12人。

1.2 研究方法對照組在簽署臨床試驗知情同意書時由主要研究者（principal investigator, PI）與其溝通，交代臨床試驗方案、受試者權益和義務，強調(diào)隨訪期間的訪視時間節(jié)點和注意事項；進入臨床試驗實施階段主要由研究醫(yī)師、臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator,CRC）與受試者溝通；進入隨訪階段，則主要是CRC 與受試者保持聯(lián)系，提醒或督促受試者按時返院做相關檢查和隨訪。研究護師嚴格按照試驗方案給予受試者相關體檢、給藥及日常護理。KAP 組受試者接受與對照組受試者完全一致的PI、研究醫(yī)師及CRC溝通，研究護師對KAP 組受試者的給藥及日常護理也與普通受試者保持一致，在此基礎之上增加了研究護師有關隨訪重要性的KAP模式宣教。

1.3 KAP 組的隨訪宣教內(nèi)容根據(jù)KAP 理論，按照信息、知識、信念和行為4 個步驟制定關于隨訪的護理宣教方案，具體如下: （1）信息收集：在受試者首次進入病房時，研究護師認真、耐心地與受試者談話，收集其家庭及教育背景、心理狀態(tài)、經(jīng)濟情況及對疾病的認知程度。建立良好的護患關系，并對受試者關于所患疾病和參加臨床試驗的認知、負性心理等情況進行評估。（2）傳授知識：研究護師首先通過前期的分析評估找出受試者的關注點，以此作為切入點與受試者進行溝通。告知受試者所患疾病及常用治療方法，以提高患者對疾病的認知；之后結合研究方案、招募廣告等材料向受試者說明參加藥物臨床試驗的可能獲益，按時隨訪確保研究者獲得隨訪數(shù)據(jù)的重要意義，并告知受試者在隨訪階段可獲得的幫助。（3）增強信心、轉變觀念：研究護師在受試者每次進行治療時關心其一般狀況和無不良反應，提醒其一旦出現(xiàn)不適及時聯(lián)系研究醫(yī)師尋求幫助，潛移默化地培養(yǎng)受試者及時隨訪的意識。對隨訪依從性很好的受試者，比如按時帶糞便樣本返院隨訪的受試者予以口頭表揚及額外交通補貼等獎勵，以此來轉變受試者隨訪不積極甚至無故拖延的不良習慣，增強受試者及時隨訪的主觀自覺性。（4）促使患者行動：在受試者確立了愿意及時隨訪的觀念后，研究護師可在每次治療結束出院時通過發(fā)放溫馨小貼士或用微信提醒受試者隨訪時間節(jié)點，促使其及時隨訪。

1.4 觀察指標(1)平均通知次數(shù)：臨床試驗中研究醫(yī)師或CRC會在規(guī)定時間節(jié)點之前1～2天電話通知受試者隨訪，但經(jīng)常會出現(xiàn)受試者不接電話或者答應后爽約的情況，需要多次通知，耗費了大量的時間和精力。通過比較KAP 組受試者與對照組受試者的平均通知次數(shù)可以評估KAP 模式提升患者隨訪依從性的效能；（2）平均延誤天數(shù)：受各種主觀或客觀因素的影響，臨床試驗受試者經(jīng)常出現(xiàn)不按隨訪時間節(jié)點來院復查的情況，因此臨床試驗方案通常允許有一定的延誤，如每6周復查一次的CT檢查，會允許±7天的誤差。通過比較KAP 組受試者與對照組受試者的平均延誤天數(shù)可評估KAP 模式對受試者隨訪依從性的影響。（3）隨訪數(shù)據(jù)缺失率：許多抗腫瘤藥物III期臨床試驗的觀察終點是無進展生存期（progressionfree survival, PFS） 或總生存期（overall survival,OS），次要終點包括毒副反應和患者生活質量等；進入免疫治療時代，免疫治療藥物的III期臨床試驗還要觀察基因組學或代謝組學的變化，隨訪階段需要收集受試者的血液或糞便樣本，這些都需要受試者按時隨訪以獲得所需生存數(shù)據(jù)或生物樣本。真實世界中常有受試者不能按時返院檢查或不能提供符合標準的樣本，導致方案規(guī)定時間節(jié)點的隨訪數(shù)據(jù)缺失。通過比較KAP 組受試者與對照組受試者的隨訪數(shù)據(jù)缺失率可評估KAP 模式對受試者隨訪依從性的影響。

1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較行t 檢驗。計數(shù)資料采用：n(%)表示，組間比較行卡方檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四項III 期臨床試驗共78 名受試者，最終完成全部試驗且有完整隨訪資料的71名。對照組受試者34 名，其中男性22 名、女性12 名，中位年齡65.4±7.8 歲，受試者初中以上學歷者17 人，占比50%；KAP 組受試者37 名，其中男性24 名、女性13 名，中位年齡66.5±8.1 歲，初中以上學歷者19人，占比51.35%。性別、年齡及受教育背景在兩組之間無差異。

2.2 兩組平均通知次數(shù)的比較對照組受試者每次隨訪平均需要電話通知3.25次（3.25±1.86），而KAP 組受試者每次隨訪所需通知次數(shù)為2.15 次（2.15±1.04），結果顯示KAP 組所需電話通知次數(shù)顯著少于對照組受試者，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.043）（見表1）。

表1 對照組和KAP組受試者每次隨訪所需通知次數(shù)

2.3 兩組平均延誤天數(shù)的比較對照組受試者隨訪時間距離規(guī)定時間節(jié)點的平均延誤天數(shù)為4.72天（4.72±2.35），而KAP 組的延誤天數(shù)為2.85 天（2.85±1.28），結果顯示KAP 組受試者的隨訪延誤天數(shù)顯著小于普通受試者，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.027）（見表2）。

表2 對照組和KAP組受試者隨訪延誤天數(shù)

2.4 兩組隨訪數(shù)據(jù)缺失率的比較對照組受試者在隨訪階段共需408 次隨訪事件，包括生物標本采集和影像學檢查，出現(xiàn)了44次未按時隨訪，隨訪數(shù)據(jù)缺失率為10.78%；KAP 組受試者在隨訪階段共需481次隨訪事件，出現(xiàn)了23次未按時隨訪，隨訪數(shù)據(jù)缺失率為4.78%，結果顯示KAP 組受試者的隨訪數(shù)據(jù)缺失率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001）（見表3）。

表3 對照組和KAP組受試者隨訪數(shù)據(jù)缺失

2.5 KAP模式在不同文化程度受試者之間提升隨訪依從性的差異以初中學歷為界，將臨床試驗受試者的文化程度進行分組，比較KAP 模式提升受試者隨訪依從性在不同文化程度之間的差異。結果發(fā)現(xiàn)初中學歷以上受試者的平均通知次數(shù)和平均延誤天數(shù)在對照組和KAP 組之間均無差異（P值均>0.05），僅數(shù)據(jù)缺失率KAP 組略好于普通受試者（見表4）；而初中以下學歷的KAP受試者的上述三個指標均明顯好于對照組受試者（見表5），這一結果說明初中學歷以下受試者不能很好的理解藥物臨床試驗隨訪的重要性，通常依從性較差，而KAP 模式可以增強這部分受試者的隨訪依從性。

表4 初中以上學歷受試者在不同組別之間各個指標的差異

表5 初中以下學歷受試者在不同組別之間各個指標的差異

3 討論

患者的生存獲益，包括PFS、OS，是抗腫瘤藥物臨床試驗的主要觀察終點，藥物不良反應通常是次要終點。評估這些終點事件需要較長時間的隨訪，在臨床試驗進行過程中，一般會給受試者提供交通補貼和免費檢查的措施來鼓勵患者配合隨訪。但即使如此，仍有一些受試者不能按時隨訪，導致隨訪不規(guī)范、數(shù)據(jù)不完整，嚴重影響臨床試驗的進度甚至影響試驗結果。因此，探討受試者隨訪依從性差的原因、尋找提升隨訪依從性的方法對于臨床試驗具有重要意義[6]。

分析受試者隨訪依從性差的原因，主要是這些患者不了解臨床試驗的目的、性質以及通過藥物臨床試驗促進抗腫瘤藥物發(fā)展的意義，更不清楚隨訪的重要價值。在抗腫瘤藥物臨床試驗過程中發(fā)現(xiàn)，老年患者、文化程度較低的受試者有懷疑臨床試驗作用、容易違背方案以及更多不配合隨訪的現(xiàn)象。提高受試者隨訪依從性的關鍵在于改變其對隨訪的認知。知信行（KAP）模式是最重要的行為干預理論之一，該理論將人類行為的改變解釋為獲得知識、產(chǎn)生信念或態(tài)度以及形成行為，已經(jīng)廣泛應用于行為科學、慢性病管理[7,8]和流行病學領域，如近兩年很多研究者報道利用KAP 模式進行新冠病毒疫情的防控[9,10]，本研究就嘗試利用KAP模式來提升受試者的隨訪依從性。

研究結果顯示，利用KAP 模式對參加臨床試驗的腫瘤患者進行宣講教育，可以增加受試者對隨訪的了解（知）、提高他們積極隨訪的意識（信），最終提升了隨訪的依從性（行），表現(xiàn)為每次隨訪的平均通知次數(shù)、隨訪誤差天數(shù)、數(shù)據(jù)缺失率均有顯著性下降。按照受試者的受教育程度進行亞組分析，結果顯示KAP 模式對初中以下學歷的腫瘤患者隨訪依從性提升效果更為明顯。

本研究結果證實利用知信行理論對參與抗腫瘤藥物臨床試驗的受試者進行管理，可明顯提高受試者隨訪的依從性，值得在今后的藥物臨床試驗中借鑒并進一步完善。